L’utilisation du Yondelis* dans le traitement des sarcomes des parties molles est-elle justifiée ?

L’histoire du Yondelis* (trabectédine) pour les sarcomes des parties molles montre qu’en France, un médicament inutile et toxique pour les malades peut malgré tout être remboursé à un prix très élevé et que, qui plus est, des sociétés savantes et associations de malades se mobilisent, non pas pour en dénoncer le prix, mais pour en prolonger le remboursement.

Le Yondelis* est une chimiothérapie cytotoxique extraite d’un petit animal marin et susceptible d’entraîner la régression tumorale de certains cancers et en particulier des sarcomes des parties molles.

 

YONDELIS ET AMM EUROPEENNE SUR UNE PHASE 2

L’AMM du Yondelis* pour les sarcomes des parties molles a été accordée par l’agence européenne du médicament (EMA) le 17/9/2007 sur les données de l’étude ET743-STS-201. Cet essai de phase II portait sur 270 patients souffrant de liposarcome ou de léiomyosarcome et avait pour but de déterminer le mode d’administration optimal du produit en comparant son administration hebdomadaire à son administration toutes les 3 semaines.

 

La médiane de « survie sans progression », nouvelle formulation trompeuse pour « maladie stable » évaluée sur une cible choisie, a été de 3,3 mois dans le groupe traité toutes les 3 semaines contre 2,3 mois dans le groupe traité chaque semaine. La médiane de survie globale n’a pas différé entre les deux posologies : 13,9 mois dans le groupe traité à la posologie toutes les 3 semaines vs 10,8 mois. La demande d’AMM ne comportait ni étude comparative à un placebo (ou à des soins de support), ni comparaison valable avec une cohorte historique permettant de juger de l’intérêt thérapeutique du médicament. Cet essai prouvait seulement que Yondelis* présentait une discrète efficacité sur la maladie, mais ne démontrait pas qu’il pouvait être utile aux malades.

 

AMM AMERICAINE SUR UNE ETUDE PIVOT

 

La Food and Drug Administration (FDA) américaine a d’ailleurs refusé jusqu’en octobre 2015 de délivrer une AMM, avant la présentation d’une nouvelle étude pivot[1] comparant le yondelis* à la dacarbazine. Cet essai, portant sur 518 patients proclamait une augmentation de la durée de stabilisation tumorale de 3 mois avec yondelis* par rapport à la dacarbazine (4.2 mois versus 1.5), mais une fois de plus sans augmentation significative de la médiane de survie globale.

 

EFFETS TOXIQUES DU YONDELIS*

 

Pour apporter un réel bénéfice aux malades, un médicament doit non seulement être très efficace, mais aussi peu toxique. Or cet essai avait évalué le médicament sur peu de malades (en tout 340 malades traités par Yondelis), suivis peu de temps avec évaluation des résultats à 6 mois), sans évaluation de leur qualité de vie. La publication initiale prétendait que la toxicité était faible, mais la pratique clinique ultérieure a malheureusement démenti ces affirmations optimistes.

 

Le traitement par Yondelis* expose à l’asthénie, anorexie, étourdissements, alopécie, céphalées, troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhée ou constipation, douleurs abdominales, gastralgies) atteintes hépatiques (bien objectivées par l’augmentation des tests biologiques) infections bactériennes et virales, hypotension, atteintes rénales et cardiaques, la toxicité hématologique et même à des rhabdomyolyse mortelles[2], l’altération des tests hépatiques et l’élévation des CPK nécessitant une surveillance attentive.

 

EFFICACITE REELLE DU YONDELIS* : aucune amélioration de survie globale

 

Après près de 10 ans de prescription, aucun article rapportant les résultats de l’utilisation de yondelis* dans le traitement des sarcomes des parties molles métastatiques n’a mis en évidence d’amélioration significative de survie globale, que ce soit en pourcentage, en durée, ou en qualité. Ainsi aucun des 104 malades de l’article de l’EORTC n’a survécu plus de 3 ans[3] et sur les 350 patients décrits dans les 5 études des années 2000 (dont près de 20% n’étaient pas métastatiques) la survie médiane n’est que de 13 mois[4] .

