Archive d’étiquettes pour : études pivot

, , , ,

Les résultats précoces des études « pivot »[1] (nouveau terme pour essai clinique) en cancérologie sont-ils fiables au vu des publications à long terme de ces mêmes essais cliniques ?

COLLOQUE BOBIGNY 2017 résultats des études pivot en cancérologie sont-ils

CLIQUEZ SUR LE LIEN CI-DESSUS POUR VOIR LE DIAPORAMA

 

 

 

 

 

Les résultats précoces des études « pivot »[1] (nouveau terme pour essai clinique) en cancérologie sont-ils fiables au vu des publications à long terme de ces mêmes essais cliniques ? [2] [3]

Colloque_2017_bobigny-poster-SSP_G_DELEPINE colloque bobigny 2017 resultats-pivots

 

Résumé 

Introduction.

Les études pivots  (ou études cliniques ou encore essais thérapeutiques)  sont celles qui sont soumises rapidement aux agences du médicament pour obtenir l’autorisation express de mise sur le marché (AMM) d’une nouvelle molécule. Afin de tester la fiabilité de leurs résultats rendus après quelques mois, nous les avons comparés aux  données publiées tardivement pour ces mêmes études.

Matériel et méthodes.

Une recherche informatisée, avec pour mots clefs : Haute autorité de santé (HAS), Food and Drug Administration (FDA) , European Medication Agency (EMA) couplés à avastin, herceptine, erbitux, tarceva, nexavar, iressa, xalcori, giotrif, torisel, votrient, sutent, inlyta dans les cancers broncho-pulmonaires épidermoïdes, du rein, du colon, du sein et ORL, a été réalisé permettant de retrouver 42 études pivots correspondant à ces nouvelles molécules dites innovantes.

Nous avons ensuite recherché celles dont les résultats lointains précisant les durées de survie sans progression (= stabilisation tumorale), la survie globale et la toxicité ont été publiées (32), puis comparé les résultats des études pivot à ceux des derniers essais plus tardifs sur ces trois critères.

Résultats. Moins de 30% des résultats présentés aux agences de régulation, lors des demandes d’AMM, sont confirmés totalement par des essais ultérieurs. 20% d’entre eux sont confirmés partiellement. Les discordances constatées entre résultats initiaux et tardifs se fait toujours dans le sens d’une affirmation de plus grande efficacité de la molécule et de sa  moindre toxicité de la lors de l’étude pivot, que d’après les résultats tardifs.

Conclusions. En matière de thérapies ciblées des tumeurs solides, les résultats initiaux des études pivot sont trop rarement confirmés par les publications ultérieures. Ils se révèlent toujours plus favorables au nouveau médicament que les résultats finaux, témoignant que beaucoup d’essais ne représentent pas l’usage en population réelle et suggérant que certains résultats ont pu bénéficier d’un «embellissement» avant présentation aux agences de régulation.

 

 

 

Introduction

Depuis une quinzaine d’années, l’autorisation de mise sur le marché[4] (AMM) des thérapies innovantes (ou molécules dites ciblées) en cancérologie est prioritairement accordée selon un processus accéléré après une (ou parfois deux) études courtes dites études pivot, contre placebo sur peu de malades, jugées sur un critère de substitution[i]. Selon la doctrine « officielle », cette AMM accélérée prévoit que le laboratoire bénéficiaire présente des études complémentaires confirmant l’utilité de son médicament sous peine de perte ou de suspension de l’autorisation.

Notre étude vise à vérifier la fiabilité à long terme des résultats présentés précocément aux agences, l’efficacité du processus de contrôle et en particulier de vérifier que les études post commercialisation sont publiées, que leurs résultats sont compatibles à ceux de l’étude pivot et qu’en cas de discordance  l’AMM leur est supprimée.

Méthode

Recueil des données.

