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Molécules innovantes, mythes et réalités conférence à Gorcy oct 2019

Nouvelles molécules innovantes : mythes et réalités N Delépine

 

cliquez  diaporama présenté à Gorcy  le 21 oct 2019 ici : MYTHES ET REALITES DES NOUVELLES MOLECULES OCT 2019 GORCY

 

Résumé

 

La dégradation du système de santé en France a vu parallèlement le développement à toute vitesse de mise sur le marché de vaccins destinés à prévenir le cancer et de drogues dites ciblées censées guérir les patients rapidement et avec moins d’effets toxiques. Malheureusement ces médicaments préventifs (vaccins) ou curatifs (nouvelles molécules) ont été mis très rapidement sur le marché, les autorisations par les agences de régulation américaine (FDA) ou européenne (EMA) ayant accepté de nouveaux critères très allégés (dits substitutifs). Nous verrons les conséquences délétères de la main mise de la finance internationale dans la perte d’efficacité et de sécurité des médicaments mis sur les marchés internationaux contrastant avec les dépenses fabuleuses qui leur sont liées.

 

 

Molécules dites innovantes : le scandale continue. Le point en septembre 2019

2019 09 28 Grenoble le scandale des innovations médicamenteuses

 

diaporama de la présentation du dr G Delépine le 28 09 2019 à Grenoble

cliquez sur le lien ci-dessus

 

Vous verrez par exemple

  • Qu’est-ce qu’une drogue utile au malade ?
    Réponse transitoire ou survie globale ? Vu du patient ?
    ou du médecin ?

Réponse de la tumeur à une drogue : condition nécessaire ,pas suffisante

  • Une tumeur qui répond dans une localisation donnée peut parfaitement grossir ailleurs
  • Une tumeur stabilisée qq mois par un traitement peut mettre les bouchées doubles ensuite
  • pour alléguer un réel bénéfice dans la vraie vie :
  • juger de la survie globale du patient en MOIS OU ANNEES + QUALITE DE VIE
  • ET PAS SEULEMENT DE LA STABILISATION d’1 de ses localisations tumorales
  • Qu’est-ce qui définit une drogue utile au malade ?
  • en pratique voir si le patient se porte mieux
  • (vie plus normale, moins de maux liés au traitement, vomissements, nausées, essoufflement, épuisement, douleurs etc.
  • vit plus longtemps !
  • toujours comparer sa durée de vie avant traitement depuis sa maladie …
  • souvent on crie au miracle sur 4 mois de stabilisation alors qu’il vivait moyennement sans traitement spécifique depuis deux ans

 

 

vous verrez des exemple de publicité mensongère : elles sont légion

 

  • Astuces habituelles des publicités trompeuses ou mensongères

Confondre la survie globale (le fait d’être vivant) avec la survie sans progression (Progression Free Survival ou PFS) qui représente seulement le temps durant lequel la tumeur ne progresse pas d’après l’imagerie

Additionner la diminution du risque de progression tumorale à la diminution de risque de mort

Ne jamais préciser que cette diminution du risque est très courte (quelques semaines)

 

 

La réalité des thérapeutiques ciblées est décevante

Tant par le prix des traitements

3000 à 5000 euros par mois

que par les examens moléculaires approfondis des tumeurs qu’elles exigent. (500 à 1000 euros par examen)

Ces nouveaux traitements sont peu ou pas utiles aux malades

Discordance majeure entre la réalité d’une très faible efficacité et leur présentation trompeuse sur les médias grand public (Tv, radio, journaux),

Et médicales (revues médicales, congrès et enseignements post universitaire)

Publicité trompeuse sans limites

 

Quelques drogues vedettes dans le cancer broncho pulmonaire vous sont présentées dans le diaporama

-Avastin

-Autres anti angiogenèses

-Anti kirosine kinases

Tarceva (erlitinib

Nexavar( sorafenib)

Iressa(gefitinib)

Giotrif (afatinib)…

 

  • Conclusion le seul traitement potentiellement curateur du cancer du poumon est local,
  • Les thérapeutiques ciblées, n’ont pas permis de guérir un seul malade et ont seulement parfois prolongé de qq semaines la durée de vie de qq malades au prix de complications nombreuses parfois léthales et de certains cas d’accélération de la maladie!Le cancer jadis maladie longue et pénible
  • depuis les thérapies ciblées trop souvent un cancer foudroyant!

 

 

  • autre exemple   médicaments innovants et cancer du rein

voir détails des pseudo drogues miracles et en conclusion :

cancers du rein état actuel de la science

le traitement optimal du cancer du rein est chirurgical

2°) en cas de métastase ou de tumeur non opérable des traitements médicaux peuvent être discutés. L’interféron et l’interleukine ont fait la preuve d’une utilité réelle mais modeste.

