Médicaments inutiles, toxiques et hors de prix – Exemple 13 : L’Afinitor* (évérolimus) a-t-il une indication dans le cancer du rein métastatique ?

L’Afinitor* (évérolimus) a-t-il une indication dans le cancer du rein métastatique ?

L’histoire de l’Afinitor* ( évérolimus) et du cancer du rein montre la faible efficacité des agences du médicament pour n’autoriser que les médicaments utiles et celle du ministère de la santé dans les décisions de remboursement et de fixation des prix.

L’Afinitor* ( évérolimus) est un inhibiteur du système mTOR susceptible de ralentir la croissance des cancers, éventuellement celui du cancer du rein. Il a bénéficié d’une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) aux Etats-Unis le 30 mars 2009, dans cette indication, sur la foi de l’étude pivot Record1[1] .

Efficacité uniquement sur stabilisation, mais nulle sur prolongation de la vie

Cette étude affirmait (sur 410 patients) que son administration augmentait de 3 mois la stabilisation tumorale (4,9 mois vs 1,9) par rapport au placebo (aucun traitement actif) sans bénéfice de survie globale. Deux ans plus tard, une actualisation des résultats montrait que, de fait, que l’éverolimus n’apportait aucun gain de survie globale[2] chez ces patients.

Pas d’amélioration de la qualité de vie.

En 2011, Beaumont[3] confirmait, de plus, l’inefficacité de l’afinitor* à améliorer la qualité de vie chez ces patients.

Infériorité du temps de stabilisation par rapport aux autres drogues : de plus, l’afinitor* s’est révélé inférieur aux produits concurrents, qu’il s’agisse du sutent* en première ligne[4] , du cabozantinib[5] ou du nivolumab[6] , produits dont l’efficacité est, elle-même, très faible .
De plus, une comparaison directe au sutent* en seconde ligne a montré que l’afinitor* lui était inférieur[7]. Devant l’incapacité de l’afinitor* à augmenter la survie globale des malades, il a été proposé de l’associer à l’avastin* mais là aussi sans succès[8].

 

Peu d’efficacité, et complications secondaires au traitement par afinitor* à prendre en compte.

De plus, pour juger de l’utilité de Afinitor* pour les malades, on ne doit pas considérer seulement son efficacité (mineure), mais aussi la mettre en balance avec ses risques et ses inconvénients qui diminuent la qualité de vie.

 

Les arrêts de traitement pour événements indésirables ont été plus fréquents dans le groupe Afinitor*, que dans le groupe placebo (7% vs 0%). Les complications les plus fréquentes sont des pneumopathies (11% )[9], des troubles métaboliques (hyperglycémie dans 12% des malades et/ou dyslipidémie)[10]. Certains sont graves : Le risque létal du traitement par afinitor* atteint 1.8% [11].

 

Considérant l’absence de gain de survie globale et l’impact défavorable de la toxicité sur la qualité de vie, le CED (Committee to Evaluate Drugs) de l’Ontario a refusé de recommander le remboursement de l’afinitor* [12]. L’avis de la haute autorité de santé[13] parait très indulgent: « dans le traitement du cancer du rein avancé en échec à une thérapie ciblée anti-VEGF, AFINITOR* apporte une ASMR mineure (niveau IV) dans la stratégie thérapeutique ». Rappelons que l’ASMR, amélioration du service rendu, à ce niveau traduit vraiment un manque d’efficacité significative.

 

La défaillance des agences de régulation FDA et EMA qui ont délivré l’autorisation de mise sur le marché d’un médicament toxique incapable d’augmenter significativement la survie des malades, et qui n’ont pas su la remettre en cause est attristante. La mise sur le marché précipitée de drogues inovantes n’apporte trop souvent -comme ici- aucun bénéfice réel pour les malades. Il est indispensable que les agences de régulation reviennent à la mission pour laquelle elles ont été créées : la protection des populations. Un médicament ne doit être mis sur le marché que s’il est utile (cliniquement efficace pour les malades) et non dangereux (rapport bénéfices-risques positif).