Une recherche informatisée systématique a été réalisée sur Medline et Google pour identifier les études pivot portant sur une des thérapies ciblées suivantes : avastin (bevavucimab), herceptin (trastuzumab), erbitux (cetuximab), tarceva (erlotinib), nexavar (sorafenib), iressa (gefitinib,), xalcori (crizotinib), giotrif (afatinib), torisel (temsirolimus), votrient (pazopanib), sutent (sunitinib), inlyta (axitinib),(qui regroupent environ 70% des prescriptions), dans le traitement des cancers pulmonaires non à petites cellules, du rein, du colon, du sein et ORL chez l’homme (soit environ 50% des cancers non hématologiques).

Cette recherche a été inaugurée par la consultation systématique des avis des agences de régulation telles que la Food and Drug Administration (FDA), l’agence européenne du médicament European Medication Administration (EMA), le NICE institut anglais, et la Haute Autorité de Santé (HAS) pour les drogues et les cancers étudiés. La lecture des résumés obtenus a permis de répertorier les articles décrivant les essais randomisés initiaux (études pivot) et l’actualisation de leurs résultats lors d’essais dont au moins un bras comportait une des thérapies ciblées étudiées comme traitement d’un des cancers de l’étude. Leur analyse complète et la prise en compte de leurs références bibliographiques a permis d’élargir la recherche des données en particulier sur la toxicité et la qualité de vie.

Outre les descriptions des essais et de leurs résultats par les investigateurs, nous avons utilisé les macro analyses sur les drogues étudiées, et les comptes rendus de congrès de sociétés savantes, tels que ceux de l’American Association for Clinical Oncology (ASCO), l’European Society for Medical Oncology (ESMO), de la société européenne d’urologie et les articles étudiant spécifiquement la toxicité des drogues et la qualité de vie.

Nous n’avons pas recherché les essais non publiés auprès des laboratoires pharmaceutiques ou des institutions concernés, des leaders d’opinion ou des investigateurs potentiels, car nous voulions n’utiliser que des données publiques et craignions les biais liés aux conflits d’intérêts de ces sources. Tous les essais répertoriés ont ensuite été examinés pour sélectionner ceux qui satisfaisaient les critères de cette étude.

Critères de sélection.

Pour l’évaluation des résultats à long terme, n’ont été retenus que les essais de méthodologie satisfaisante, portant sur au moins 100 malades, souffrant d’un des cancers précités, vus au stade métastatique et soumis à un traitement comportant une des thérapies ciblées étudiées. La survie sans progression, la survie globale et la toxicité devaient être réévaluées lors de l’actualisation des résultats ou des études post commercialisation.

Pour évaluer le risque de biais dans les essais pris en compte, nous avons suivi les recommandations de la fondation Cochrane portant sur le tirage au sort et l’administration du traitement à l’aveugle, l’évaluation de la réponse à l’aveugle et une description complète des résultats sans sélection a postériori.

Analyse statistique.

Depuis les travaux de Buyse, les macroanalyses d’essais thérapeutiques utilisent des tests statistiques privilégiant les données numériques sur les données qualitatives. Cette approche, mathématiquement justifiée , ne nous parait pas cliniquement pertinente dans le cas précis. En effet, peu importe aux malades que le taux de réponse objective, le gain de SSP[5] ou de survie globale (OS[6]) initiaux soient statistiquement corrélés aux gains de survie ultérieurs.

Cette corrélation n’a d’intérêt pour le malade que si le gain initialement publié est garant d’un gain de survie globale pertinent en durée[7] et en qualité et d’une balance avantages/risques favorable. Pour estimer la probabilité que les discordances constatées soient uniquement dues au hasard, nous avons utilisé le log rank test .

 

Résultats.

La recherche bibliographique a permis de retrouver 10554 références, de lire 2300 résumés, puis 360 articles détaillant 42 études pivot. Seulement 32 d’entre elles portant sur 16872 malades remplissent les critères de sélection et constituent la base de données de cette étude.