Les thérapies ciblées qui bénéficient d’une propagande considérable sont toxiques et n’ont jusqu’ici pas apporté de preuve réelle d’utilité pour les malades.

 

 

  • L’accélération de la mise sur le marché des médicaments a-t-elle été utile aux malades souffrant de cancer ?
  • La logique de l’accélération des processus d’AMM des nouvelles drogues depuis 20 ans repose sur un certain nombre
  • de mythes, d’illusions voire de « fake news
  • largement diffusés par les médias destinés à la population, les revues médicales et des experts qui vivent de l’industrie pharmaceutique
  • Ce sujet d’autant plus important que le coût du cancer en France correspond environ à 10% du budget de l’assurance maladie, soit 15 milliards d’euros annuels
  • Savoir comment et à quoi utiliser cet argent nous concerne tous, citoyens malades et bien portants
  • l’accélération de l’AMM des médicaments permettrait d’augmenter la survie des malades.
  • Cette affirmation publicitaire ne résiste pas à l’analyse des faits avérés
  • Ainsi Vinay Prasad, professeur de cancérologie à Chicago, a constaté dans le JAMA Internal Medicine :
  • “36 des 54 (67%) nouvelles drogues autorisées par la FDA entre 2008 et 2012 l’ont été sur des critères de substitution = allégés/ critères classiques
  • Mais seulement 5 de ces 36 médicaments ont été capables d’améliorer la durée de survie lors d’essais randomisés”.
  • L’efficacité d’une drogue à obtenir une réponse de la tumeur constitue une condition nécessaire à son utilité pour les malades, mais elle n’est pas suffisante
  • Références citées dans ce diaporama in : https://www.agoravox.fr/tribune-libre/article/l-innovation-en-cancerologie-quels-202718

efficacité de la drogue à obtenir réponse de la tumeur

  • condition nécessaire, pas suffisante.
  • Une tumeur qui répond dans une localisation donnée (choisie comme critère dans l’essai pivot) peut parfaitement grossir ailleurs. Une tumeur stabilisée quelques mois[9]par un traitement peut mettre les bouchées doubles ensuite et rattraper le temps initialement perdu[10].
  • Les nouveaux traitements reçoivent leur AMM sans preuve réelle d’utilité, sur des données peu probantes
  • sans évaluation de leur balance avantages/risques.
  • obtention accélérée de l’AMM habituellement assortie de l’obligation de fournir des études complémentaires confirmant l’utilité du médicament
  • l’absence de présentation de ces études complémentaires constitue un motif légal de suspension de l’AMM
  • Mais, ainsi que le montrait déjà en 2009 un rapport du Government Accountability Office[17] (previous analysis)
  • près de 30% des 400 études complémentaires demandées n’ont pas été réalisées
  • sans que la FDA exerce systématiquement son autorité en suspendant l’AMM
  • un médicament mis trop vite sur le marché peut entraîner une diminution de la durée de vie

Ainsi dans l’essai SWOG 0023 les malades atteints de cancer du poumon qui ont reçu de l’Iressa [gefitinib] comme traitement de consolidation ont vécu en moyenne un an de moins que ceux qui ne recevaient qu’un placebo !

voyez le détail sur les diapos  jointes

 

  • Le mirage des thérapies ciblées s’étend au-delà du cancer

Rhumatologie, Hépatite, Alzheimer…

  • PolyArthrite rhumatismale
  • Les agents biologiques coûtent 16000 dollars par an par patient soit 120 fois plus que le traitement équivalent par drogues conventionnelles
  • La méta-analyse de 2010 démontre que l’ancienne association de 2 drogues à faible prix est aussi efficace,
  • Publiée 4 mois après les recommandations de l’ EULAR …milliards d’euros pour rien
  • Vaccins contre  »le cancer du col »
  • Médicaments anti Alzheimer: quand l’efficacité est jugée secondaire

Christian Lehmann n’a ainsi pas caché sa consternation face au discours du ministre «Marisol Touraine aura été: veule, stupide, consternante… Scrupuleusement attachée,, à faire de la santé publique une simple variable d’ajustement du politique ». « Marisol Touraine se retrouve devant un choix simple. Acter l’inutilité et la nocivité de ces médicaments, ordonner leur déremboursement (dans un premier temps), puis les modalités de leur arrêt de commercialisation (puisqu’il en va de la santé des malades). Ou bien satisfaire les lobbies, maintenir un statu-quo déclinant »

