Cancer du rein et Sutent* : après néphrectomie pour cancer du rein localisé, la prise de cette thérapie ciblée est -elle justifiée ?[1]

 Cancer du rein et Sutent* : après néphrectomie pour cancer du rein localisé, la prise de cette thérapie ciblée est -elle justifiée ?[1]

 

 Poids de la «  regulatory capture » ou emprise réglementaire : prise en main de l’organisme de régulation par les entreprises qu’elle est censée réguler prévue dès 1971 par G Stigler prix Nobel.

 

 

Après ablation chirurgicale d’un cancer du rein localisé, sans métastases décelées, l’espérance de vie à 5 ans est supérieure à 80 %, en d’autres termes 8 patients sur 10 seront définitivement guéris sans aucun traitement complémentaire.

Mais certains malades sont inquiets car leur médecin les a prévenus que leurs facteurs pronostiques les classent parmi les malades « à mauvais pronostic » (à risque important de récidive). Dans cette situation, il pourrait paraitre logique d’accepter un traitement préventif (post opératoire ou adjuvant) s’il était capable d’augmenter leurs chances de guérison ( donc de 80 à 100 %). Mais le mieux est souvent l’ennemi du bien et prendre à tous prix toutes sortes de médicaments et en particulier ces thérapies ciblées lourdes, tant sur le plan des effets secondaires que du prix pour la collectivité, mérite d’être largement pesé. Tout traitement médicamenteux n’est pas anodin et prendre un comprimé le matin ne doit pas être un support psychologique qui pourrait vous coûter cher.

Le sutent* (sunitinib)  « anti-tyrosine kinase » qui inhibe les récepteurs épithéliaux de facteur de croissance vasculaire (VEGFRs) serait ainsi susceptible de ralentir ainsi la croissance des cancers.

 Première autorisation de mise sur le marché pour les patients atteints de cancer du rein métastatiques d’emblée. 

Pas d’efficacité prouvée à long terme.  Le Sutent* a bénéficié d’une AMM européenne en 2007 pour les malades souffrant de cancer du rein métastatique sur la foi d’un essai proclamant une amélioration de 6 mois de la stabilisation tumorale [2](médiane de survie sans progression). Mais de nombreux biais méthodologiques rendaient les conclusions de cette étude pivot discutables[3], et en dix ans aucune étude n’a pu prouver qu’il permettait d’augmenter significativement la survie globale[4] alors que sa toxicité s’est révélée préoccupante et parfois même mortelle.

 

  AMM pour les cancers du rein opérés non métastatiques.

Malgré ces doutes majeurs sur l’utilité réelle du médicament pour le traitement du cancer du rein même en phase préopératoire, la FDA a décerné le 16 novembre 2017 une nouvelle autorisation de mise sur le marché, pour soi-disant « prévenir les récidives » après traitement chirurgical d’un cancer localisé (traitement dit adjuvant = post -opératoire).

Excellente nouvelle pour les actionnaires du laboratoire Pfizer et nouveau mirage pour les malades, s’ils se contentent des annonces trompeuses proclamant : « ce comprimé est une révolution »   et ne regardent pas de près les données scientifiques publiées.

Cette nouvelle AMM repose sur la foi de l’essai S-TRAC portant sur 615 malades dont le traitement post opératoire a été décidé par tirage au sort entre Sutent * (50/mg/jour) et placebo (absence de traitement actif).

Lors de la dernière publication[5], les malades traités par Sutent* avaient une durée médiane de « survie sans progression » (simple stabilisation tumorale)  de 6.8 ans contre seulement 5.6 pour les malades sans traitement. En l’absence de résultats de survie globale (déclarés « non matures » d’après les auteurs tous très liés à Pfizer[6]) cette différence à peine significative (p=0.03) a permis à Pfizer d’obtenir l’AMM.

Mais la validité des données n’a paru probante qu’à la moitié des membres de la commission de la FDA, puisque cette décision n’a été prise qu’au bénéfice du doute (6 voix pour et 6 voix contre). D’ailleurs, si on analyse non seulement l’article princeps, mais aussi son annexe[7], on découvre la courbe de survie globale qui montre que la prescription de Sutent* n’augmente absolument pas l’espérance de vie des malades. Quel que soit le recul, les malades qui ont subi le Sutent* ne bénéficient pas d’un taux de survie globale supérieur à celui des malades sans traitement actif.

 

 

Les courbes de survie avec ou sans Sutent* se superposent parfaitement, affirmant ainsi l’incapacité du Sutent* à améliorer la survie des malades.

 

Cette absence de gain d’espérance de vie par le Sutent* post opératoire n’est pas une surprise, puisqu’il ne fait que confirmer les résultats semblables des deux autres essais de traitement adjuvant dans le cancer du rein : l’étude Assure et l’essai Protect.

L’essai ASSURE[8] réalisé par des organismes publics a porté sur 1943 patients, de 226 centres des USA et du Canada, dont le traitement a été tiré au sort entre 54 semaines de Sutent* (Sunitinib 50 mg/ jour 4 semaines sur 6), Nexavar* (sorafenib 800 mg /jour ) ou un placebo. Ni le Sutent*, ni le Sorafenib ne se sont révélés capables d’augmenter le taux de rémission des malades puisque le taux de survie en rémission à 5 ans était semblable dans chacun des groupes (environ 80%). Une actualisation récente des résultats[9] confirme que même chez les malades à mauvais pronostic, les traitements adjuvants sont inutiles (et toxiques).

L’essai Protect[10] a comparé le Votrient*, concurrent du Sutent* à un placebo après ablation d’un cancer du rein localisé. Là encore le traitement actif n’apporte aucun gain de survie globale et sa toxicité dégrade la qualité de vie des malades qui le reçoivent.

De nombreux autres traitements adjuvants sont actuellement proposés dans le cancer du rein. Citons l’étude SORCE (Sorafenib) qui inclus 1656 malades depuis juin 2007 sans résultat publié pour l’instant, l’essai ATLAS (axitinib) et l’essai EVEREST (Everolimus : 1545 patients inclus depuis 2011) mais sans guère d’espoir d’amélioration du taux de rémission tandis que les toxicités sont préoccupantes [11] [12]. N’oublions pas que nous sommes en 2018 et donc que si les améliorations étaient probantes, elles devraient être publiées étant donné la date de début des essais !

TOXICITE IMPORTANTE DU SUTENT*

Pour évaluer la balance avantages risques, il faut aussi tenir compte des complications du Sutent* globalement mal toléré : épuisement (18% des malades traités), hypertension (16%), syndrome pied main (33%), diarrhées (10%), hypothyroïdie sévère[13] [14](4%), hématotoxicité [15] avec baisse des plaquettes sanguines (10%), et des globules blancs (7%), phlébites et embolies (1.3%)[16], accidents cardiaques[17] [18] [19] et toxicité hépatique pouvant entraîner la mort[20].  Des complications sévères nécessitant une prise en charge médicale ont émaillé les traitements de 57% des patients inclus dans l’étude ASSURE obligeant les médecins à réduire les doses initiales.

Pour les patients, seul compte le bénéfice clinique réel. Un traitement utile n’est pas celui qui obtient seulement une « réponse transitoire » définie sur l’imagerie médicale, mais celui qui guérit le malade ou au moins augmente considérablement la durée de sa survie globale en maintenant des conditions de vie confortable. Or, à ce jour, l’examen critique de la littérature montre que ce n’est pas les cas du Sutent*.

N’apportant aucun espoir de guérison supplémentaire, toxique et très cher, le Sutent* ne justifie plus les AMM, ni les recommandations actuelles des différentes sociétés d’urologie (française, européenne ou américaine) trop sensibles aux croyances de leurs membres influents, souvent les plus liés aux laboratoires pharmaceutiques.

Les insuffisances des agences de régulation qui ont autorisé la mise sur le marché d’un médicament globalement inutile et toxique sur un critère subjectif (durée de stabilisation tumorale) atteignent maintenant des sommets.

Regulatory capture  (emprise réglementaire)

Ainsi que le souligne Bishal Gyawali [21], la délivrance de cette AMM sans élément scientifique probant ni même de majorité des membres de la commission du Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC) de la FDA, illustre parfaitement le poids de l’emprise réglementaire (Regulatory Capture)[22] théorisée par le prix Nobel George Stigler dès 1971[23].

Cette prise en main de l’organisme de régulation par les entreprises qu’elle est censée réguler constitue une défaillance grave de l’État, puisqu’elle produit notamment des incitations à la surconsommation inutile de traitement qui menace à la fois la santé des malades et les finances de organismes sociaux.