 

En association avec l’adriamycine[5] [6] ou en préopératoire[7], les résultats ne sont pas plus démonstratifs. La revue Prescrire[8] place le yondelis* en bonne place dans sa liste des médicaments inutiles et dangereux en ces termes « sans efficacité tangible démontrée dans les sarcomes des tissus mous, expose à des effets indésirables graves très fréquents, digestifs, hématologiques et hépatiques ».

 

Dans ses avis du 2/4/2008 et du 24/7 /2013 confirmés le 13/4/2016, la Haute Autorité de Santé estime que «la spécialité Yondelis n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu dans la prise en charge des patients atteints d’un liposarcome ou d’un léiomyosarcome, en échec à un traitement à base d’anthracyclines ou d’ifosfamide ».

Le yondelis* n’ayant pas permis de guérir un seul malade atteint de sarcome des parties molles métastatique, ni réussi à prolonger significativement la survie globale des patients, ni à améliorer le confort de la survie, est en effet inutile d’autant plus que sa toxicité expose les malades à des complications graves, parfois mortelles.

 

A la suite de la confirmation finale (3ème avis) par la HAS de l’absence d’Amélioration du Service Médical Rendu, la ministre a voulu logiquement supprimer le remboursement du yondelis* et rayer son inscription sur la liste en sus[9].

Las! Une association de patients et plusieurs sociétés scientifiques liées directement (par leur financement) ou indirectement (par leurs membres influents) au laboratoire ont lancé une campagne grand public en grande partie mensongère, proclamant par exemple :

« Condamnés à mort ! Voilà ce que nous sommes ! Voilà le sort que réservent les autorités de santé françaises aux patients atteints de sarcomes[10]…trabectedine (Yondelis® – Pharmamar) critiquée, sans argument scientifique[11]… Elle représente une perte de chance considérable pour les patients concernés[12] … l’impact dramatique[13] que pourrait générer le déremboursement de la Trabectedine chez les patients porteurs de sarcome… alors que des patients inclus dans les études cliniques initiales de la Trabectedine, au début des années 2000 sont toujours en vie en 2013 grâce à ce médicament[14]…. Le déremboursement de la Trabectedine ..porte un grave préjudice à la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous en rechute ». 

Et la ministre sous pression a désavoué la HAS et la revue Prescrire et prolongé le remboursement au lieu de diffuser les informations scientifiques vraies aux malades et rappeler les liens d’intérêts des signataires de l’appel avec le laboratoire. Cela confirme l’opinion de Xavier Bertrand[15] « Marisol Touraine n’arrive pas à résister à la pression de l’industrie pharmaceutique ».

La délivrance très discutable de l’autorisation de mise sur le marché du Yondelis* sur la foi d’un essai qui ne prouve pas que le médicament est réellement utile, montre la faillite de l’agence européenne du médicament. Créée pour protéger la population des dangers des traitements inutiles ou dangereux, elle se consacre maintenant avant tout au soutien de l’innovation en confondant innovation et progrès.

Pour mettre au plus tôt les médicaments sur le marché, elle ne prend plus le temps de vérifier s’ils seront utiles aux malades, si leur balance avantages/risques est favorable. Il est temps que l’EMA coupe les multiples liens d’intérêts qui la lie trop étroitement aux entreprises du médicament[16] et se réoriente vers la sécurité sanitaire et ne plus mettre sur le marché des médicaments inutiles et toxiques.

Cette triste histoire montre aussi le naufrage de la politique française du médicament menée depuis plus de 15 ans et le manque de courage de la ministre. Car ce médicament inutile et dangereux est payé à un prix beaucoup plus élevé que les chimiothérapies conventionnelles [17]! (De l’ordre de 2500 € toutes les 3 semaines versus moins de 300 € pour la plupart des chimiothérapies classiques).