  • Les mythes justificatifs de prix délirants
  • Les prix ne sont en aucun cas justifiés par les coûts de recherche
  • le véritable coût de la mise au point d’un médicament serait de l’ordre de 100 millions de dollars soit huit fois moins que les chiffres avancés par l’ industrie pharmaceutique
  • Les bénéfices d’aujourd’hui ne feront pas les médicaments de demain.
  • Comment en est on arrivé là ?
  • La mondialisation a apporté une puissance financière colossale aux « big pharma » qui ont utilisé leur puissance en lobbying voire en corruption
  • Les firmes du médicament assurent l’essentiel du budget de l’enseignement post universitaire, des revues, et congrès médicaux, des sociétés savantes, et de nombreuses associations de malades,
  • Les firmes ont signé des contrats commerciaux avec la majorité des médecins leaders d’opinion et/ou experts
  • Elles se sont installées au marche du pouvoir politique par le chantage aux emplois et le financement des campagnes électorales
  • Les agences sanitaires créées pour assurer la sécurité sanitaire ont été invité à ‘soutenir l’innovation’
  • pour imposer de nouvelles stratégies thérapeutiques reposant sur la génétique

Alliance des pouvoirs médical et politique avec les big pharma

  • les agences sanitaires ont failli!

En acceptant la comparaison au placebo en lieu et place du meilleur traitement connu.

Afin de délivrer plus et plus vite des autorisations de mise sur le marché (AMM) sans attendre une évaluation réelle de son utilité pour les malades

 

 

  • En conclusion
  • il nous parait important que chaque citoyen concerné un jour par la rencontre avec le cancer, directement ou pour un proche, prenne le temps de s’informer -comme c’est théoriquement encore la loi-, de réfléchir aux différentes options possibles.
  • Les traitements éprouvés guérissaient à la fin des années 80 plus de 55 % des malades adultes atteints de cancer, et plus de trois quarts des enfants de moins de 15 ans, survie en rémission complète à 5 ans après le début du cancer (pas de trace décelable du cancer avec les moyens modernes de détection). Ils sont considérés comme guéris. Cela est confirmé à long terme.
  • traitements éprouvés encore possibles ! Demander qu’on vous les présente
  • association chirurgie (la +systématique possible et de qualité, parfois radiothérapie +/-chimiothérapie classique
  • adaptée dans le rythme, produits, durée à chaque type de tumeur, et à chaque patient et sa tolérance.
  • tts éprouvés largement publiés, diffusés dans congrès internationaux, revues des 50 années. Disponibles sur grande base de données internationales Pubmed libre d’accès à tous.
  • Disponibles mais savoir et savoir-faire des jeunes générations s’estompent, d’autant médecins+ étudiants dissuadés de lire vieux articles (+ de 3 ans..) considérés comme ringards et inutiles

 

  • Ces schémas thérapeutiques existent : ne faut pas croire que si vous refusez la molécule pseudo-miracle, il n’y a rien d’autres comme trop de patients le pensent
  • Il faut exiger au moins deux choses :
  • 1 – voir directement le chirurgien en consultation si tumeur solide
  • sans admettre le verdict « vous êtes inopérable » fruit d’une réunion pluridisciplinaire –RCP- à laquelle vous n’avez pas assisté.
  • si le chirurgien ne peut réellement vous opérer, voir le radiothérapeute pour obtenir un traitement local +/- associé aux médicaments
  • Le traitement local (chirurgie et/ou radiothérapie) est capital dans vos chances de guérison, y compris si vous présentez des métastases
  • Mais la « mode » est au refus de geste local pour les patients métastatiques, car évidemment comme cobaye d’une molécule récente, le résultat sera plus « pur » sans traitement local..
  • Il faut exiger de prendre le temps de la réflexion éclairée
  • 2- discuter avec votre cancérologue des
  • avantages et inconvénients du traitement proposé
  • versus les autres schémas publiés et prendre quelques jours pour méditer
  • Avec ces éléments vous pourrez prendre une décision éclairée et ne pas vous sentir embarqué dans le TGV du traitement.

 

 

 

 

 

 

 

 

Les résultats précoces des études « pivot »[1] (nouveau terme pour essai clinique) en cancérologie sont-ils fiables au vu des publications à long terme de ces mêmes essais cliniques ?

COLLOQUE BOBIGNY 2017 résultats des études pivot en cancérologie sont-ils

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Les résultats précoces des études « pivot »[1] (nouveau terme pour essai clinique) en cancérologie sont-ils fiables au vu des publications à long terme de ces mêmes essais cliniques ? [2] [3]

Colloque_2017_bobigny-poster-SSP_G_DELEPINE colloque bobigny 2017 resultats-pivots

 

Résumé 

Introduction.