Il est grand temps que les agences du médicament se consacrent de nouveau à la mission pour laquelle elles ont été créées : la protection sanitaire des populations et qu’elles arrêtent d’agir prioritairement comme soutien de l’industrie sous le fallacieux prétexte que l’innovation constituerait toujours un progrès. Un médicament ne doit être mis sur le marché que s’il est utile (cliniquement efficace) et peu dangereux.

La responsabilité de nos décideurs politiques est écrasante. Depuis près de quinze ans, ils ruinent la sécurité sociale par une politique aberrante (ou complice ?) de prix.

Le prix du Sutent* atteint 5675 euros par cycle de 6 semaines, aboutissant à un coût annuel moyen par malade d’environ 50.000 €… pour un médicament inutile et toxique !

Incompétence ? Manque de courage politique ? Corruption ? Quelles qu’en soient les raisons, cette politique du « tout pour big pharma », si on la poursuit outre les malades victimes des médicaments, entrainera à terme la faillite de la sécurité sociale.

Que nos collègues ne s’étonnent pas de la perte de confiance des patients vis à vis de la médecine moderne. Les culpabiliser de leur fuite vers d’autres alternatives ne résout en rien les difficultés actuelles. Seul un retour à l’honnêteté des résultats publiés par des revues non payantes pour les auteurs, l’impossibilité pour les universitaires et médecins en exercice de cumuler des rémunérations cachées en provenance de l’industrie pharmaceutique, ramènera la confiance. Ces clauses d’indépendance absolue  doivent concerner également les fonctionnaires des ministères, agences régionales et directions des hôpitaux et toutes structures médicales.

Il ne s’agit pas de se contenter de la publication des cadeaux (repas de 30 €, transports, frais de congrès), mais bien aussi les conventions à plusieurs centaines d’euros et surtout les contrats commerciaux dont les montants peuvent atteindre plusieurs centaines de milliers d’euros et dont la confidentialité reste couverte par le secret des affaires que les bureaucrates européens veulent absolument élargir aux dépends de la sécurité des citoyens.

 

 

[1]  Par G et N  Delépine

[2] R Motzer et coll Overall Survival and Updated Results for Sunitinib Compared With Interferon Alfa in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma J Clin Oncol. 2009 Aug 1; 27(22): 3584–359

[3] M. Stadler Effective Therapy for Metastatic Renal Cancer, Whither to Now J Clin Oncol. 2009 27 no. 22 3573-3574

[4] M E Gore Final results from the large sunitinib global expanded-access trial in metastatic renal cell carcinoma British Journal of Cancer (2015) 113, 12–19

[5] A. Ravaud, et al Adjuvant Sunitinib in High-Risk Renal-Cell Carcinoma after Nephrectomy N Engl J Med 2016;375:2246-54.

[6] Les 4 médecins français de l’article sont très liés  financièrement à Pfizer : A Ravaud, Jean Jacques Patard et Bernard Escudier sont conseillers du laboratoire et , Brigitte Laguerre en reçoit des honoraires..

[7] A. Ravaud, et al Adjuvant Sunitinib in RCC N Engl J Med 2016;375:2246-54.Appendix Page 9

[8] N.B.Haas initial results from ASSURE (E2805): Adjuvant sorafenib or sunitinib for unfavorable renal carcinoma, J Clin Oncol 33, 2015 suppl 7[11]

[9] Haas NB Adjuvant Treatment for High-Risk Clear Cell Renal Cancer: Updated Results of a High-Risk Subset of the ASSURE Randomized Trial.J AMA Oncol. 2017 Sep 1;3(9):1249-1252. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.0076

[10] R Robert J. Motzer, Naomi B. Haas, Frede Donskov, Marine Gross-Goupil, Sergei Varlamov, Evgeny Kopyltsov andomized Phase III Trial of Adjuvant Pazopanib Versus Placebo After Nephrectomy in Patients With Localized or Locally Advanced Renal Cell Carcinoma JCO.2017.73.5324

[11]  Fairfax BP, Pratap S, Roberts IS, Collier J, Kaplan R, Meade AM, Ritchie AW, Eisen T, Macaulay VM, Protheroe A. Fatal case of sorafenib-associated idiosyncratic hepatotoxicity in the adjuvant treatment of a patient with renal cell carcinoma. BMC Cancer. 2012 Dec 11;12:590. doi: 10.1186/1471-2407-12-590..

[12] Timothy W. Synold, Everolimus (EVE) exposure as a predictor of toxicity (Tox) in renal cell cancer (RCC) patients (Pts) in the adjuvant setting: Results of a pharmacokinetic analysis for SWOG S0931 (EVEREST), a phase III study (NCT01120249). DOI: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.4566 Journal of Clinical Oncology 35, no. 15_suppl (May 2017) 4566-4566.

[13] Bianchi L, Rossi L, Tomao F, Papa A, Zoratto F, Tomao S. Thyroid dysfunction and tyrosine kinase inhibitors in renal cell carcinoma. Endocr Relat Cancer. 2013;20:R233–45. doi:10.1530/ERC-13-0201.

[14] Grossmann M, Premaratne E, Desai J, Davis I. Thyrotoxicosis during sunitinib treatment for renal cell carcinoma. Clin Endocrinol. 2008;69:669–72. doi:10.1111/j.1365-2265.2008.03253.x.

[15] Renpei Kato Characteristics of early-onset hematotoxicity of sunitinib in Japanese patients with renal cell carcinoma BMC Cancer (2017) 17:214

[16] Toni K. Choueiri Risk of Arterial Thromboembolic Events With Sunitinib and Sorafenib: A Systematic Review and Meta-Analysis of Clinical Trials J Clin Oncol 28:2280-2285. © 2010

[17]Witteles RMTelli M. Underestimating cardiac toxicity in cancer trials: lessons learned? J Clin Oncol. 2012 Jun 1;30(16):1916-8. doi: 10.1200/JCO.2011.40.4012. Epub 2012 Mar 26.

[18] Haas NB, Manola J, Ky B, et al. Effects of adjuvant sorafenib and sunitinib on cardiac function in

renal cell carcinoma patients without overt metastases: results from ASSURE, ECOG 2805. Clin

Cancer Res. 2015; 21:4048–54. [PubMed: 25967143]

[19]  Philip S. Hall, MD,* Lauren C. Harshman, MD,y Sandy Srinivas, MD,y Ronald M. Witteles The Frequency and Severity of Cardiovascular Toxicity From Targeted Therapy in Advanced Renal Cell Carcinoma Patients JACC: Heart Failure Vol. 1, No. 1, 2013  2013 by the American College of Cardiology Foundation

[20] Mueller EW, Rockey ML, Rashkin MC.. Sunitinib-related fulminant hepatic failure: case report and review of the literature. Pharmacotherapy. 2008 Aug;28(8):1066-70. doi: 10.1592/phco.28.8.1066.

[21] B Gyawali D A. Golds tein The US Food and Drug Administration’s Approval of Adjuvant Sunitinib for Renal Cell Cancer  A Case of Regulatory Capture? JAMA Oncol. Published online March 8, 2018.

[22] situation dans laquelle une agence publique de régulation, destinée à agir en faveur de la collectivité, finit par servir des intérêts commerciaux et/ou privé des firmes qu’elle est censée réguler.

[23] G J Stigler The theory of economic regulation. Bell Journal of Economics and Management Science 2 1971 (spring): 3-21.

[G1]

CANCER ET INNOVATION : toujours un progrès pour le patient ?

L’innovation en cancérologie : quels progrès pour les patients d’aujourd’hui ? par G et N Delépine cancérologues

 

L’accélération de la mise sur le marché des médicaments répond-elle aux défis de l’innovation, est-elle utile aux malades souffrant de cancer actuellement ?

La logique de l’accélération des processus d’autorisation de mise sur le marché des nouvelles drogues, observée depuis 20 ans repose sur un certain nombre de mythes, largement diffusés par les médias destinés à la population, les revues médicales et des experts[1] qui vivent de l’industrie pharmaceutique[2]. Ce résumé commenté d’un article d’Alan Cassels [3] tente d’en vérifier la réalité.

Ce sujet est d’autant plus important que le coût du cancer en France correspond environ à 10% du budget de l’assurance maladie, soit 15 milliards d’euros[4]. Savoir comment et à quoi utiliser cet argent nous concerne tous, citoyens malades et bien portants.

 

Mythe n°1 : l’accélération de la mise sur le marché des nouveaux médicaments permettrait d’augmenter la survie des malades.

Cette affirmation publicitaire ne résiste pas à l’analyse des faits. Ainsi Vinay Prasad, professeur de cancérologie à Chicago, a constaté dans le JAMA Internal Medicine [5] : “36 des 54 (67%) nouvelles drogues autorisées par la FDA[6] entre 2008 et 2012 l’ont été sur des critères de substitution [7] [8]mais seulement 5 de ces 36 médicaments ont été capables d’améliorer la durée de survie lors d’essai randomisés”.