Les raisons principales du rejet des essais publiées ont été : le caractère incomplet des données publiées et un risque de biais trop important lors de l’actualisation des résultats. Le recueil des données concernant les 32 essais retenus a nécessité de comparer l’article princeps aux publications ultérieures (au total 132 articles et rapports).

Seulement 10 des 32 études pivots présentées aux agences de régulation lors des demandes d’AMM ont vu leurs résultats confirmés totalement par les essais ultérieurs. 6 d’entre eux sont confirmés partiellement.

La discordance entre résultats initiaux et tardifs porte avant tout sur la toxicité. Dans la moitié des cas (16/32), la toxicité annoncée par l’étude pivot est nettement sous-estimée. Dans un tiers des cas (10/32), le gain de survie globale est également surévalué. Le bénéfice de survie sans progression(=stabilisation tumorale)  est par contre généralement confirmé par les études post commercialisation.

Les discordances constatées entre résultats initiaux et tardifs se fait toujours dans le sens d’une plus grande efficacité alléguée ou d’une moindre toxicité rapportée de la nouvelle drogue dans l’étude pivot. Une telle discordance à sens unique ne peut pas être due au hasard (p< 0,0001).

Ces discordances biaisent l’évaluation de la balance avantages/risques et sont susceptibles d’expliquer en partie l’autorisation de mise sur le marché de thérapies plus toxiques qu’efficaces. Citons quelques exemples : l’avastin, l’iressa, le tarceva et l’afinitor dans le cancer du poumon, l’afinitor, le nexavar, le giotrif et le tarceva dans le cancer du sein, le styvarga, l’erbitux et le vectibix dans le cancer du colon, le votrient et le sutent dans le cancer du rein, l’erbitux dans les cancers ORL.

Le suivi des AMM montre enfin que très peu d’entre elles sont retirées, même lorsque l’actualisation des données montrent une balance avantages/ risque défavorable et même lorsqu’elle est actée par la Haute Autorité de Santé.

Discussion

Notre étude souffre de plusieurs limites : d’une part elle n’est pas exhaustive, elle ne porte pas sur tous les cancers ni sur toutes les thérapies ciblées. Elle n’envisage que cinq cancers et douze thérapies ciblées. Pour ces raisons, elle constitue plus un sondage qu’une macroanalyse classique.

Mais ses limites sont aussi sa force dans la mesure où elle se concentre sur la question que se pose tout clinicien : les résultats favorables d’une étude pivot constituent-ils la garantie d’une balance avantages/risques favorable pour les malades correspondant à l’indication de l’AMM ? Cette étude constate clairement que ce n’est pas le cas pour les thérapies ciblées étudiées confirmant, ainsi les travaux de Tannock[ii].

 

De multiples facteurs peuvent expliquer la non reproductibilité des études pivot que nous constatons dans cette étude. La sélection des malades inclus dans les essais réalisés pour obtenir l’AMM élimine les patients à risques et aboutit à un créer un échantillon peu représentatif de la population à laquelle s’adresse le médicament étudié et en particulier moins sensible aux effets secondaires.

Mais il n’est pas exclu que, comme dans le cas du vioxx, certaines complications soient volontairement omises sous l’influence des sponsors ainsi que le démontre Zarin [iii] Nielsen[iv] ou Seruga[v]. Notre étude retrouve une sous-estimation de la toxicité dans 50% des études pivot. Ce chiffre, très élevé est cependant inférieur à celui de Badillo qui l’estime à 67% dans 164 essais portant sur les traitements du cancer du sein[vi].

La surestimation fréquente du gain de survie globale que nous constatons peut résulter de la méthode de recueil de l’information[vii], ou de la date choisie par les expérimentateurs pour évaluer l’effet de la nouvelle thérapie de manière flatteuse, ainsi que l’a montré Haut[viii] mais elle suggère aussi que « l’embellissement » des résultats des études pivots ne porte pas seulement sur la toxicité[ix].