Les études pivots  (ou études cliniques ou encore essais thérapeutiques)  sont celles qui sont soumises rapidement aux agences du médicament pour obtenir l’autorisation express de mise sur le marché (AMM) d’une nouvelle molécule. Afin de tester la fiabilité de leurs résultats rendus après quelques mois, nous les avons comparés aux  données publiées tardivement pour ces mêmes études.

Matériel et méthodes.

Une recherche informatisée, avec pour mots clefs : Haute autorité de santé (HAS), Food and Drug Administration (FDA) , European Medication Agency (EMA) couplés à avastin, herceptine, erbitux, tarceva, nexavar, iressa, xalcori, giotrif, torisel, votrient, sutent, inlyta dans les cancers broncho-pulmonaires épidermoïdes, du rein, du colon, du sein et ORL, a été réalisé permettant de retrouver 42 études pivots correspondant à ces nouvelles molécules dites innovantes.

Nous avons ensuite recherché celles dont les résultats lointains précisant les durées de survie sans progression (= stabilisation tumorale), la survie globale et la toxicité ont été publiées (32), puis comparé les résultats des études pivot à ceux des derniers essais plus tardifs sur ces trois critères.

Résultats. Moins de 30% des résultats présentés aux agences de régulation, lors des demandes d’AMM, sont confirmés totalement par des essais ultérieurs. 20% d’entre eux sont confirmés partiellement. Les discordances constatées entre résultats initiaux et tardifs se fait toujours dans le sens d’une affirmation de plus grande efficacité de la molécule et de sa  moindre toxicité de la lors de l’étude pivot, que d’après les résultats tardifs.

Conclusions. En matière de thérapies ciblées des tumeurs solides, les résultats initiaux des études pivot sont trop rarement confirmés par les publications ultérieures. Ils se révèlent toujours plus favorables au nouveau médicament que les résultats finaux, témoignant que beaucoup d’essais ne représentent pas l’usage en population réelle et suggérant que certains résultats ont pu bénéficier d’un «embellissement» avant présentation aux agences de régulation.

 

 

 

Introduction

Depuis une quinzaine d’années, l’autorisation de mise sur le marché[4] (AMM) des thérapies innovantes (ou molécules dites ciblées) en cancérologie est prioritairement accordée selon un processus accéléré après une (ou parfois deux) études courtes dites études pivot, contre placebo sur peu de malades, jugées sur un critère de substitution[i]. Selon la doctrine « officielle », cette AMM accélérée prévoit que le laboratoire bénéficiaire présente des études complémentaires confirmant l’utilité de son médicament sous peine de perte ou de suspension de l’autorisation.

Notre étude vise à vérifier la fiabilité à long terme des résultats présentés précocément aux agences, l’efficacité du processus de contrôle et en particulier de vérifier que les études post commercialisation sont publiées, que leurs résultats sont compatibles à ceux de l’étude pivot et qu’en cas de discordance  l’AMM leur est supprimée.

Méthode

Recueil des données.

Une recherche informatisée systématique a été réalisée sur Medline et Google pour identifier les études pivot portant sur une des thérapies ciblées suivantes : avastin (bevavucimab), herceptin (trastuzumab), erbitux (cetuximab), tarceva (erlotinib), nexavar (sorafenib), iressa (gefitinib,), xalcori (crizotinib), giotrif (afatinib), torisel (temsirolimus), votrient (pazopanib), sutent (sunitinib), inlyta (axitinib),(qui regroupent environ 70% des prescriptions), dans le traitement des cancers pulmonaires non à petites cellules, du rein, du colon, du sein et ORL chez l’homme (soit environ 50% des cancers non hématologiques).

Cette recherche a été inaugurée par la consultation systématique des avis des agences de régulation telles que la Food and Drug Administration (FDA), l’agence européenne du médicament European Medication Administration (EMA), le NICE institut anglais, et la Haute Autorité de Santé (HAS) pour les drogues et les cancers étudiés. La lecture des résumés obtenus a permis de répertorier les articles décrivant les essais randomisés initiaux (études pivot) et l’actualisation de leurs résultats lors d’essais dont au moins un bras comportait une des thérapies ciblées étudiées comme traitement d’un des cancers de l’étude. Leur analyse complète et la prise en compte de leurs références bibliographiques a permis d’élargir la recherche des données en particulier sur la toxicité et la qualité de vie.

Outre les descriptions des essais et de leurs résultats par les investigateurs, nous avons utilisé les macro analyses sur les drogues étudiées, et les comptes rendus de congrès de sociétés savantes, tels que ceux de l’American Association for Clinical Oncology (ASCO), l’European Society for Medical Oncology (ESMO), de la société européenne d’urologie et les articles étudiant spécifiquement la toxicité des drogues et la qualité de vie.