L’efficacité d’une drogue à obtenir une réponse de la tumeur constitue en effet une condition nécessaire à son utilité pour les malades, mais elle n’est pas suffisante. Une tumeur qui répond dans une localisation donnée (choisie comme critère dans l’essai pivot) peut parfaitement grossir ailleurs. Une tumeur stabilisée quelques mois[9] par un traitement peut mettre les bouchées doubles ensuite et rattraper le temps initialement perdu[10].

Et pour juger de l’utilité pour le malade, il convient de mettre en balance non seulement la durée de stabilisation de la tumeur, mais de la mettre en rapport avec la durée sous les traitements classiques éprouvés, et/ou sous traitements palliatifs, mais aussi des effets secondaires qui obèrent la qualité de vie. Il est capital pour alléguer un réel bénéfice dans la vraie vie de juger de la survie globale du patient (et non seulement de la stabilisation d’une de ses localisations tumorales) et ce, en mois ou mieux en années.[11]

Parfois même, un médicament mis trop vite sur le marché entraîne une diminution de la durée de vie des malades qui l’ont pris : ainsi dans l’essai SWOG 0023[12], les malades atteints de cancer du poumon qui ont reçu de l’Iressa[13] comme traitement de consolidation ont vécu en moyenne un an de moins que ceux qui ne recevaient qu’un placebo ![14] .

 

 

ARTICLE  + REFERENCES A LIRE EN TOTALITE SUR AGORAVOX

https://www.agoravox.fr/tribune-libre/article/l-innovation-en-cancerologie-quels-202718?

 

Immunothérapie et propagande ? Le Kadcyla* (trastuzumab-emtansine) a – t – il un véritable intérêt dans le traitement de certains cancers du sein avancés ?

Le Kadcyla* (trastuzumabemtansine) a – t- il un véritable intérêt dans le traitement de certains cancers du sein avancés ? par le Docteur Gérard Delépine
Le Kadcyla*, [1] combinaison du trastuzumab (herceptine*) anticorps monoclonal humanisé ciblant le récepteur HER2 et du DM1 (chimiothérapie cytotoxique, inhibiteur des microtubules) représente un exemple de chimiothérapie ciblée susceptible de ralentir la croissance des cancers, en particulier du cancer du sein HER2-positif.

Mérite-t-il la propagande de sites[2] qui ont oublié le conditionnel  pour informer les femmes, et qui plus est, celles souffrant d’un cancer et espérant un espoir réel : on peut lire « un nouveau médicament, le TDM-1, augmente l’espérance de vie et la qualité de vie des femmes victimes d’un cancer du sein[3] agressif » « TDM-1, le cocktail gagnant » Sous le nom de T-DM1 se cache un véritable missile anticancer». Tout cela pour peut-être trois mois de stabilisation tumorale et cinq mois de plus de survie globale tout en insistant sur la meilleure tolérance. Progrès qui restent à confirmer cinq ans après cette publication triomphale. Nous ne sommes plus dans l’information, mais dans la propagande.[4]

 

Nous vous présentons ici l’état actuel de la science concernant Kadcyla*à la date du premier Mars 2018.

 

 

Première autorisation de commercialisation en 2013 pour des malades atteintes de cancer du sein HER2 positif, métastatiques, déjà traitées et en rechute.

Il a bénéficié d’une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) aux Etats-Unis le 22 février 2013, et en Europe le 19 septembre 2013 sur la foi de l’étude pivot Emilia comparant, sur 991 patientes l’efficacité du Kadcyla* à l’association lapatinib (Tyverb*) – capécitabine (Xeloda*). Cette étude de phase III montre un gain de stabilisation tumorale de 3 mois [5](9.6 mois versus 6.4), et un gain de survie globale de 5 mois (30.9 versus 25.1) par rapport à l’association de comparaison[6].

Chez les patientes souffrant de métastases cérébrales asymptomatiques, une analyse a posteriori avance que le gain de survie globale atteindrait même 14 mois (26.8 versus 12.9].[7]

 

Le Kadcyla* en première ligne de traitement de cancers métastatiques : utilité non démontrée

L’étude de phase II TDM4450g/BO2197614 pratiquée chez des patientes non préalablement traitées souffrant d’un cancer du sein métastatique HER2+, a évalué l’efficacité de Kadcyla* (sur 67 patientes) par rapport à l’association standard herceptine* + docétaxel (70 malades). Elle a constaté une amélioration statistiquement significative de la médiane de survie sans progression (= stabilisation tumorale) avec le TDM1 par rapport à l’association trastuzumab + docetaxel, mais sans gain de survie globale.

L’essai de phase III MARIANNE porte sur 1095 patientes souffrant de cancer avancé du sein HER2-positif non préalablement traitées, tirées au sort entre herceptine* plus taxane / Kadcyla*plus taxane* / Kadcyla* seul. L’efficacité de ce dernier ne s’est pas révélée inférieure à l’association de référence[8] .

L’étude de phase III THERESA (TDM4997g/BO25734), randomisée, ouverte compare l’efficacité en termes de survie sans progression et de survie globale de Kadcyla* versus un traitement « choisi par le médecin », chez des patientes souffrant de cancer du sein HER2+ métastatique, ayant reçu au préalable au moins deux lignes de thérapies ciblées anti-HER2. Entre Septembre 2011 et Novembre 2012, 602 patientes ont été incluses dans cet essai. La survie globale est plus longue de 7 mois dans le groupe des malades traitées par Kadcyla* (médiane 22·7 mois vs 15·8).  Mais l’absence de définition stricte du traitement des malades témoins ne permet pas de conclusions fiables.

De très nombreux essais en cours étudient l’effet du Kadcyla* en association avec d’autres traitements : KATHERINE, ATEMPT, NCT01702571, KAITLIN pour préciser ses conditions d’utilisation optimales, mais l’absence de résultat démonstratif publié confirme le caractère précipité de la mise sur le marché.

 

LE JEU EN VAUT-IL LA CHANDELLE ? Effets secondaires à connaitre du Kadcyla* avant toute prise du médicament

Pour juger de l’utilité clinique d’un médicament pour les malades, on ne doit pas considérer seulement son efficacité, mais aussi la mettre en balance avec ses risques et inconvénients qui diminuent la qualité de vie, et peuvent également la raccourcir en cas de complications létales.

 

La prise de Kadcyla* expose au risque de pneumopathies interstitielles et de syndrome de détresse respiratoire aigüe, de toxicité hépatique[9]  [10] [11] [12], de réaction liée à la perfusion, d’hypersensibilité, de dysfonctionnement ventriculaire gauche, de thrombocytopénie, neuropathie périphérique, de neutropénie et anémie, d’hémorragie intra cérébrale en cas d’irradiation associée[13], d’atteinte oculaire[14]. Aux USA, la FDA demande une surveillance accrue (black box warning) de la toxicité hépatique, cardiaque et chez les femmes enceintes.

 

Vaut-il le coup de prendre ces risques alors que ce médicament ne peut pas vous guérir et ne vous promet qu’une prolongation de votre vie de quelques mois ? A chacune sa réponse et son choix, à condition d’avoir toutes les données en tête, soit une véritable information claire et éclairée, et pas la ritournelle habituelle « bien toléré et efficace ».

 

LA HAS[15]

Le coût considérable de Kadcyla* est responsable de nombreux refus de sa prise en charge par les services sociaux de nombreux pays. Dans l’étude EMILIA, la durée médiane de traitement était de 7,6 mois, mais pouvait atteindre 18 mois, voire plus. Pour 18 mois de traitement, le coût estimé est de 120 000 euros par patiente. En termes de coût global par année de vie gagnée, le coût (appelé QALY moyen) atteint 202 568 €. En absence d’actualisation des résultats des études pivots (pourtant closes depuis près de trois ans) ou d’études indépendantes confirmant le minime gain de survie globale qu’elles ont promis, un tel prix est démesuré car dans notre contexte de ressources limitées, il se fait aux détriments de soins dont l’efficacité est certaine et confirmée.

 

 

[1] trastuzumab emtansine (dénomination commune internationale pour le T-DM1) est un conjugué anticorps-médicament (antibody-drug conjugate = ADC)

[2] https://www.futura-sciences.com/sante/actualites/medecine-cancer-sein-tdm-1-ameliore-efficacite-traitements-39157/

[3] Ils prétendent que le cancer du sein est le plus mortel alors que plus de 80 % en guérissent en France.