 

En cette période où le déficit des systèmes solidaires de santé menace leur existence même, on ne peut plus tolérer de payer des sommes très élevées pour des résultats aussi décevants. Le soutien à l’innovation, prétexté par le ministère de la santé pour justifier cette gabegie, ne vise en réalité qu’à satisfaire le lobby pharmaceutique, leurs affidés. Si un tel soutien était économiquement ou politiquement justifié, il devrait dépendre du ministère de la recherche ou de l’industrie et ne pas grever le budget de la sécurité sociale ou la ministre devrait utiliser la licence obligatoire si elle souhaite vraiment le laisser à disposition des patients.

[1] Demetri GD et al. Efficacy and safety of trabectédine or dacarbazine for metastatic liposarcoma or leiomyosarcoma after failure of conventional chemotherapy : Results of a phase III randomized multicenter clinical trial. J Clin Oncol. 2016;34(8):786–93

[2] Grosso A comprehensive safety analysis confirms rhabdomyolysis as an uncommon adverse reaction in patients treated with trabectedin Cancer Chemother Pharmacol (2012) 69:1557–1565

[3] A. Le Cesne,Phase II Study of ET-743 in Advanced Soft Tissue Sarcomas: AnEORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group Trial J Clin Oncol 23:576-584. © 2005

[4] A L Cesne Trabectedin is a feasible treatment for soft tissue sarcoma patients regardless of patient age: a retrospective pooled analysis of fivephase II trials British Journal of Cancer (2013) 109, 1717–1724

[5] Jean-Yves Blay A Phase I Combination Study of Trabectedin and Doxorubicin in

Patients With Soft Tissue Sarcoma Clin Cancer Res. 2008 October 15; 14(20): 6656–6662

[6] M. von Mehren A phase I study of the safety and pharmacokinetics of trabectedin in combination with pegylated liposomal doxorubicin in patients with advanced malignancie Annals of Oncol 19: 1802–1809, 2008

[7] A. Gronchi Phase II clinical trial of neoadjuvant trabectedin in patients with advanced localized myxoid liposarcom Annals of Oncology 23: 771–776, 2012 a

[8] Revue prescrire n° 326 p. 892)

[9] Créée en 2003 par le premier plan cancer, liste spéciale des médicaments hors groupe homogènes payés hors T2A directement au laboratoire.

[10] Rappelons que Yondélis n’a pas permis de guérir un seul malade métastatique et qu’aucune preuve n’existe qu’il soit capable d’en prolonger la survie

[11] Alors qu’il n’existe aucune preuve scientifique de l’utilité du produit, lire la Revue prescrire du 27 janvier 2017 , yondelis* médicament à éviter

[12] Comment prétendre qu’il y a une perte de chance alors que Yondelis* ne guérit pas un seul malade ?

[13] Diminuer les complications de ce médicament plus toxique qu’utile ?

[14] Curieusement aucune actualisation de cette étude n’a été publiée dans aucun journal international à comité de lecture ! et les courbes de survie des malades métastatiques traités par Yondelis* tendent constamment vers zéro à 3 ans

[15] D’après G Fleitour publié LE 19/04/2013 dans Usine Nouvelle.

[16] Lire le communiqué de presse conjoint, Health Action International (HAI) Europe, l’International Society of Drug Bulletins (ISDB) et le Collectif Europe et Médicament du 15 mai 2012 et « Agence européenne du médicament : confite d’intérêts » Rev Prescrire 2012 ; 32 (345) : 535.

[17]

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD : UCD 9290519 (Fl /0,25 mg) : 201,847 euros.
UCD 9290525 (Fl /1 mg) : 807,389 euros.
Dans l’indication « Cancer de l’ovaire » : inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS.
Dans l’indication « Sarcome des tissus mous évolué » : financé à titre exceptionnel dans le cadre des dotations MIGAC sur la base du tarif de responsabilité, dans la limite de 1M euro(s) pour l’année 2016.