Nous n’avons pas recherché les essais non publiés auprès des laboratoires pharmaceutiques ou des institutions concernés, des leaders d’opinion ou des investigateurs potentiels, car nous voulions n’utiliser que des données publiques et craignions les biais liés aux conflits d’intérêts de ces sources. Tous les essais répertoriés ont ensuite été examinés pour sélectionner ceux qui satisfaisaient les critères de cette étude.

Critères de sélection.

Pour l’évaluation des résultats à long terme, n’ont été retenus que les essais de méthodologie satisfaisante, portant sur au moins 100 malades, souffrant d’un des cancers précités, vus au stade métastatique et soumis à un traitement comportant une des thérapies ciblées étudiées. La survie sans progression, la survie globale et la toxicité devaient être réévaluées lors de l’actualisation des résultats ou des études post commercialisation.

Pour évaluer le risque de biais dans les essais pris en compte, nous avons suivi les recommandations de la fondation Cochrane portant sur le tirage au sort et l’administration du traitement à l’aveugle, l’évaluation de la réponse à l’aveugle et une description complète des résultats sans sélection a postériori.

Analyse statistique.

Depuis les travaux de Buyse, les macroanalyses d’essais thérapeutiques utilisent des tests statistiques privilégiant les données numériques sur les données qualitatives. Cette approche, mathématiquement justifiée , ne nous parait pas cliniquement pertinente dans le cas précis. En effet, peu importe aux malades que le taux de réponse objective, le gain de SSP[5] ou de survie globale (OS[6]) initiaux soient statistiquement corrélés aux gains de survie ultérieurs.

Cette corrélation n’a d’intérêt pour le malade que si le gain initialement publié est garant d’un gain de survie globale pertinent en durée[7] et en qualité et d’une balance avantages/risques favorable. Pour estimer la probabilité que les discordances constatées soient uniquement dues au hasard, nous avons utilisé le log rank test .

 

Résultats.

La recherche bibliographique a permis de retrouver 10554 références, de lire 2300 résumés, puis 360 articles détaillant 42 études pivot. Seulement 32 d’entre elles portant sur 16872 malades remplissent les critères de sélection et constituent la base de données de cette étude.

Les raisons principales du rejet des essais publiées ont été : le caractère incomplet des données publiées et un risque de biais trop important lors de l’actualisation des résultats. Le recueil des données concernant les 32 essais retenus a nécessité de comparer l’article princeps aux publications ultérieures (au total 132 articles et rapports).

Seulement 10 des 32 études pivots présentées aux agences de régulation lors des demandes d’AMM ont vu leurs résultats confirmés totalement par les essais ultérieurs. 6 d’entre eux sont confirmés partiellement.

La discordance entre résultats initiaux et tardifs porte avant tout sur la toxicité. Dans la moitié des cas (16/32), la toxicité annoncée par l’étude pivot est nettement sous-estimée. Dans un tiers des cas (10/32), le gain de survie globale est également surévalué. Le bénéfice de survie sans progression(=stabilisation tumorale)  est par contre généralement confirmé par les études post commercialisation.

Les discordances constatées entre résultats initiaux et tardifs se fait toujours dans le sens d’une plus grande efficacité alléguée ou d’une moindre toxicité rapportée de la nouvelle drogue dans l’étude pivot. Une telle discordance à sens unique ne peut pas être due au hasard (p< 0,0001).

Ces discordances biaisent l’évaluation de la balance avantages/risques et sont susceptibles d’expliquer en partie l’autorisation de mise sur le marché de thérapies plus toxiques qu’efficaces. Citons quelques exemples : l’avastin, l’iressa, le tarceva et l’afinitor dans le cancer du poumon, l’afinitor, le nexavar, le giotrif et le tarceva dans le cancer du sein, le styvarga, l’erbitux et le vectibix dans le cancer du colon, le votrient et le sutent dans le cancer du rein, l’erbitux dans les cancers ORL.

Le suivi des AMM montre enfin que très peu d’entre elles sont retirées, même lorsque l’actualisation des données montrent une balance avantages/ risque défavorable et même lorsqu’elle est actée par la Haute Autorité de Santé.

Discussion

Notre étude souffre de plusieurs limites : d’une part elle n’est pas exhaustive, elle ne porte pas sur tous les cancers ni sur toutes les thérapies ciblées. Elle n’envisage que cinq cancers et douze thérapies ciblées. Pour ces raisons, elle constitue plus un sondage qu’une macroanalyse classique.

Mais ses limites sont aussi sa force dans la mesure où elle se concentre sur la question que se pose tout clinicien : les résultats favorables d’une étude pivot constituent-ils la garantie d’une balance avantages/risques favorable pour les malades correspondant à l’indication de l’AMM ? Cette étude constate clairement que ce n’est pas le cas pour les thérapies ciblées étudiées confirmant, ainsi les travaux de Tannock[ii].