[4] Voir notre article http://docteur.nicoledelepine.fr/reflexions-sur-un-article-de-matthew-v-abola-et-v-prasad-utilisation-des-superlatifs-dans-la-recherche-sur-le-cancer/

 

[5] Appelée « survie sans progression » dans les publications

[6] S Verma Trastuzumab Emtansine for HER2-Positive Advanced Breast Cancer N Engl J Med 2012;367:1783-91.

[7] E. Krop et al Trastuzumab emtansine (T-DM1) versus lapatinib plus capecitabine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer and central nervous system metastases:a retrospective, exploratory analysis in EMILIA Annals of Oncology 26: 113–119, 201

[8] E A. Perez et al Trastuzumab Emtansine With or without Pertuzumab Versus Trastuzumab Plus Taxane for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive, Advanced Breast Cancer: Primary results From the Phase III MARIANNE Study J Clin Oncol 35:141-148. © 2016

[9] Krop IE, et al. A phase II study of trastuzumab emtansine in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer who were previously treated with trastuzumab, lapatinib, an anthracycline, a taxane, and capecitabine. J Clin Oncol 2012;30:3234–41.

[10] Verma S, et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med2012;367:1783–91. www.aacrjournals.org Mol Cancer Ther; 15(3) March 2016 489

[11] Yan H et al  T-DM1 Ado-Trastuzumab Emtansine Targets Hepatocytes Via Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 to Induce Hepatotoxicity. 2016 American Association for Cancer Research December 28, 2015

[12] Dieras V, et al. Trastuzumab emtansine in human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer: an integrated safety analysis. J Clin Oncol 2014;32:2750–7

[13] Kolarich Are et al. Ado-trastuzamab emtansine associated hyponatremia and intracranial hemorrhage. Acta Oncol. 2014 Oct;53(10):1434-6.

[14] Tsuda Met al. Abnormal Corneal Lesions Induced by Trastuzumab Emtansine: An Antibody-Drug Conjugate for Breast Cancer. Cornea. 2016 Oct;35(10):1378-80

[15] Commission Evaluation économique en santé publique 11 mars 2014 © Haute Autorité de santé

Les résultats précoces des études « pivot »[1] (nouveau terme pour essai clinique) en cancérologie sont-ils fiables au vu des publications à long terme de ces mêmes essais cliniques ?

 

 

Les résultats précoces des études « pivot »[1] (nouveau terme pour essai clinique) en cancérologie sont-ils fiables au vu des publications à long terme de ces mêmes essais cliniques ? [2] [3]

 

Résumé 

Introduction.

Les études pivots  (ou études cliniques ou encore essais thérapeutiques)  sont celles qui sont soumises rapidement aux agences du médicament pour obtenir l’autorisation express de mise sur le marché (AMM) d’une nouvelle molécule. Afin de tester la fiabilité de leurs résultats rendus après quelques mois, nous les avons comparés aux  données publiées tardivement pour ces mêmes études.

Matériel et méthodes.

Une recherche informatisée, avec pour mots clefs : Haute autorité de santé (HAS), Food and Drug Administration (FDA) , European Medication Agency (EMA) couplés à avastin, herceptine, erbitux, tarceva, nexavar, iressa, xalcori, giotrif, torisel, votrient, sutent, inlyta dans les cancers broncho-pulmonaires épidermoïdes, du rein, du colon, du sein et ORL, a été réalisé permettant de retrouver 42 études pivots correspondant à ces nouvelles molécules dites innovantes.

Nous avons ensuite recherché celles dont les résultats lointains précisant les durées de survie sans progression (= stabilisation tumorale), la survie globale et la toxicité ont été publiées (32), puis comparé les résultats des études pivot à ceux des derniers essais plus tardifs sur ces trois critères.

Résultats. Moins de 30% des résultats présentés aux agences de régulation, lors des demandes d’AMM, sont confirmés totalement par des essais ultérieurs. 20% d’entre eux sont confirmés partiellement. Les discordances constatées entre résultats initiaux et tardifs se fait toujours dans le sens d’une affirmation de plus grande efficacité de la molécule et de sa  moindre toxicité de la lors de l’étude pivot, que d’après les résultats tardifs.

Conclusions. En matière de thérapies ciblées des tumeurs solides, les résultats initiaux des études pivot sont trop rarement confirmés par les publications ultérieures. Ils se révèlent toujours plus favorables au nouveau médicament que les résultats finaux, témoignant que beaucoup d’essais ne représentent pas l’usage en population réelle et suggérant que certains résultats ont pu bénéficier d’un «embellissement» avant présentation aux agences de régulation.

 

 

 

Introduction

Depuis une quinzaine d’années, l’autorisation de mise sur le marché[4] (AMM) des thérapies innovantes (ou molécules dites ciblées) en cancérologie est prioritairement accordée selon un processus accéléré après une (ou parfois deux) études courtes dites études pivot, contre placebo sur peu de malades, jugées sur un critère de substitution[i]. Selon la doctrine « officielle », cette AMM accélérée prévoit que le laboratoire bénéficiaire présente des études complémentaires confirmant l’utilité de son médicament sous peine de perte ou de suspension de l’autorisation.

Notre étude vise à vérifier la fiabilité à long terme des résultats présentés précocément aux agences, l’efficacité du processus de contrôle et en particulier de vérifier que les études post commercialisation sont publiées, que leurs résultats sont compatibles à ceux de l’étude pivot et qu’en cas de discordance  l’AMM leur est supprimée.

Méthode

Recueil des données.

Une recherche informatisée systématique a été réalisée sur Medline et Google pour identifier les études pivot portant sur une des thérapies ciblées suivantes : avastin (bevavucimab), herceptin (trastuzumab), erbitux (cetuximab), tarceva (erlotinib), nexavar (sorafenib), iressa (gefitinib,), xalcori (crizotinib), giotrif (afatinib), torisel (temsirolimus), votrient (pazopanib), sutent (sunitinib), inlyta (axitinib),(qui regroupent environ 70% des prescriptions), dans le traitement des cancers pulmonaires non à petites cellules, du rein, du colon, du sein et ORL chez l’homme (soit environ 50% des cancers non hématologiques).

Cette recherche a été inaugurée par la consultation systématique des avis des agences de régulation telles que la Food and Drug Administration (FDA), l’agence européenne du médicament European Medication Administration (EMA), le NICE institut anglais, et la Haute Autorité de Santé (HAS) pour les drogues et les cancers étudiés. La lecture des résumés obtenus a permis de répertorier les articles décrivant les essais randomisés initiaux (études pivot) et l’actualisation de leurs résultats lors d’essais dont au moins un bras comportait une des thérapies ciblées étudiées comme traitement d’un des cancers de l’étude. Leur analyse complète et la prise en compte de leurs références bibliographiques a permis d’élargir la recherche des données en particulier sur la toxicité et la qualité de vie.

Outre les descriptions des essais et de leurs résultats par les investigateurs, nous avons utilisé les macro analyses sur les drogues étudiées, et les comptes rendus de congrès de sociétés savantes, tels que ceux de l’American Association for Clinical Oncology (ASCO), l’European Society for Medical Oncology (ESMO), de la société européenne d’urologie et les articles étudiant spécifiquement la toxicité des drogues et la qualité de vie.

Nous n’avons pas recherché les essais non publiés auprès des laboratoires pharmaceutiques ou des institutions concernés, des leaders d’opinion ou des investigateurs potentiels, car nous voulions n’utiliser que des données publiques et craignions les biais liés aux conflits d’intérêts de ces sources. Tous les essais répertoriés ont ensuite été examinés pour sélectionner ceux qui satisfaisaient les critères de cette étude.

Critères de sélection.

Pour l’évaluation des résultats à long terme, n’ont été retenus que les essais de méthodologie satisfaisante, portant sur au moins 100 malades, souffrant d’un des cancers précités, vus au stade métastatique et soumis à un traitement comportant une des thérapies ciblées étudiées. La survie sans progression, la survie globale et la toxicité devaient être réévaluées lors de l’actualisation des résultats ou des études post commercialisation.

Pour évaluer le risque de biais dans les essais pris en compte, nous avons suivi les recommandations de la fondation Cochrane portant sur le tirage au sort et l’administration du traitement à l’aveugle, l’évaluation de la réponse à l’aveugle et une description complète des résultats sans sélection a postériori.

Analyse statistique.

Depuis les travaux de Buyse, les macroanalyses d’essais thérapeutiques utilisent des tests statistiques privilégiant les données numériques sur les données qualitatives. Cette approche, mathématiquement justifiée , ne nous parait pas cliniquement pertinente dans le cas précis. En effet, peu importe aux malades que le taux de réponse objective, le gain de SSP[5] ou de survie globale (OS[6]) initiaux soient statistiquement corrélés aux gains de survie ultérieurs.

