Médicaments inutiles, toxiques et hors de prix – Exemple 4 : Sutent* (sunitinib) dans le cancer du rein

Sutent* (sunitinib) dans le cancer du rein

Dr G Delépine, chirurgien, oncologue et statisticien

L’histoire du sutent* et du cancer du rein illustre l’inefficacité des agences de régulation du médicament et les conséquences de la politique menée par le ministère de la santé depuis plus de 15 ans privilégiant l’industrie au détriment des malades et de notre système de santé solidaire.

Le sutent (sunitinib) est un « antityrosine kinase » qui inhibe les récepteurs épithéliaux de facteur de croissance vasculaire (VEGFRs) et est susceptible de ralentir ainsi la croissance des cancers.

Il a bénéficié une AMM européenne en 2007 puis d’une AMM par la FDA en janvier 2008 sur la foi d’un essai pivot[1] réalisé par des auteurs liés financièrement au laboratoire. Cet essai proclamait une amélioration substantielle de la médiane de survie sans progression (11 mois contre 5) mais sans bénéfice significatif sur la survie globale. En aout 2009 un article des mêmes auteurs, affirmait une amélioration de la durée médiane de survie (26.4 mois contre 21.8) sur 750 patients inclus dans 101 centres sur 5 continents[2] [3]. Mais les conclusions de cette dernière étude étaient incertaines du fait de nombreux biais détaillés par M. Stadler [4].

Ces incertitudes sur les résultats du sutent ont été renforcées en 2015, par l’analyse finale de l’étude « global expanded access » portant sur 4543[5] patients traités par SUTENT. Le taux de réponse objective n’est que de 16% et la survie médiane ne dépasse pas 18.7 mois ,c’est-à-dire égale ou inférieure à la durée médiane de survie des malades traités par interféron seul dans les études de Atzpodien(2002)[6] et Escudier (2010)[7]. Les dernières publications sur le sutent évaluent à 23-24 mois la durée médiane de survie [8], mais les malades métastatiques traités récemment bénéficient plus fréquemment qu’auparavant de néphrectomie qui augmente la durée de survie et l’espérance de guérison, rendant les comparaisons historiques trompeuses.

Ces résultats incertains ont relégué le sutent en deuxième ligne thérapeutique , après échec d’autres thérapeutiques ciblées telles que le sorafénib[9] sans que son impact réel sur la survie des patients ne puisse être clairement prouvé mais il reste curieusement recommandé en première ligne thérapeutique par l’NCCN en 2016[10]

Cette efficacité très incertaine du Sutent sur la survie globale des malades souffrant de cancers métastatiques est confirmée par l’inefficacité certaine en situation adjuvante telle qu’elle a été démontrée par l’étude Assure[11].

Il faut aussi tenir compte des complications du Sutent : épuisement (18% des malades traités), hypertension, (16%), syndrome pied main (33%), diarrhées (10%), hypothyroïdie sévère⁵ (4%), baisse des plaquettes sanguines (10%), et des globules blancs (7%), phlébites et embolies (1.3%)[12], accidents cardiaques et toxicité hépatique pouvant entraîner la mort. Des complications sévères nécessitant une prise en charge médicale ont émaillé les traitements de 57% des patients obligeant les médecins à réduire les doses initialement prescrites de 50 mg à 37.5 mg.

En aout 2015, J.Larkin Paine A, Foley G, Mitchell S, Chen[13] (tous employés ou fortement liés au laboratoire commercialisant le Sutent) n’hésitaient pourtant pas à prétendre : « les résultats de notre méta analyse suggèrent qu’il n’existe pas de traitement meilleur que le Sunitinib en première ligne du traitement du cancer du rein avancé » !!. Faut-il voir ici une tentative de sauver les ventes en faisant oublier les résultats récemment publiés?