 

De multiples facteurs peuvent expliquer la non reproductibilité des études pivot que nous constatons dans cette étude. La sélection des malades inclus dans les essais réalisés pour obtenir l’AMM élimine les patients à risques et aboutit à un créer un échantillon peu représentatif de la population à laquelle s’adresse le médicament étudié et en particulier moins sensible aux effets secondaires.

Mais il n’est pas exclu que, comme dans le cas du vioxx, certaines complications soient volontairement omises sous l’influence des sponsors ainsi que le démontre Zarin [iii] Nielsen[iv] ou Seruga[v]. Notre étude retrouve une sous-estimation de la toxicité dans 50% des études pivot. Ce chiffre, très élevé est cependant inférieur à celui de Badillo qui l’estime à 67% dans 164 essais portant sur les traitements du cancer du sein[vi].

La surestimation fréquente du gain de survie globale que nous constatons peut résulter de la méthode de recueil de l’information[vii], ou de la date choisie par les expérimentateurs pour évaluer l’effet de la nouvelle thérapie de manière flatteuse, ainsi que l’a montré Haut[viii] mais elle suggère aussi que « l’embellissement » des résultats des études pivots ne porte pas seulement sur la toxicité[ix].

Sous-estimation de la toxicité et surestimation de la survie perturbent l’appréciation de la balance avantage/risque et la complaisance des agences du médicament et en particulier de l’EMA entraîne trop souvent la mise sur le marché de drogues qui se révèlent ultérieurement inutiles et toxiques et qui continueront néanmoins à être autorisées [x].

Dans les 5 cancers étudiés, la commercialisation des douze thérapies ciblées précitées n’a apporté qu’exceptionnellement un bénéfice clinique indiscutable pour les malades. Aucun des médicaments étudiés n’est parvenu à guérir des malades métastatiques. A peine un médicament sur dix (3/32) a permis de prolonger un peu la survie de malades souffrant de tumeurs avancées et/ou d’améliorer de manière pertinente leur qualité de vie. La commercialisation trop précoce de ces drogues s’est le plus souvent soldée par une toxicité accrue sans augmentation de survie globale[xi].[xii]

l’utilisation de ces drogues en adjuvant, pour des maladies localisées opérables, s’est également révélée inefficace (à l’exception de l’herceptine), confirmant la trop faible efficacité des thérapies ciblées étudiées.

Parfois même cette mise à disposition accélérée des thérapies innovantes s’est révélée franchement délétère (12 mois de survie en moins que le placebo lors de l’utilisation de l’iressa en consolidation[xiii], 12,7 mois de survie en moins pour les patients de l’essai luxlung 3 porteurs de la mutation EGFR L858R traités par giotrif (27.6 mois vs.40.3 mois), 3 mois de survie en moins que la chimiothérapie avec le tarceva dans les cancers du poumon sans sélection génétique[xiv], 45 jours de survie en moins et une dégradation de la qualité de vie lors de l’addition d’erbitux à la chimiothérapie des cancers du colon[xv]) du fait d’indications inadaptées qui auraient pu être évitées si une plus longue période d’essai avait permis de mieux préciser les indications possibles.

Une amélioration du processus d’AMM est nécessaire La commercialisation accélérée, sur des critères substitutifs peu représentatifs de la survie globale nuit plus souvent aux malades qu’elle ne leur est utile. Les critères d’acceptation des nouvelles drogues doivent être relevés pour mieux protéger la population[xvi] [xvii].

En particulier, les critères d’inclusion des patients dans les études pivot doivent permettent de réaliser des groupes de malades représentatifs de la population à laquelle s’adresse le médicament. Une attention accrue des agences est nécessaire pour s’assurer que les toxicités soient totalement rapportées. Les évaluations intérimaires et les publications trop précoces de données immatures doivent être limitées et ne plus être acceptées pour la délivrance d’AMM. Il parait enfin indispensable que des études post commercialisation soient réalisées par des organismes indépendants des firmes, afin de vérifier la véracité des résultats allégués lors des études pivot et de corriger éventuellement les AMM.

Conclusions.

Lors d’essais pivot (essais cliniques) de thérapies ciblées (molécules innovantes) en cancérologie, les résultats sont biaisés par la sélection des malades inclus. Leur présentation aux agences minore habituellement la toxicité et surestime fréquemment l’efficacité faussant ainsi l’évaluation de la balance avantages/ risques. L’AMM ne constitue donc plus un gage certain d’utilité pour les malades, et il est souvent plus pertinent d’utiliser préférentiellement des médicaments moins récents, pour lesquels on dispose d’informations confirmées.