Cette corrélation n’a d’intérêt pour le malade que si le gain initialement publié est garant d’un gain de survie globale pertinent en durée[7] et en qualité et d’une balance avantages/risques favorable. Pour estimer la probabilité que les discordances constatées soient uniquement dues au hasard, nous avons utilisé le log rank test .

 

Résultats.

La recherche bibliographique a permis de retrouver 10554 références, de lire 2300 résumés, puis 360 articles détaillant 42 études pivot. Seulement 32 d’entre elles portant sur 16872 malades remplissent les critères de sélection et constituent la base de données de cette étude.

Les raisons principales du rejet des essais publiées ont été : le caractère incomplet des données publiées et un risque de biais trop important lors de l’actualisation des résultats. Le recueil des données concernant les 32 essais retenus a nécessité de comparer l’article princeps aux publications ultérieures (au total 132 articles et rapports).

Seulement 10 des 32 études pivots présentées aux agences de régulation lors des demandes d’AMM ont vu leurs résultats confirmés totalement par les essais ultérieurs. 6 d’entre eux sont confirmés partiellement.

La discordance entre résultats initiaux et tardifs porte avant tout sur la toxicité. Dans la moitié des cas (16/32), la toxicité annoncée par l’étude pivot est nettement sous-estimée. Dans un tiers des cas (10/32), le gain de survie globale est également surévalué. Le bénéfice de survie sans progression(=stabilisation tumorale)  est par contre généralement confirmé par les études post commercialisation.

Les discordances constatées entre résultats initiaux et tardifs se fait toujours dans le sens d’une plus grande efficacité alléguée ou d’une moindre toxicité rapportée de la nouvelle drogue dans l’étude pivot. Une telle discordance à sens unique ne peut pas être due au hasard (p< 0,0001).

Ces discordances biaisent l’évaluation de la balance avantages/risques et sont susceptibles d’expliquer en partie l’autorisation de mise sur le marché de thérapies plus toxiques qu’efficaces. Citons quelques exemples : l’avastin, l’iressa, le tarceva et l’afinitor dans le cancer du poumon, l’afinitor, le nexavar, le giotrif et le tarceva dans le cancer du sein, le styvarga, l’erbitux et le vectibix dans le cancer du colon, le votrient et le sutent dans le cancer du rein, l’erbitux dans les cancers ORL.

Le suivi des AMM montre enfin que très peu d’entre elles sont retirées, même lorsque l’actualisation des données montrent une balance avantages/ risque défavorable et même lorsqu’elle est actée par la Haute Autorité de Santé.

Discussion

Notre étude souffre de plusieurs limites : d’une part elle n’est pas exhaustive, elle ne porte pas sur tous les cancers ni sur toutes les thérapies ciblées. Elle n’envisage que cinq cancers et douze thérapies ciblées. Pour ces raisons, elle constitue plus un sondage qu’une macroanalyse classique.

Mais ses limites sont aussi sa force dans la mesure où elle se concentre sur la question que se pose tout clinicien : les résultats favorables d’une étude pivot constituent-ils la garantie d’une balance avantages/risques favorable pour les malades correspondant à l’indication de l’AMM ? Cette étude constate clairement que ce n’est pas le cas pour les thérapies ciblées étudiées confirmant, ainsi les travaux de Tannock[ii].

 

De multiples facteurs peuvent expliquer la non reproductibilité des études pivot que nous constatons dans cette étude. La sélection des malades inclus dans les essais réalisés pour obtenir l’AMM élimine les patients à risques et aboutit à un créer un échantillon peu représentatif de la population à laquelle s’adresse le médicament étudié et en particulier moins sensible aux effets secondaires.

Mais il n’est pas exclu que, comme dans le cas du vioxx, certaines complications soient volontairement omises sous l’influence des sponsors ainsi que le démontre Zarin [iii] Nielsen[iv] ou Seruga[v]. Notre étude retrouve une sous-estimation de la toxicité dans 50% des études pivot. Ce chiffre, très élevé est cependant inférieur à celui de Badillo qui l’estime à 67% dans 164 essais portant sur les traitements du cancer du sein[vi].

La surestimation fréquente du gain de survie globale que nous constatons peut résulter de la méthode de recueil de l’information[vii], ou de la date choisie par les expérimentateurs pour évaluer l’effet de la nouvelle thérapie de manière flatteuse, ainsi que l’a montré Haut[viii] mais elle suggère aussi que « l’embellissement » des résultats des études pivots ne porte pas seulement sur la toxicité[ix].

Sous-estimation de la toxicité et surestimation de la survie perturbent l’appréciation de la balance avantage/risque et la complaisance des agences du médicament et en particulier de l’EMA entraîne trop souvent la mise sur le marché de drogues qui se révèlent ultérieurement inutiles et toxiques et qui continueront néanmoins à être autorisées [x].

Dans les 5 cancers étudiés, la commercialisation des douze thérapies ciblées précitées n’a apporté qu’exceptionnellement un bénéfice clinique indiscutable pour les malades. Aucun des médicaments étudiés n’est parvenu à guérir des malades métastatiques. A peine un médicament sur dix (3/32) a permis de prolonger un peu la survie de malades souffrant de tumeurs avancées et/ou d’améliorer de manière pertinente leur qualité de vie. La commercialisation trop précoce de ces drogues s’est le plus souvent soldée par une toxicité accrue sans augmentation de survie globale[xi].[xii]

l’utilisation de ces drogues en adjuvant, pour des maladies localisées opérables, s’est également révélée inefficace (à l’exception de l’herceptine), confirmant la trop faible efficacité des thérapies ciblées étudiées.

Parfois même cette mise à disposition accélérée des thérapies innovantes s’est révélée franchement délétère (12 mois de survie en moins que le placebo lors de l’utilisation de l’iressa en consolidation[xiii], 12,7 mois de survie en moins pour les patients de l’essai luxlung 3 porteurs de la mutation EGFR L858R traités par giotrif (27.6 mois vs.40.3 mois), 3 mois de survie en moins que la chimiothérapie avec le tarceva dans les cancers du poumon sans sélection génétique[xiv], 45 jours de survie en moins et une dégradation de la qualité de vie lors de l’addition d’erbitux à la chimiothérapie des cancers du colon[xv]) du fait d’indications inadaptées qui auraient pu être évitées si une plus longue période d’essai avait permis de mieux préciser les indications possibles.

Une amélioration du processus d’AMM est nécessaire La commercialisation accélérée, sur des critères substitutifs peu représentatifs de la survie globale nuit plus souvent aux malades qu’elle ne leur est utile. Les critères d’acceptation des nouvelles drogues doivent être relevés pour mieux protéger la population[xvi] [xvii].

En particulier, les critères d’inclusion des patients dans les études pivot doivent permettent de réaliser des groupes de malades représentatifs de la population à laquelle s’adresse le médicament. Une attention accrue des agences est nécessaire pour s’assurer que les toxicités soient totalement rapportées. Les évaluations intérimaires et les publications trop précoces de données immatures doivent être limitées et ne plus être acceptées pour la délivrance d’AMM. Il parait enfin indispensable que des études post commercialisation soient réalisées par des organismes indépendants des firmes, afin de vérifier la véracité des résultats allégués lors des études pivot et de corriger éventuellement les AMM.

Conclusions.

Lors d’essais pivot (essais cliniques) de thérapies ciblées (molécules innovantes) en cancérologie, les résultats sont biaisés par la sélection des malades inclus. Leur présentation aux agences minore habituellement la toxicité et surestime fréquemment l’efficacité faussant ainsi l’évaluation de la balance avantages/ risques. L’AMM ne constitue donc plus un gage certain d’utilité pour les malades, et il est souvent plus pertinent d’utiliser préférentiellement des médicaments moins récents, pour lesquels on dispose d’informations confirmées.

[1]  « étude clinique (ou un essai clinique) : situation expérimentale au cours de laquelle on teste chez l’homme la véracité ou non d’une hypothèse. Essai clinique sur un médicament vise à mettre en évidence ou à en vérifier les effets et (ou) à identifier tout effet indésirable et (ou) à en étudier l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion pour en définir l’efficacité et la sécurité d’emploi » : définition du LEEM http://www.leem.org/sites/default/files/EtUDES%20CLINIQUES20questionsmai200%5B1%5D.pdf. Malheureusement ces nouvelles études sont très rapides sur quelques mois,  et ne permettent pas le recul suffisant pour dépister les effets secondaires tardifs.

[2] http://docteur.nicoledelepine.fr/les-resultats-des-etudes-pivot-de-therapies-ciblees-en-cancerologie-des-tumeurs-solides-sont-ils-fiables-2/  Présentation au colloque de Bobigny sur surmédicalisation en avril 2017 diaporama disponible à l’adresse à copie-collé

[3] G. Delépine  N. Delépine , S Alkhallaf

[4] AMM

[5] Survie sans progression, nouvelle formulation de maladie stable ou SD stable disease.