Sous-estimation de la toxicité et surestimation de la survie perturbent l’appréciation de la balance avantage/risque et la complaisance des agences du médicament et en particulier de l’EMA entraîne trop souvent la mise sur le marché de drogues qui se révèlent ultérieurement inutiles et toxiques et qui continueront néanmoins à être autorisées [x].

Dans les 5 cancers étudiés, la commercialisation des douze thérapies ciblées précitées n’a apporté qu’exceptionnellement un bénéfice clinique indiscutable pour les malades. Aucun des médicaments étudiés n’est parvenu à guérir des malades métastatiques. A peine un médicament sur dix (3/32) a permis de prolonger un peu la survie de malades souffrant de tumeurs avancées et/ou d’améliorer de manière pertinente leur qualité de vie. La commercialisation trop précoce de ces drogues s’est le plus souvent soldée par une toxicité accrue sans augmentation de survie globale[xi].[xii]

l’utilisation de ces drogues en adjuvant, pour des maladies localisées opérables, s’est également révélée inefficace (à l’exception de l’herceptine), confirmant la trop faible efficacité des thérapies ciblées étudiées.

Parfois même cette mise à disposition accélérée des thérapies innovantes s’est révélée franchement délétère (12 mois de survie en moins que le placebo lors de l’utilisation de l’iressa en consolidation[xiii], 12,7 mois de survie en moins pour les patients de l’essai luxlung 3 porteurs de la mutation EGFR L858R traités par giotrif (27.6 mois vs.40.3 mois), 3 mois de survie en moins que la chimiothérapie avec le tarceva dans les cancers du poumon sans sélection génétique[xiv], 45 jours de survie en moins et une dégradation de la qualité de vie lors de l’addition d’erbitux à la chimiothérapie des cancers du colon[xv]) du fait d’indications inadaptées qui auraient pu être évitées si une plus longue période d’essai avait permis de mieux préciser les indications possibles.

Une amélioration du processus d’AMM est nécessaire La commercialisation accélérée, sur des critères substitutifs peu représentatifs de la survie globale nuit plus souvent aux malades qu’elle ne leur est utile. Les critères d’acceptation des nouvelles drogues doivent être relevés pour mieux protéger la population[xvi] [xvii].

En particulier, les critères d’inclusion des patients dans les études pivot doivent permettent de réaliser des groupes de malades représentatifs de la population à laquelle s’adresse le médicament. Une attention accrue des agences est nécessaire pour s’assurer que les toxicités soient totalement rapportées. Les évaluations intérimaires et les publications trop précoces de données immatures doivent être limitées et ne plus être acceptées pour la délivrance d’AMM. Il parait enfin indispensable que des études post commercialisation soient réalisées par des organismes indépendants des firmes, afin de vérifier la véracité des résultats allégués lors des études pivot et de corriger éventuellement les AMM.

Conclusions.

Lors d’essais pivot (essais cliniques) de thérapies ciblées (molécules innovantes) en cancérologie, les résultats sont biaisés par la sélection des malades inclus. Leur présentation aux agences minore habituellement la toxicité et surestime fréquemment l’efficacité faussant ainsi l’évaluation de la balance avantages/ risques. L’AMM ne constitue donc plus un gage certain d’utilité pour les malades, et il est souvent plus pertinent d’utiliser préférentiellement des médicaments moins récents, pour lesquels on dispose d’informations confirmées.

[1]  « étude clinique (ou un essai clinique) : situation expérimentale au cours de laquelle on teste chez l’homme la véracité ou non d’une hypothèse. Essai clinique sur un médicament vise à mettre en évidence ou à en vérifier les effets et (ou) à identifier tout effet indésirable et (ou) à en étudier l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion pour en définir l’efficacité et la sécurité d’emploi » : définition du LEEM http://www.leem.org/sites/default/files/EtUDES%20CLINIQUES20questionsmai200%5B1%5D.pdf. Malheureusement ces nouvelles études sont très rapides sur quelques mois,  et ne permettent pas le recul suffisant pour dépister les effets secondaires tardifs.