[1]  « étude clinique (ou un essai clinique) : situation expérimentale au cours de laquelle on teste chez l’homme la véracité ou non d’une hypothèse. Essai clinique sur un médicament vise à mettre en évidence ou à en vérifier les effets et (ou) à identifier tout effet indésirable et (ou) à en étudier l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion pour en définir l’efficacité et la sécurité d’emploi » : définition du LEEM http://www.leem.org/sites/default/files/EtUDES%20CLINIQUES20questionsmai200%5B1%5D.pdf. Malheureusement ces nouvelles études sont très rapides sur quelques mois,  et ne permettent pas le recul suffisant pour dépister les effets secondaires tardifs.

[2] http://docteur.nicoledelepine.fr/les-resultats-des-etudes-pivot-de-therapies-ciblees-en-cancerologie-des-tumeurs-solides-sont-ils-fiables-2/  Présentation au colloque de Bobigny sur surmédicalisation en avril 2017 diaporama disponible à l’adresse à copie-collé

[3] G. Delépine  N. Delépine , S Alkhallaf

[4] AMM

[5] Survie sans progression, nouvelle formulation de maladie stable ou SD stable disease.

[6] OS = overall survival ou survie globale

[7] Et non seulement de quelques jours comme trop souvent le cas.

 

Références médicales

[i] Biologics Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) May 2007

[ii] Tannock Relevance of randomised controlled trials in oncology. Lancet Oncol. 2016 Dec;17(12)

[iii] Zarin DA, Tse T. The effect of funding source on outcome reporting among drug trials. Ann Intern Med 2011;154(2):137-8

[iv] Als-Nielsen B, Chen W, Gluud C, Kjaergard LL. Association of funding and conclusions in randomised drug trials. A reflection of treatment effect or adverse events? JAMA 2003; 290: 921-28.

[v] Seruga.B Under-reporting of harm in clinical trials. Lancet Oncol. 2016 May;17(5)

[vi] F. E. Vera-Badillo, R. Shapiro, A. Ocana, E. Amir & I. F. Tannock Bias in reporting of end points of efficacy and toxicity in randomized, clinical trials for women with breast cancer Annals of Oncology 24: 1238–1244, 2013

[vii] Doria-Rose VP, Marcus PM, Miller AB, Bergstralh EJ, Mandel JS, Tockman MS, et al.  Does the source of death information affect cancer screening efficacy results ? A study of the use of mortality review versus death certificates in four randomized trials. Clinical Trials 2010;7(1):69-77

[viii] Haut ER, Pronovost PJ. Surveillance bias in outcomes reporting. JAMA 2011;305(23):2462-3.

[ix] Berger E.  Ghostwriters, data manipulation and dollar diplomacy: how drug companies pull the strings in clinical research. Ann Emerg Med 2008;52(2):137-9

[x] Banzi R, Gerardi C, Bertele V, Garattini S  Approval of drugs with uncertain benefit risk profiles in Europe”, Eur J Intern Med, 2015;26:572-84.

[xi] Light DW, Lexchin J. Why do cancer drugs get such an easy ride?

BMJ 2015;350:h2068

[xii] Apolone G, Tafuri G, Trotta F, et al. A new anti-cancer drug in the

market: good news for investors or for patients? Eur J Cancer

2008;44:1786–8.

[xiii] Karen Kelly, Kari Chansky, Laurie E. Gaspar, Kathy S. Albain, James Jett, Yee C. Ung, Derick H.M. Lau, John J. Crowley, and David R. Gandara Phase III Trial of Maintenance Gefitinib or Placebo After Concurrent Chemoradiotherapy and Docetaxel Consolidation in Inoperable Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer: SWOG S0023 J Clin Oncol 26:2450-2456. © 2008

[xiv].Garassino MC1, Martelli O, Broggini M, Farina G, Veronese S, Rulli E, Bianchi F, Bettini A, Longo F, Moscetti L, Tomirotti M, Marabese M, Ganzinelli M, Lauricella C, Labianca R, Floriani I, Giaccone G, Torri V, Scanni A, Marsoni S; TAILOR trialists.Erlotinib versus docetaxel as second-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer and wild-type EGFR tumours (TAILOR): a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):981-8

[xv]  Colien Tol, M.D., Miriam Koopman, M.D., Annemieke Cats, et al Chemotherapy, Bevacizumab, and Cetuximab in Metastatic Colorectal Cancer N Engl J Med 2009;360:563-72.