[6] OS = overall survival ou survie globale

[7] Et non seulement de quelques jours comme trop souvent le cas.

 

Références médicales

[i] Biologics Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) May 2007

[ii] Tannock Relevance of randomised controlled trials in oncology. Lancet Oncol. 2016 Dec;17(12)

[iii] Zarin DA, Tse T. The effect of funding source on outcome reporting among drug trials. Ann Intern Med 2011;154(2):137-8

[iv] Als-Nielsen B, Chen W, Gluud C, Kjaergard LL. Association of funding and conclusions in randomised drug trials. A reflection of treatment effect or adverse events? JAMA 2003; 290: 921-28.

[v] Seruga.B Under-reporting of harm in clinical trials. Lancet Oncol. 2016 May;17(5)

[vi] F. E. Vera-Badillo, R. Shapiro, A. Ocana, E. Amir & I. F. Tannock Bias in reporting of end points of efficacy and toxicity in randomized, clinical trials for women with breast cancer Annals of Oncology 24: 1238–1244, 2013

[vii] Doria-Rose VP, Marcus PM, Miller AB, Bergstralh EJ, Mandel JS, Tockman MS, et al.  Does the source of death information affect cancer screening efficacy results ? A study of the use of mortality review versus death certificates in four randomized trials. Clinical Trials 2010;7(1):69-77

[viii] Haut ER, Pronovost PJ. Surveillance bias in outcomes reporting. JAMA 2011;305(23):2462-3.

[ix] Berger E.  Ghostwriters, data manipulation and dollar diplomacy: how drug companies pull the strings in clinical research. Ann Emerg Med 2008;52(2):137-9

[x] Banzi R, Gerardi C, Bertele V, Garattini S  Approval of drugs with uncertain benefit risk profiles in Europe”, Eur J Intern Med, 2015;26:572-84.

[xi] Light DW, Lexchin J. Why do cancer drugs get such an easy ride?

BMJ 2015;350:h2068

[xii] Apolone G, Tafuri G, Trotta F, et al. A new anti-cancer drug in the

market: good news for investors or for patients? Eur J Cancer

2008;44:1786–8.

[xiii] Karen Kelly, Kari Chansky, Laurie E. Gaspar, Kathy S. Albain, James Jett, Yee C. Ung, Derick H.M. Lau, John J. Crowley, and David R. Gandara Phase III Trial of Maintenance Gefitinib or Placebo After Concurrent Chemoradiotherapy and Docetaxel Consolidation in Inoperable Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer: SWOG S0023 J Clin Oncol 26:2450-2456. © 2008

[xiv].Garassino MC1, Martelli O, Broggini M, Farina G, Veronese S, Rulli E, Bianchi F, Bettini A, Longo F, Moscetti L, Tomirotti M, Marabese M, Ganzinelli M, Lauricella C, Labianca R, Floriani I, Giaccone G, Torri V, Scanni A, Marsoni S; TAILOR trialists.Erlotinib versus docetaxel as second-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer and wild-type EGFR tumours (TAILOR): a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):981-8

[xv]  Colien Tol, M.D., Miriam Koopman, M.D., Annemieke Cats, et al Chemotherapy, Bevacizumab, and Cetuximab in Metastatic Colorectal Cancer N Engl J Med 2009;360:563-72.

[xvi]BEUC A FAST-TRACK APPROVAL FOR NEW MEDICINES – PATIENT SAFETY AT RISK? BEUC position on adaptive pathways Ref: BEUC-X-2016-066 – 01/07/2016

[xvii] “A C Davis, J Lexchin, T Jefferson, P Gøtzsche, M McKee   Adaptive « pathways” to drug authorisation: adapting to industry? BMJ 2016;354:

 

 

immunothérapie et cancer des poumons : quelle avancée pour les patients ?

Keytruda* (Pembrolizumab) et cancer des poumons : immunothérapie, un vrai miracle ou une nouvelle illusion ? )
vendredi 9 mars 2018

Cette étude de la littérature médicale concernant ce médicament à la une de toutes les émissions télé, journaux médicaux et /ou presse médicale de vulgarisation démontre la fragilité des autorisations de mise sur le marché après seulement quelques tests, sur peu de malades et peu de temps, ne permettant pas le recul sur efficacité réelle (sauvetage de vies à moyen ou long terme) ni sur toxicités, acceptables ou non, et leurs fréquences. Ces insuffisances (reconnues par la Haute autorité de Santé) n’empêchent pas la signature de la ministre pour inscrire cette drogue (et d’autres du même type) sur une liste dérogatoire qui permet à la fois prix exorbitant et remboursement direct par l’assurance maladie au laboratoire dont les dividendes peuvent alors exploser.
Que soigne-t-on d’abord ?

article in extenso sur agoravox par n et g delepine  https://www.agoravox.fr/tribune-libre/article/keytruda-pembrolizumab-et-cancer-202226 (copier le lien sur votre navigateur)

ATTENTION : la pub de la prévention est revenue ! Luttons contre le lobby des « soins inutiles » et la marchandisation de la santé

Prévention … des conflits d’intérêt

Alors oui, une politique courageuse de prévention efficace en santé est indispensable ! Elle doit commencer par la prévention radicale des conflits d’intérêts cachés qui faussent l’expertise sanitaire, ruinent la réputation des académies et sont responsables de la méfiance de la population envers la parole des institutions et de l’état. Elle ne peut être efficace que si les membres de ces institutions adoptent enfin une charte de transparence (comme la loi le prévoit pour les professions médicales et comme l’IGAS vient de le faire spontanément) les obligeant à publier tous leurs liens d’intérêts avec les industriels (y compris ceux qui dépendent de contrats commerciaux) et à adopter une position de neutralité sur tous les sujets concernés par leurs liens d’intérêts.

Peut-être alors pourra-t-on envisager enfin toutes les possibilités de la prévention sanitaire en supprimant les causes des maladies évitables liées à la surconsommation (y compris médicale), à l’agriculture intensive et aux polluants industriels.

ATTENTION : LA PUB DE LA PREVENTION EST REVENUE ! LUTTONS CONTRE LE LOBBY DES « SOINS INUTILES » ET LA MARCHANDISATION DE LA SANTE

 

Prévention versus dépistage systématique : luttons contre la surmédicalisation et les surtraitements proposés par les très actifs « lobbies des soins inutiles » par G et N Delépine

Eléments de réponse à C. Dreux, pharmacien de formation, qui plaide de fait pour une surmédicalisation dans le figaro du 29 janvier 2018.

Ne confondons pas prévention et dépistage précoce, en santé

Lire l’intégralité de l’article sur le site d’AGORAVOX.

 

La « mise en jeu » de la santé par la mondialisation par Jean-Claude Fritz

Coup de Coeur

À travers de nombreux exemples, Jean-Claude Fritz illustre le paradoxe auquel le monde se trouve aujourd’hui confronté : une richesse et un niveau de développement sans précédent dans l’histoire, auxquels s’opposent aggravation des inégalités, violences, dégradation de l’environnement… qui marginalisent une partie de l’humanité. Le changement est non seulement nécessaire mais possible.

Retrouvez l’article ici.

Hebdo Politique Ehpad, maisons de retraite : l’agonie des aînés avec Nicole Delépine

Interview de Nicole Delépine pour TV Liberté sur le sujet des EHPAD.

REAGISSONS IMPOSONS CES SUJETS AUX MEDIAS POUR INFLUENCER LES POLITIQUES

 

La scandaleuse obligation du vaccin contre le méningocoque C

La scandaleuse obligation du vaccin contre le méningocoque C sur l’obligations du prévenar et du vaccin méningocoque C.

Consultez cet article pour vous informer.

Eléments de réponse à l’Inserm : « Que dit la science à propos des 11 vaccins obligatoires ? »

Eléments de réponse à l’Inserm qui clame pompeusement : « Que dit la science à propos des 11 vaccins qui seront obligatoires en France en 2018 pour tous les enfants ? »[2]

« Science sans conscience n‘est que ruine de l’âme. » Rabelais 1532

«  il faut garantir la qualité de l’expertise publique, il ne saurait être question de nier les problèmes majeurs liés aux conflits d’intérêts et à la pratique de certains praticiens, minoritaires, qui obtiennent de leurs liens avec l’industrie une deuxième source de revenus parfois pérenne et même supérieure à leur salaire public. » ( rapport au sénat) [4] de 2016

 

L’INSERM a publié le 18/12/2017 un document intitulé : « Que dit la science à propos des 11 vaccins qui seront obligatoires en France en 2018 pour tous les enfants ? »

Interrogeons-nous d’abord sur la formulation péremptoire de ce titre ! La science a bon dos, mais n’est-elle pas trahie d’emblée ? N’est-elle pas, depuis des siècles, jumelle, inséparable, indissociable même, du doute qui la fait avancer, réfutant des certitudes des décennies passées, les remplaçant par d’autres informations indubitables pour quelques temps ..