[2] https://docteur.nicoledelepine.fr/les-resultats-des-etudes-pivot-de-therapies-ciblees-en-cancerologie-des-tumeurs-solides-sont-ils-fiables-2/  Présentation au colloque de Bobigny sur surmédicalisation en avril 2017 diaporama disponible à l’adresse à copie-collé

[3] G. Delépine  N. Delépine , S Alkhallaf

[4] AMM

[5] Survie sans progression, nouvelle formulation de maladie stable ou SD stable disease.

[6] OS = overall survival ou survie globale

[7] Et non seulement de quelques jours comme trop souvent le cas.

 

Références médicales

[i] Biologics Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) May 2007

[ii] Tannock Relevance of randomised controlled trials in oncology. Lancet Oncol. 2016 Dec;17(12)

[iii] Zarin DA, Tse T. The effect of funding source on outcome reporting among drug trials. Ann Intern Med 2011;154(2):137-8

[iv] Als-Nielsen B, Chen W, Gluud C, Kjaergard LL. Association of funding and conclusions in randomised drug trials. A reflection of treatment effect or adverse events? JAMA 2003; 290: 921-28.

[v] Seruga.B Under-reporting of harm in clinical trials. Lancet Oncol. 2016 May;17(5)

[vi] F. E. Vera-Badillo, R. Shapiro, A. Ocana, E. Amir & I. F. Tannock Bias in reporting of end points of efficacy and toxicity in randomized, clinical trials for women with breast cancer Annals of Oncology 24: 1238–1244, 2013

[vii] Doria-Rose VP, Marcus PM, Miller AB, Bergstralh EJ, Mandel JS, Tockman MS, et al.  Does the source of death information affect cancer screening efficacy results ? A study of the use of mortality review versus death certificates in four randomized trials. Clinical Trials 2010;7(1):69-77

[viii] Haut ER, Pronovost PJ. Surveillance bias in outcomes reporting. JAMA 2011;305(23):2462-3.

[ix] Berger E.  Ghostwriters, data manipulation and dollar diplomacy: how drug companies pull the strings in clinical research. Ann Emerg Med 2008;52(2):137-9

[x] Banzi R, Gerardi C, Bertele V, Garattini S  Approval of drugs with uncertain benefit risk profiles in Europe”, Eur J Intern Med, 2015;26:572-84.

[xi] Light DW, Lexchin J. Why do cancer drugs get such an easy ride?

BMJ 2015;350:h2068

[xii] Apolone G, Tafuri G, Trotta F, et al. A new anti-cancer drug in the

market: good news for investors or for patients? Eur J Cancer

2008;44:1786–8.

[xiii] Karen Kelly, Kari Chansky, Laurie E. Gaspar, Kathy S. Albain, James Jett, Yee C. Ung, Derick H.M. Lau, John J. Crowley, and David R. Gandara Phase III Trial of Maintenance Gefitinib or Placebo After Concurrent Chemoradiotherapy and Docetaxel Consolidation in Inoperable Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer: SWOG S0023 J Clin Oncol 26:2450-2456. © 2008

[xiv].Garassino MC1, Martelli O, Broggini M, Farina G, Veronese S, Rulli E, Bianchi F, Bettini A, Longo F, Moscetti L, Tomirotti M, Marabese M, Ganzinelli M, Lauricella C, Labianca R, Floriani I, Giaccone G, Torri V, Scanni A, Marsoni S; TAILOR trialists.Erlotinib versus docetaxel as second-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer and wild-type EGFR tumours (TAILOR): a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):981-8

[xv]  Colien Tol, M.D., Miriam Koopman, M.D., Annemieke Cats, et al Chemotherapy, Bevacizumab, and Cetuximab in Metastatic Colorectal Cancer N Engl J Med 2009;360:563-72.