[xvi]BEUC A FAST-TRACK APPROVAL FOR NEW MEDICINES – PATIENT SAFETY AT RISK? BEUC position on adaptive pathways Ref: BEUC-X-2016-066 – 01/07/2016

[xvii] “A C Davis, J Lexchin, T Jefferson, P Gøtzsche, M McKee   Adaptive « pathways” to drug authorisation: adapting to industry? BMJ 2016;354:

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La durée de survie sans progression est-elle prédictive de la survie globale ? Analyse des études de thérapies ciblées en cancérologie. COLLOQUE BOBIGNY 2017

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2017 04 28 COLLOQUE Bobigny survie sans progression

 

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La durée de survie sans progression est-elle prédictive de la survie globale ? Analyse des études de thérapies ciblées en cancérologie.

Delépine N. Delépine, S Alkhallaf

Introduction. La durée de survie sans progression (SSP) constitue le premier critère de jugement de plus de 90% des essais des thérapies innovantes actuelles lors de la demande d’AMM. Cette SSP est supposée prédictive de la survie globale et donc de l’utilité future pour les malades. Ce travail a pour but de le vérifier ainsi que sa valeur prédictive d’une utilité clinique pour les malades.

Méthode. Une recherche informatisée avec pour mots clefs avastin, herceptin, erbitux, erlotinib, sorafenib, gefitinib, crizotinib, afatinib, temsirolimus, pazotanib, sunitinib, axitinib, dans les cancers broncho-pulmonaires épidermoïdes, du rein, du colon, du sein et ORL a été réalisée. 110 essais ont ensuite ont été examinés pour sélectionner ceux où la SPP et les résultats à long terme ont été publiés précisant la survie globale et la toxicité (51 études). Les gains de durées de survie sans progression publiés lors de l’étude pivot dont été ensuite comparées à ceux de survie globale en recherchant une corrélation statistique par le coefficient de corrélation.

Résultats Les gains de survie sans progression rapportées par les études pivots de thérapies ciblées ne sont pas corrélées avec un gain éventuel de survie globale ni avec un gain éventuel de qualité de vie. Ce résultat confirme de nombreuses macroanalyses dont celles de Petrelli et de l’institut Cochrane (pour TKI et les cancers pulmonaires), et de l’institut Cochrane (pour l’avastin et le cancer du sein),

Conclusions. Lors d’essais de thérapies ciblées en cancérologie , la durée de survie sans progression ne préjuge ni de la durée de survie globale ni d’une balance avantages/risques favorable. Privilégier ce critère pour décerner l’AMM aboutit à exposer les malades à des risques importants et le plus souvent sans bénéfice réel. Il ne devrait donc plus être acceptée comme critère principal.

Prévention globale, dépistage systématique et diagnostic précoce : trois notions à ne pas confondre

cliquez ici pour voir le diaporama dépistage Lyon SEPT 2018

Depuis plus d’un siècle, et singulièrement depuis les années 80, les médias et politiques utilisent le concept de prévention qui éviterait tous les malheurs médicaux pour promouvoir à grand renfort de propagande dépistages systématiques : sein, prostate, voir poumon et maintenant tout azimut avec les magnifiques tests sanguins !  Même les émissions littéraires s’en mêlent en invitant les promoteurs de test à 484 € !

Or si bien sûr le diagnostic précoce a bien amélioré les choses, ne laissant plus se développer de gros cancers qui arrivaient ulcérés, infectés, puants, chez le médecin, ceci ne doit pas être confondu avec la recherche obsessionnelle pour le sujet angoissé d’un petit cancer caché qu’on guérirait mieux, couplée à la recherche encore plus obsessionnelle des labos et affidés du profit basé sur la peur citoyenne et la promesse d’immortalité ou presque …  Sachons faire la différence !

Ce diaporama a été fabriqué dans cette optique et n’hésitez pas à lire les articles des liens proposés. Bonne lecture

L’innovation en cancérologie: quels progrès pour les patients d’aujourd’hui ?

Nice 9 06 Innovation et K

DIAPORAMA  de la conférence de Nice association CEPPI

 

L’accélération de la mise sur le marché (AMM) des médicaments est-elle utile aux malades souffrant de cancer ?

  • Sa logique, depuis 20 ans repose sur un certain nombre
  • de mythes, d’illusions voire de « fake news
  • largement diffusés par médias destinés à la population, revues médicales et experts qui vivent de l’industrie pharmaceutique
  • sujet d’autant plus important que le coût du cancer en France correspond à 10% du budget de la sécu, soit 15 milliards d’€/an
  • Savoir comment et à quoi utiliser cet argent nous concerne tous, citoyens malades et bien portants

Que penser des traitements ciblés du cancer ? miracle ou mystification

gerard.delepine@bbox.fr
Lorient 10/11 mars 2017
L’auteur déclare n’avoir aucun lien d’intérêt avec aucune entreprise du médicament

 

 

Lorient 10 11 mars 2017 molécules innovantes