La responsabilité de nos décideurs politiques est considérable. En France, le ministère décide du remboursement éventuel et fixe les prix (l’AMM donnée par l’agence européenne s’impose aux pays de l’UE). Le. NICE anglais ne recommande pas l’afinitor*, car le maigre bénéfice espéré ne justifie pas son coût élevé, tant financier qu’en termes de risques iatrogènes (liés au médicament).

Si les « experts ministériels invoquent la nécessité de le commercialiser malgré sa très faible efficacité, les négociations firmes- ministère disposent d’une arme absolue : la licence obligatoire prévue dans les accords de l’OMC. En cas de médicament supposé vital, tout gouvernement peut suspendre l’application du brevet pour permettre à sa population de bénéficier des traitements à un prix supportable.

Le coût d’un traitement par afinitor* atteint plus de 30 000 € par an et par patient. Le prix des médicaments menace notre système de protection sociale, notre compétitivité industrielle (du fait des charges sociales qu’il contribue à augmenter), et la vitalité de notre économie par les prélèvements obligatoires supplémentaires des mutuelles santé et du RDS qui assèchent le pouvoir d’achat de la population. Depuis plus de 15 ans, ils ruinent la sécurité sociale par une politique aberrante (ou complice ?) de prix. Incompétence ? Manque de courage politique ? Corruption ? Quelle qu’en soit la raison, cette politique du « tout pour big pharma » imposée par le pouvoir ministériel, si on la poursuit entrainera à terme la disparition de la sécurité sociale. Elle doit cesser.

 

[1] Motzer RJ Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet. 2008 Aug 9;372(9637):449-56.

[2] Motzer RJ Phase 3 Trial of Everolimus for Metastatic Renal Cell Carcinoma Final Results and Analysis of Prognostic Factors, Cancer September 15, 2010

[3] J L. BEAUMONT Patient-Reported Outcomes in a Phase III Study of Everolimus Versus Placebo in Patients with Metastatic Carcinoma of the Kidney That Has Progressed on Vascular Endothelial Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy The Oncologist 2011;16:632–640

[4] Motzer RJ, et al. Phase II randomized trial comparing sequential first-line everolimus and second-line sunitinib versus first-line sunitinib and second-line everolimus in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2014 Sep 1;32(25):2765-72.

[5] Choueiri TK, Escudier B, Powles T, Mainwaring PN, Rini BI, Donskov F, et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2015 Nov 5;373(19):1814-23.

[6] Motzer RJ, et al. Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2015 Nov 5;373(19):1803-13.

[7] Motzer R. RECORD-4: A multicenter, phase II trial of second-line everolimus (EVE) in patients (pts) with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). J Clin Oncol 2015;33(suppl; abstr 4518.

[8] T. Flaherty BEST: A Randomized Phase II Study of Vascular Endothelial Growth Factor, RAF Kinase, and Mammalian Target of Rapamycin Combination Targeted Therapy With Bevacizumab, Sorafenib, and Temsirolimus in AdvancedRenal Cell Carcinoma, Clin Oncol 33:2384-2391. © 2015

[9] B A. Gartrell Pulmonary complications with the use of mTOR inhibitors in targeted cancer therapy: a systematic review and meta-analysis Target Oncol. 2014 September ; 9(3): 195–204

[10] Shanthi Sivendrana Metabolic complications with the use of mTOR inhibitors for cancer therapy Cancer Treat Rev. 2014 February ; 40(1): 190–196

[11] Wei-Xiang Qi, Incidence and Risk of Treatment-Related Mortality with mTOR Inhibitors Everolimus and Temsirolimus in Cancer Patients: A Meta-Analysis PLOS ONE | www.plosone.org 1 June 2013 Volume 8 Issue 6

[12] CED Recommendations and Reasons May 2011

[13] COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 13 janvier 2010