[xvi]BEUC A FAST-TRACK APPROVAL FOR NEW MEDICINES – PATIENT SAFETY AT RISK? BEUC position on adaptive pathways Ref: BEUC-X-2016-066 – 01/07/2016

[xvii] “A C Davis, J Lexchin, T Jefferson, P Gøtzsche, M McKee   Adaptive « pathways” to drug authorisation: adapting to industry? BMJ 2016;354:

c

olloque bobigny 2017 resultats-pivots

, , , ,

Place de l’Erbitux* (cetuximab) dans le traitement des cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS) intérêt, effets secondaires

Place de l’Erbitux* (cetuximab) dans le traitement des cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS)

15/6/2018 par le Dr G Delépine oncologue chirurgien et statisticien

Le traitement qui a fait la preuve de la plus grande efficacité contre les cancers des VADS est l’association d’un traitement local (chirurgie+/- radiothérapie) à une chimiothérapie comportant du platine, et parfois du docetaxel et/ou du fluoro uracile.

L’ Erbitux® (cetuximab)  est un anticorps monoclonal chimérique IgG1 produit dans une lignée cellulaire de mammifère (Sp2/0) par la technique de l’ADN recombinant.  Il cible le récepteur du facteur épidermique de croissance (EGFR) pour limiter la croissance des cellules tumorales.

 

 AMM pour Erbitux en 2006 sur une étude erbitux versus placebo (avec radiothérapie dans les deux cas)

Le 1 3 2006, la FDA a accordé l’AMM[1] à l’Erbitux®, pour son utilisation en association à la radiothérapie dans le traitement des VADS localement avancé ou en monothérapie pour les récidives chez des patients chez lesquels la chimiothérapie par platine avait échoué. Cette autorisation était basée sur les résultats d’un essai randomisé de phase III sur 424 patients souffrant de VADS stade III/IV SCC de l’oropharynx, l’hypopharynx, ou du larynx vierges de tout traitement[2]. Les patients étaient tirés au sort pour recevoir soit le cetuximab plus radiothérapie (211 patients), soit la radiothérapie seule (213 patients). La durée moyenne de survie atteignait 49 mois dans le groupe cetuximab plus radiothérapie versus 29.3 mois pour les patients traités par radiothérapie seule.

Le 7 novembre 2011, la FDA a accordé une nouvelle AMM à l’Erbitux® pour une utilisation comme premier traitement en association à une chimiothérapie bi drogue (platinum- plus 5-fluoro-uracile (5FU)) pour les malades souffrant de récidive loco régionale ou métastatique.

Cette AMM était motivée par les résultats d’un essai multicentrique randomisé sur 442 patients souffrant de VADS récidivants qui ne paraissaient pas pouvoir bénéficier d’un traitement à visée curative par chirurgie ou radiothérapie. 222 patients ont été traités par l’association de cisplatine (or carboplatine) 5-FU et 222 ont reçu en plus de l’erbitux. Avec un suivi moyen de 18 mois, la survie globale était augmentée de 81 jours dans le groupe recevant de l’erbitux (10.1 mois versus 7.4 mois[3]).

Depuis cette époque, deux questions cruciales se posent : que donne la comparaison directe de l’Erbitux® à la chimiothérapie en particulier par cisplatine ? L’addition de l’Erbitux® au traitement de référence par radio chimiothérapie améliore-t-elle réellement la survie globale ?

Les résultats des études pivot n’ont pas vraiment convaincu les experts de la Haute Autorité de Santé (HAS) qui précisent dans leur avis du 10 février 2010 : « ERBITUX en association à une chimiothérapie à base de platine apporte une ASMR modérée (niveau III) en termes d’efficacité dans le traitement du carcinome épidermoïde des VADS récidivant et/ou métastatique »

12 ans après la première publication pivot, aucune actualisation précise des résultats n’a été publiée[4] ce qui alimente la suspicion sur les résultats de ces études réalisées pour obtenir l’AMM par des auteurs très liés au laboratoire. D’autant que plusieurs études réalisées depuis, suggèrent que l’Erbitux® seul donne des résultats inférieurs à la chimiothérapie, que son association aux chimiothérapies de référence n’apporte aucun bénéfice et que sa toxicité est préoccupante, bien plus sévère qu’annoncée.