Rappelons ce texte de Marie-Neige Cordonnier [5] à propos du doute fertile où tout est dit :

« Commentant un Aristote tout nouvellement introduit dans le cursus universitaire, Thomas d’Aquin (1224-1274) insiste sur l’importance du doute [6]. S’il est déjà étonnant qu’un théologien prône cet état d’esprit, son argumentation utilitariste est inattendue : 1) le doute définit le débat et en fixe le but, 2) le doute prépare à celui des autres et, enfin 3) il est préférable de raisonner que d’accepter les yeux bandés l’argument d’autorité.

Voilà qui présage de l’argumentation scientifique développée par Descartes quatre siècles plus tard : douter de tout pour mieux construire. Telle est aussi la démarche du chercheur, pour qui le doute du bien-fondé de ses travaux est omniprésent. Tout l’art de Champollion fut de remettre en cause non seulement ses convictions, mais les conclusions de ses prédécesseurs ».

Etrangement, pour l’institut de recherche médicale français, dont on attendrait plus de rigueur, cette brochure ressemble plus à de la propagande pour l’obligation vaccinale rédigée par les services de communication des laboratoires pharmaceutiques et/ou du ministère, qu’à un exposé objectif de faits démontrés par la science.

Curieusement ce document, qui veut représenter LA SCIENCE, n’est pas signé par une personne particulière, et en conséquence relève de la responsabilité civile et pénale du patron de l’INSERM, Yves Lévy. Or qui est Mr Lévy ? L’époux de la ministre de la santé en titre, qui a défendu personnellement le projet devant l’assemblée, le sénat et divers médias.

La publication de ce plaidoyer pro obligation illustre un lourd conflit d’intérêt : le directeur général de l’INSERM, Y. Lévy, mari d’ A. Buzyn, a en effet fait toute sa carrière de chercheur dans l’étude et la mise au point de vaccins[7] et ses nombreuses fonctions et présidences actuelles mettent en évidence, au minimum, de nombreux liens d’intérêt dans ce domaine de la recherche. La publication, sans auteur physique déclaré (donc sous sa responsabilité) est manifestement destinée à justifier l’obligation vaccinale que la ministre, son épouse, veut imposer aux français au nom du gouvernement. Lors de la nomination de A. Buzyn au ministère de la santé, le risque de conflit d’intérêt majeur de la ministre avec son époux avait justifié que le Premier Ministre promulgue immédiatement un décret précisant que, dans toute situation de conflit potentiel, il prendrait lui-même les décisions litigieuses.

Ici, c’est le conflit d’intérêt du directeur de l’INSERM et d’AVIESAN, et les nombreux partenariats public privé de ces grosses institutions) avec les fonctions de son épouse qui s’exprime … Pourquoi ce dossier brûlant n’a-t- il pas été confié au Premier Ministre, comme prévu par le décret de mai 2017 ? Pour que l’argument d’autorité[8] de la ministre, en tant qu’ancien professeur d’hématologie, fasse office de démonstrations scientifiques ?

 

La gravité des enjeux nombreux posés par cette obligation si discutée, de par le monde, l’eût pourtant justifiée :

– problèmes médicaux potentiels, en l’absence de toute étude nationale, ni internationale de bénéfices-risques dans la population à grande échelle (la HAS[9] publie les avis d’autorisations des vaccins en cause sur quelques centaines de sujets testés et sur les montées d’anticorps exclusivement). Pas d’études sur la mortalité (et les effets secondaires) au long cours (de longues années) sur une population vaccinée, versus non vaccinée.

– éthiques ; violation du code de Nuremberg, de la convention d’Oviedo, et de la loi Kouchner (entre autres ) sur le consentement éclairé, et méconnaissance de la position de nombreux médecins contre l’obligation (et non nécessairement contre les vaccins), qui ont manifesté contre cette loi mettant en cause leur indépendance professionnelle prévue dans le code de déontologie[10],

-sociaux (conséquences pour admissions en crèche, à l’école etc.),

-financiers (cout des vaccins mais aussi des indemnisations des accidents que la loi met sous la responsabilité de l’état et non de bigpharma ![11]

-internationaux (opposition à la position récente de l’AMM, association médicale mondiale qui s’oppose à l’obligation) et dont la France a toujours signé les conventions jusqu’à présent.

-même problèmes politiques devant les positions contradictoires, comme celle de la chancelière allemande qui s’oppose à l’obligation, ou de pays comme la Suède et la Colombie qui déclarent l’obligation anticonstitutionnelle.

 

Sur le fond, la brochure répète les « certitudes » de chercheurs totalement impliqués dans l’industrie des vaccins (même s’ils exercent parfois comme médecins, et plus souvent en santé publique que comme cliniciens) pour lesquels le rapport avantages-risques, capital en matière de médicaments, ne semble pas être mise en cause par l’absence cruelle de publications convaincantes sur ce point.

Examinons l’utilité individuelle prétendue des vaccins en France métropolitaine au 21ème siècle, en commençant par ceux qui sont déjà obligatoires et en ayant perpétuellement en tête la base de l’éthique médicale : « d’abord ne pas nuire ».

Le vaccin anti poliomyélite n’a aucune utilité en France métropolitaine du 21ème siècle : le virus sauvage de la polio ne circule plus chez nous depuis des dizaines d’années ; sa transmission n’est possible que par voie féco-orale (contamination des aliments par les excréments d’un porteur de virus) et peut être évitée par les mesures d’hygiène les plus élémentaires (eau potable, lavage des mains). Là où existe le tout-à-l’égout et l’eau au robinet, les maladies à transmission oro-fécale (polio, typhoïde, choléra…) disparaissent d’elles-mêmes, sans vaccination. D’ailleurs les seules épidémies de poliomyélite constatées en Europe (de l’est) sont dues au virus du vaccin dont l’agent a retrouvé sa virulence ![12]

Le vaccin antitétanique n’a aucun intérêt chez les nourrissons de la métropole. Le tétanos n’est pas contagieux et ne peut s’attraper qu’au travers d’une plaie contaminée par de la terre contenant la bactérie. Lorsque l’OMS plaide pour cette vaccination, c’est au niveau mondial, pour prévenir le tétanos du nourrisson qui sévit dans les pays où l’hygiène souffre de lacunes majeures, principalement en Afrique. En cas de plaie à risque chez une personne non vaccinée, le nettoyage soigneux de la plaie permet d’éliminer le germe qui ne supporte pas l’oxygène (germe anaérobie) et pour éviter les risques de la toxine, le sérum suffit. On ne dénombre en France en moyenne que dix cas de tétanos (dont 3 mortels) par an, chez des personnes âgées.

Le vaccin antidiphtérique vise la toxine et non le germe, il n’a donc pas d’impact sur la bactérie (très sensible aux antibiotiques), ni sur la transmission de la maladie) et n’a également aucun intérêt chez les nourrissons de métropole, d’autant qu’aucun cas n’a été observé en France depuis 1989.

 

Pour confirmer cette absence de nécessité de l’obligation de ces trois vaccins, (qui laisserait à chacun de décider avec son médecin, pour son cas personnel) nous citerons le professeurDaniel Floret, Président du Comité technique des vaccinations, :

«  nul ne peut sérieusement prétendre que la diphtérie, le tétanos et la poliomyélite représentent actuellement dans notre pays une menace pour la santé publique justifiant ce que les opposants aux vaccinations dénoncent comme une atteinte à la liberté individuelle.  » [13]

La brochure de l’INSERM prétend que se vacciner, c’est se protéger. C’est faux le plus souvent ou au prix d’une balance avantages/risques franchement défavorable.

L’hépatite B se transmet par le sang, le sexe ou une aiguille (drogue) ; donc aucun risque chez le nourrisson, et l’immunité vaccinale aura disparu lors du début des périodes à risque (adolescence) ! sans oublier les risques reconnus : il expose à de nombreuses complications. Le taux de conversion en sclérose en plaques[14] est de 52% chez les vaccinés HB contre 32% pour les autres[15]. Le Tribunal Administratif, l’ONIAM et le Conseil d’Etat ont reconnu la responsabilité du vaccin chez les victimes contraintes à se vacciner du fait de leur emploi.

Le Vaccin contre Haemophilus influenza est peu efficace et aux USA la population serait plus à risque qu’avant les campagnes de vaccination.