Pour les patients, seul compte le bénéfice clinique réel. Un traitement utile n’est pas celui qui obtient seulement une « réponse transitoire » définie sur l’imagerie médicale, mais celui qui guérit le malade ou au moins augmente considérablement la durée de sa survie globale en maintenant des conditions de vie confortables. Or, à ce jour, l’examen critique de la littérature montre que ce n’est pas les cas du Sutent. N’apportant aucun espoir de guérison, très peu ou pas efficace sur l’amélioration de l’espérance de survie ni sur sa durée médiane, toxique et très cher, le Sutent* ne paraît plus justifier les AMM, ni les recommandations actuelles.

Les insuffisances des agences de régulation qui ont autorisé la mise sur le marché d’un médicament globalement inutile et toxique sur un critère subjectif (durée de stabilisation tumorale) sont criantes. Il est grand temps qu’elles se consacrent de nouveau à la mission pour laquelle elles ont été créées : la protection sanitaire des populations et qu’elles arrêtent de soutenir prioritairement l’industrie (« l’innovation » ne constitue pas toujours un progrès !). Un médicament ne doit être mis sur le marché que s’il est utile (cliniquement efficace) et peu dangereux.

La responsabilité de nos décideurs politiques est écrasante. Depuis plus de dix ans, ils ruinent la sécurité sociale par une politique aberrante (ou complice ?) de prix. Le prix de ce médicament de 5675 euros par cycle de 6 semaines, aboutit à un coût annuel moyen par malade d’environ 50.000 euros… Incompétence ? Manque de courage politique ? Corruption ? Quelle qu’en soit la raison, cette politique du « tout pour big pharma », si on la poursuit entrainera à terme la disparition de la sécurité sociale.

 

 

[1] Motzer et coll. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007 Jan 11;356(2):115-24

[2] Motzer. et al. (2009) Phase I trial of sunitinib malate plus interferon-alpha for patients with metastatic renal cell carcinoma. Clin GenitourinCancer 7: 28–33

[3] R Motzer et coll Overall Survival and Updated Results for Sunitinib Compared With Interferon Alfa in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma J Clin Oncol. 2009 Aug 1; 27(22): 3584–3590

[4] M. Stadler Effective Therapy for Metastatic Renal Cancer, Whither to Now J Clin Oncol. 2009 27 no. 22 3573-3574

[5] M E Gore Final results from the large sunitinib global expanded-access trial in metastatic renal cell carcinoma British Journal of Cancer (2015) 113, 12–19

[6] J. Atzpodien et coll Thirteen-year, long-term efficacy of interferon 2α and interleukin 2-based home therapy in patients with advanced renal cell carcinoma CancerVolume 95, Issue 5, pages 1045–1050, 1 September 2002

[7] Escudier Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma (AVOREN): final analysis of overall survival J Clin Oncol. 2010 May 1;28(13):2144-50

[8] Daniel Keizman, Is There a « Trial Effect » on Outcome of Patients with Metastatic Renal

Cell Carcinoma Treated with Sunitinib? Cancer Res Treat. 2016;48(1):281-287

[9] Eichelberg, et al. (2008) Sequential use of the tyrosine kinase inhibitors sorafenib and sunitinib in metastatic renal cell carcinoma: a retrospective outcome analysis. Eur Urol 54: 1373–1378.

Eichelberg, C et al. (2015) SWITCH: a randomized, sequential, open-label study to evaluate the efficacy and safety of sorafenib-sunitinib versus sunitinib-sorafenib in the treatment of metastatic renal cell cancer. Eur Urol 68: 837–847.

[10] NCCN Panel Members (2016a) NCCN Guidelines Kidney Cancer. Version 2.2016.

N.B.Haas initial results from ASSURE (E2805): Adjuvant sorafenib or sunitinib for unfavorable renal carcinoma, J Clin Oncol 33, 2015 suppl 7[11]

[12] Toni K. Choueiri Risk of Arterial Thromboembolic Events With Sunitinib and Sorafenib: A Systematic Review and Meta-Analysis of Clinical Trials J Clin Oncol 28:2280-2285. © 2010

[13] Larkin J1, et coll. Expert Opin Pharmacother. 2015 Aug;16(12):1755-67. First-line treatment in the management of advanced renal cell carcinoma: systematic review and network meta-analysis