Ainsi au Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de New York, la comparaison des résultats  de l’association CDDP/ Radiothérapie (RT) (n 49) à ceux de l’erbitux/RT (n 125) montre que  la survie à 2 ans (87.4% v 44.5%; P<.001) , le taux de contrôle local (94% v 60%; P <.001) et celui de survie sans récidive (92.8% v 66.6%; P<.001) sont supérieurs après chimiothérapie  qu’après Erbitux®[5]. Dans cet hôpital, le traitement par Erbitux a exposé également à davantage de récidives locales que l’association carboplatin+ fluorouracil  (risque de récidive locale à 4 ans 40.2% versus 9.7 %; P <.002)[6].

Même observation dans le Medical Oncology Service de St. Louis : le taux de survie en rémission à 3 ans (83% versus 31%) et celui de contrôle tumoral  local sont meilleurs pour les patients traités par cisplatine que par  Erbitux®. Ces différences ne peuvent être expliquées ni par des facteurs pronostiques initiaux, ni par les modalités d’application des traitements[7].

Dans le département de Médecine de Louisiane[8], la comparaison rétrospective des résultats montre un avantage net de survie globale aux malades traités par chimiothérapie par rapport à ceux ne recevant que de l’erbitux. Le taux de survie à deux ans des malades ayant reçu du cisplatine est nettement supérieur à celui des malades traités par l’Erbitux® (70% versus 22%) et l’analyse multivariée confirme que leur risque de mort est très significativement plus faible (P=0.0008).

Levy A et ses collègues ont suivi entre 2006 et 2012, 265 patients souffrant de cancer avancé des voies aérodigestives supérieures traités par chirurgie+/- radiothérapie, associé  soit à une chimiothérapie comportant du platine (n = 194) soit à  l’erbitux (n = 71). Les malades traités à l’erbitux ont présenté significativement plus de récidives locales (32% versus 19% p < 0.001) et plus de métastases (27% versus 21%) que ceux traités par chimiothérapie[9].

Une macro-analyse de 2014 [10] confirme que l’association de chimiothérapie contenant du platine à la radiothérapie donne de meilleurs résultats que l’erbitux avec un gain de survie globale à 2 ans de 12% et un control local amélioré de 10%.

L’addition de l’erbitux au traitement de référence par radio chimiothérapie n’améliore pas non plus les résultats. Dans l’essai  RTOG 0522, l’addition de l’erbitux au traitement par radio chimiothérapie comportant du cisplatine n’améliore ni la survie globale ni la survie en rémission et augmente la toxicité[12].[13] 

Ces résultats sont confirmés par une macro-analyse de 2017 portant sur 2263 malades inclus dans 8 essais comparant chimiothérapies et erbitux dans les cancers récidivants ou métastatiques[11]

Cet échec de l’association de l’erbitux à la chimiothérapie est confirmée par une étude randomisée coréenne sur 92 patients traités par une induction de 3 cycles de docetaxel et de cisplatine, avec ou sans erbitux [14]. L’ajout de l’erbitux à la chimiothérapie a rendu plus difficile l’administration de la chimiothérapie et est source de réduction de dose, sans améliorer l’efficacité, ni sur la durée de survie sans progression, ni sur la survie globale.

 

 TOXICITE A METTRE EN BALANCE AVEC FAIBLESSE DES RESULTATS

La toxicité de l’erbitux est beaucoup plus sévère que ne le prétendaient les études pivot initiales, le plus souvent trop courtes pour les mettre en exergue.

