Le Xtandi* (Enzulamine)[1]est un inhibiteur des récepteurs aux androgènes susceptible d’être efficace sur les cancers hormono dépendants tels que le cancer de la prostate[2]. Il est l’équivalent au Zytiga* de même mécanisme.

Il a reçu sa première AMM de la FDA (le 31/08/2012)[3], de Santé Canada (le 03/06/2013) et de l ’EMA (le 21 juin 2013) agence européenne dont les avis s’imposent à la France, pour le traitement des cancers métastatiques de la prostate résistants à la chimiothérapie, sur la foi de l’étude pivot AFFIRM[4].

Nouvelle formule pour l’autorisation de mise sur le marché depuis les années 2000 : au lieu de longs essais, une seule étude dite Pivot courte[5].

Cet essai portant sur 1199 patients, tirés au sort entre Xtandi et un placebo, proclame une prolongation de la survie médiane de 4,8 mois (18.4 mois vs 13.6 mois) chez les malades traités par Xtandi* par rapport à ceux sans traitement. Mais cet essai, s’il prouve que Xtandi* est un peu efficace sur les métastases de cancer de la prostate, ne prouve pas qu’il puisse être réellement utile aux malades qui le reçoivent.

 

De plus, ce gain de survie globale par rapport à l’absence de traitement n’a jusqu’ici pas été confirmé par une étude indépendante du laboratoire et les comparaisons indirectes aux traitements concurrents jusqu’ici utilisés incitent à douter de sa réalité.

 

Ainsi dans l’essai Strive[6] (sur 396 patients), Xtandi* parait plus efficace que casodex*[7], antiandrogène classique, sur la tumeur (pour stabiliser le taux de PSA et ralentir la progression des lésions radiologiques), mais se révèle incapable d’améliorer la survie globale ainsi que l’a souligné récemment Jorg Michels[8].

 

Cette inefficacité à augmenter la survie globale, par rapport à celle observée sous casodex*, est d’autant plus étonnante que le casodex*[9] en est lui-même incapable et fait donc craindre que le bénéfice de survie globale observé dans l’étude pivot de Xtandi* ne soit pas reproductible. Ce doute a poussé le laboratoire à publier un plaidoyer pour la correction des données brutes de l’essai, afin d’en présenter les résultats de manière un peu plus flatteuse[10].

Xtandi* a reçu de la FDA (10 9 2014) une extension de son AMM pour l’utilisation en première ligne après la présentation des résultats de l’essai PREVAIL[11], donc avant la chimiothérapie.

Dans cette étude randomisée portant sur 1717 malades, Xtandi* augmente la survie médiane de 2 mois (32.4 mois contre 30.2 mois) par rapport à l’absence de traitement. Mais là aussi, la confirmation de ce bénéfice par des études indépendantes se fait attendre et les comparaisons indirectes font douter de ce bénéfice.

Dans l’essai de phase II Terrain[12] portant sur 375 malades suivis en moyenne 18 mois, Xtandi* obtient davantage de réponse que casodex* et stabilise plus longtemps la maladie, mais une fois de plus ne parvient pas à prolonger la survie globale par rapport à son comparateur.

 

Peu utile et plus toxique que casodex

Xtandi*entraîne de nombreuses réactions indésirables. Les plus fréquentes comprennent la fatigue (33,6 %), les bouffées de chaleur (20,3 %), les céphalées (11,6 %), l’hypertension (6,1 %), les chutes (4,0 %), la peau sèche (3,5 %), le prurit (3,6 %) et l’anxiété (6,4 % ).

Mais des complications plus graves sont possibles :

Des convulsions sont survenues chez 0,8% des patients du groupe Xtandi* de l’étude pivot, alors que les patients ayant des antécédents de convulsions ou d’autres facteurs de risque de convulsions avaient été exclus. En conséquence, une étude destinée à évaluer le risque de convulsions chez des patients à risque élevé de convulsions sera réalisée dans les cinq années à venir (Plan de Gestion des Risques) présenté à Santé Canada.

Des hallucinations ont été signalées par 1,6 % des patients sous Xtandi*, la plupart sans gravité (grade 1 ou 2), et aussi des amnésies, des troubles cognitifs, de l’attention, de la mémoire.

Une hypertension a été signalée chez 6,1 % des patients traités par Xtandi. Des événements de grade 3 sont survenus chez 2,0 % des patients recevant Xtandi*.

Des chutes ont été signalées chez 4 % patients traités par Xtandi* pouvant occasionner des fractures, (3,5 %).