Quant à la vaccination contre le Méningocoque, voici l’avis du Pr Gilberg : « vacciner 800.000 nourrissons à 5 mois contre le méningocoque C, pour éviter potentiellement deux à quatre décès chez les nourrissons de moins de un an. Si la recommandation se comprend, cela peut être compliqué de justifier l’obligation » [16].

 

La brochure de l’INSERM prétend que se vacciner protège les autres. C’est globalement faux.

Le vaccin anticoquelucheux ne prévient pas la transmission de B Pertussis, responsable de l’infection. La protection des petits par évitement des contacts et port de bavettes est majeure. La Suède a abandonné ce vaccin dès 1979 parce que des épidémies survenaient parmi les populations parfaitement vaccinées, et à cause des nombreux effets secondaires dus au vaccin, particulièrement les atteintes cérébrales[17].

Ainsi que le savent tous les médecins qui ont pratiqué avant l’ère de sa vaccination, la rougeole est une maladie bénigne en France , jamais mortelle sur un individu sain ; les rares décès surviennent chez les immunodéprimés, mais la vaccination ne les protègera pas car elle n’empêche pas la propagation du virus. Lorsque le taux d’immunisation est très élevé dans une population (>95 % voire 99% comme en Chine), la rougeole devient une affection des personnes immunisées avec une transmission possible aux autres par des porteurs sains non détectables cliniquement.

La brochure de l’INSERM prétend que les vaccins sont très efficaces, sûrs et bien étudiés. C’est faux. Il suffit de consulter les attendus des avis de la HAS pour réaliser que ces études se focalisent sur les tests immunologiques et n’évaluent pratiquement jamais l’aspect clinique et la balance avantages/risques, comme la science le demande pour un médicament. C‘est malheureusement le cas des vaccins isolés, mais encore plus des vaccins combinés que l’obligation prévoit pour les nourrissons.

Citons l’institut Cochrane[18] :

« Nous avons comparé le vaccin combiné anti-DTP-VHB-HIB aux vaccins séparés anti-DTP-VHB et anti-HIB. Les études n’avaient examiné que l’immunogénicité et la réactogénicité. Nous avons inclus 20 études totalisant 5 874 participants dans l’analyse d’immunogénicité et 5 232 dans l’analyse de réactogénicité… Les études n’avaient pas utilisé d’analyse en intention de traiter (ITT) et le risque de biais n’était pas clair dans un grand nombre de ces études. Ces résultats ne sont donc pas probants. Des études concernant les critères de jugement cliniques quand cela est possible, en appliquant la méthodologie correcte et une taille d’échantillon suffisamment grande, devraient être menées.  »

Actuellement en France les rapport bénéfice-risque et coût-efficacité d’une vaccination[19]généralisée est fortement défavorable pour la plupart des vaccins. Enfin est-il bien raisonnable de faire la sourde oreille sur les liens décrits aux USA sur ROR et autisme, maladie qui ne fait que se multiplier, de ne pas accepter un moratoire afin d’approfondir les liens entre aluminium et autisme, après les découvertes du Pr Gherardi sur aluminium et myofascite à macrophages et celle du PR Exley professeur anglais qui a mis en évidence des gros dépôts d’aluminium dans des cerveaux d’adolescents autistes décédés ? Que couterait un moratoire en l’absence de péril sanitaire dans notre pays ?

 

L’obligation vaccinale, conflits d’intérêts et corruption.

 L’obligation française ne serait-elle pas la conséquence de liens d’intérêts dissimulés, voire de corruption qui règnent entre certains politiques[20], experts et firmes fabricant les vaccins ? Cette situation a été judiciairement prouvée de nombreux pays [21] [22] et il est frappant de constater la parfaite similitude entre la carte des obligations vaccinales actuelles et celle de la perception de corruption en Europe pour 2016.[23]

 

 Les pays les plus vertueux (Danemark(1er), Finlande(3ème), Suisse(5ème), Norvège(6ème), Suède(4ème) Pays bas (8ème), mais aussi Angleterre- Allemagne-Luxembourg (10èmes ex aequo) refusent toute obligation vaccinale. Alors que les pays les plus corrompus d’Europe (pays de l’est tels que Russie(131ème) ; Bulgarie(75ème), Roumanie (57ème) et du sud (tels que la Grèce(69ème ) et Italie (60ème) et maintenant France(23ème) l’ imposent de façon plus ou moins importante.

Ce n’est pas cet opuscule publicitaire même pas signé qui redonnera confiance en l’INSERM ou dans les vaccinations ; au contraire un tel parti pris aussi ostensible ne peut que décrédibiliser davantage la parole des experts. Pour redonner la confiance, un discours équilibré et une véritable transparence des décisions et liens d’intérêts des acteurs s’impose. Comme l’observe D Floret Président du Comité technique des vaccinations :

«  les mêmes ingrédients se retrouvent toujours dans les scandales sanitaires liés aux vaccins : les alertes sanitaires sont systématiquement ignorées, les effets indésirables sont officiellement sous-évalués, les conflits d’intérêts foisonnent  ».

 

En conclusion, il serait capital que le droit de disposer de son corps ou de celui de ses enfants sooit respecté, que chacun puisse avec les conseils et informations de son médecin puisse décider en conscience et connaissance libre et éclairé des vaccins qu’il souhaite recevoir, sans que la collectivité intérfère. La ministre de la santé M Touraine n’avait-elle pas dit et inscrit sur son site que « chacun doit disposer librement de son corps » ?

 


[3] Reprise dans le rapport de la Commission de réflexion pour la prévention des conflits d’intérêts dans la vie publique remis au précédent président de la république en décembre 2011

[4]Alain Millon rapport d´information du 30 mars 2016 commission des affaires sociales sur la prévention des conflits d’intérêts en matière d’expertise sanitaire

[6] (Un professeur médiéval : l’itinéraire de Thomas d’Aquin, page 30).

[7] Il cumule le poste de directeur de l’INSERM avec celui de président d’Aviesan alliance nationale pour les sciences de la vie et de la santé PPP , de directeur scientifique du programme vaccinal de l’Agence nationale de la recherche sur le Sida et les hépatites virales (ANRS), de directeur du Vaccine Research Institute (VRI) et est l’investigateur principal de plusieurs essais de vaccins en cours en collaboration avec bigpharma (clinicaltrials.gov )

[8] « la récréation est finie » …

[9] Haute autorité de santé dont les avis sont très intéressants pour tous les médicaments dont les vaccins et en ligne.

[10] Pétition de généralistes cf blog docdu16 d’octobre 2017 et position du syndicat des enseignants généralistes dès juillet 2017 contre l’obligation et non contre les vaccins en général.

[11] De l’ordre de plusieurs milliards de dollars aux USA

[12] . les souches dérivées du vaccin atténué ont recouvré leur virulence et sont responsables de presque toutes les poliomyélites survenues en Europe de l’est, en Ukraine et en Inde.

 

[13] Daniel Floret. Comment faire de la pédagogie autour du vaccin ? adsp n° 71 juin 2010

[14] Risque de faire une sclérose en plaque classique après un incident neurologique solitaire

[15] 1 chance sur 10000 d’obtenir de tels écart par le seul fait du hasard.

[16] Pr Serge Gilberg membre de l’ex-Comité Technique des Vaccinations, congrès annuel 2017 du CNGE

[17] British Med. Journal – vol 320 – n° 2 – 1967

[18] ‘Bar-On ES, Goldberg E, Hellmann S, Leibovici L Combined DTP-HBV-HIB vaccine versus separately administered DTP-HBV and HIB vaccines for primary prevention of diphtheria, tetanus, pertussis, hepatitis B and Haemophilus influenzae B (HIB) (Review) de institut Cochrane, une organisation indépendante qui analyse de manière rigoureuse la balance avantages/ risques des médicaments et autres interventions médicales

[19] En acceptant les hypothèses les plus optimistes, l’obligation vaccinale éviterait au mieux dix à 20 décès par an pour un cout direct (vaccins et consultations) proche du milliard d’euros et un cout indirect (complications , séquelles , indemnisation) cinq à dix fois plus. La suppression des passages à niveau sauverait à coup sur 30 français chaque année mais on ne consacre que 60 millions à leur suppression…

[20]L’affaire Cahuzac est-elle déjà oubliée et ses liens avec les laboratoires en tant que directeur de cabinet au ministère

[21] AFP 3 janvier 2017 Un ex-haut responsable de l’agence chinoise des médicaments a été condamné à 10 ans de prison pour avoir accepté des pots-de-vin de fabricants de vaccins

[22] En 1991. Francesco de Lorenzo, ministre italien de la santé a reçu 600 millions pour rendre la vaccination obligatoire dans son pays fait qui a entraîné sa condamnation à 10 ans de prison.

[23] Transparency International Corruption Perceptions Index 2016