On a observé des taux de neutrophiles faibles chez 15 % des patients recevant Xtandi*. Des infections peuvent survenir même en l’absence de neutropénie et entraîner la mort (près de 1% de décès)

L’avis du 20 novembre 2013 de la HAS : « XTANDI apporte une amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III) dans le traitement du cancer métastatique de la prostate résistant à la castration et progressant pendant ou après un traitement par docétaxel », parait bien indulgent, si l’on considère que Xtandi* ne permet de guérir aucun malade métastatique, qu’il n’améliore que de manière très incertaine ou très limitée la durée de survie globale tout en exposant le malade à une toxicité certaine.

En 2015 , l’avis d’extension [13] n’obtient qu’un ASMR IV, soit amélioration du service médical rendu MINEUR équivalent à celui de Zytiga*[14] seule drogue équivalente.

Avant de recommander cette drogue il faudrait que sa capacité à augmenter la durée de survie soit confirmée par des auteurs indépendants de l’entreprise.

Et le prix accordé par le ministère est scandaleusement élevé, 3375 euros pour un traitement d’un mois contre 54 euros pour le traitement classique par Casodex* à peu près aussi utile pour les malades, et globalement moins toxique.

[1] « Xtandi est indiqué dans le traitement du cancer métastatique de la prostate résistant à la castration chez les hommes adultes dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de docétaxel. »

« Posologie : La dose recommandée est de 160 mg d’enzalutamide (quatre capsules de 40 mg) en une seule prise quotidienne par voie orale.

[2] Association contre-indiquée avec certains médicaments possèdant la capacité d’inhiber fortement le cytochrome P450-3A4, une enzyme qui intervient dans le métabolisme de nombreuses drogues. Lorsque l’activité de cette enzyme est inhibée, elle n’est plus en mesure de métaboliser le médicament qui va alors s’accumuler (risque de surdosage).

Les principaux inhibiteurs du CYP3A4 sont :azolés antifongiques (kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole), certains macrolides (la clarithromycine, l’érythromycine, la télithromycine),les inhibiteurs de protéase, et plus particulièrement le ritonavir (quelle que soit la dose) et le nelfinavir

[3] Ning YM, Pierce W, Maher VE et al. Enzalutamide for treatment of patients with metastatic castration-resistant prostate cancer who have not received chemotherapy for metastatic disease. FDA 31 8 2012

[4] Scher HI, Fizazi K, Saad F et al. Increased Survival with Enzalutamide in Prostate Cancer after Chemotherapy. N Engl J Med 2012;367:1187-97.

[5] Pour le détail de ces nouvelles procédures écourtées, voir notre livre : « médicaments anticancéreux peu utiles souvent toxiques et hors de prix » chez Michalon éditeurs oct 2017.

[6]David F. Penson Enzalutamide Versus Bicalutamide in Castration-Resistant Prostate Cancer: The STRIVE Trial J Clin Oncol 34:2098-2106. © 2016

[7] Casodex est un anti-androgène non stéroïdien, spécifique des récepteurs androgéniques, dépourvu de toute autre activité endocrinienne. (bicalutamide)

Il induit une régression du cancer prostatique en bloquant, au niveau des récepteurs, l’activité des androgènes. Boite de 30 comprimés à 50 mg un par jour 54 €

[8] Jorg Michels Enzalutamide Versus Bicalutamide in Castration-Resistant Prostate Cancer: The STRIVE Trial—There is No Significant Reduction in Death (Yet) J Clin Oncol 35 ,1 • 123 2017

[9]

[10] Konstantina Skaltsa Adjusting Overall Survival Estimates after Treatment Switching: a Case Study in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Targ Oncol (2017) 12:111–121

[11] Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, et al. Enzalutamide in Metastatic Prostate Cancer before Chemotherapy. N Engl J Med. Epub June 1, 2014

[12] Neal D Shor Effi cacy and safety of enzalutamide versus bicalutamide for patients with metastatic prostate cancer (TERRAIN):a randomised, double-blind, phase 2 study thelancet.com/oncology Vol 17 February 2016

[13] dans le « traitement du cancer métastatique de la prostate résistant à la castration chez les hommes adultes asymptomatiques ou peu symptomatiques, après échec d’un traitement par suppression androgénique et pour lesquels la chimiothérapie n’est pas encore cliniquement indiquée ».

AMM octroyée par le Comité des médicaments à usage humain (CMUH) le 2 décembre 2014.

[14] ZYTIGA 250 mg comprimé est également indiqué, en association avec la prednisone ou la prednisolone, dans le traitement du cancer métastatique de la prostate résistant à la castration chez les hommes adultes dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de docétaxel. Prix hors honoraire de dispensation : 3071,39 € par flacon cp à 250 mg