L’étude de Magrini [15]comparant cetuximab au cisplatine a été interrompue après inclusion de 35 patients dans le bras erbitux. 28% seulement de ces patients ont reçu au moins sept cycles of cetuximab, (contre 94% dans l’étude pivot de Bonner)  et 13% des patients recevant le cetuximab ont dû retarder le traitement de plus de 10 jours. 19% des malades ont souffert de toxicité sévère à l’erbitux, dont 4  fatales (plus de 10%) ! Un patient a souffert de perforation intestinale, un autre est mort de pneumonie et 4 patients ont présenté un choc septique, dont 3 mortels (contre aucun décès rapporté dans l’étude pivot de Bonner).

FREQUENCE DES EFFETS INDESIRABLES SUR LARGE METANALYSE

La macroanalyse de Xing Li [16]précise la fréquence des effets secondaires du cetuximab sur un total de 14776 patients décrits dans 21 essais sur des tumeurs solides.  Les effets secondaires les plus fréquents sont les nausées, l’anémie, les vomissements, la neutropénie, les rash, l’asthénie, les diarrhées, et l’anorexie (au moins 25%).  Les conjonctivites  touchent 10% des patients. D’autres complications parfois sévères sont les réactions lors des perfusions, l’hypomagnésémie, l’hypocalcémie and hypokaliémie. Le risque de complication fatale est estimé à 2 %.

Faible efficacité et toxicité sévère expliquent l’avis du Liverpool Reviews and Implementation Group, de l’Université de Liverpool [17]agissant à la demande du NICE, Institute anglais  qui considère que « le cetuximab n’apporte pas de bénéfice significatif aux patients souffrant de  cancers métastatiques des voies aérodigestives supérieures par rapport à la chimiothérapie ».

L’association  de chimiothérapie contenant du platine à la radiothérapie reste donc le traitement de base des cancers VADS localement avancés.

[1] Autorisation de mise sur le marché donc de vente

[2] James A. Bonner Radiotherapy plus Cetuximab for Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck N Engl J Med 2006;354:567-78)

[3] Jan B. Vermorken Platinum-Based Chemotherapy plus Cetuximab in Head and Neck Cancer. N Engl J Med 2008;359:1116-27

[4] Un abstract des auteurs précise seulement qu’à 5 ans moins de 3% des malades ont survécu sans qu’aucune courbe de survie globale ne soit fournie !

[5] Nadeem Riaz et all. Should Cetuximab Replace Cisplatin for Definitive Chemoradiotherapy in Locally Advanced Head andNeck Cancer? Journal of Clinical Oncology, Vol 31, No 2 (January 10), 2013: pp 287-290

[6] Shapiro LQ Efficacy of concurrent cetuximab vs. 5-fluorouracil/carboplatin or high-dose cisplatin with intensity-modulated radiation therapy (IMRT) for locally-advanced head and neck cancer (LAHNSCC). Oral Oncol. 2014 Oct;50(10):947-55

[7] Ley J, Mehan P, Wildes TM, et al: Cisplatin versus cetuximab given concurrently with definitive radiation therapy for locally advanced head and neck squamous cell carcinoma. Oncology 85:290-296, 2013.

[8] Peddi et al. Cisplatin, Cetuximab, and Radiation in locally advanced head and neck squamous Cell Cancer: a Retrospective Review. Clinical Medicine Insights: Oncology 2015:9 1–7 doi: 10.4137/CMO.s18682

[9] Levy A, Blanchard P, Bellefqih S, et al: Concurrent use of cisplatin or cetuximab with definitive radiotherapy for locally advanced head and neck squamous cell carcinomas. Strahlenther Onkol. 2014 Sep;190(9):823-31.

[10] Sandro Barni Cisplatin versus cetuximab plus concomitant radiotherapy in locally advanced head and neck cancer: A meta-analysis of published trials. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 6014

[11] Bum Jun Kim The role of anti-EGFR agents in patients with locoregionally advanced head and neck cancer: a meta-analysis of randomized trials Oncotarget, 2017, Vol. 8, (No. 60), pp: 102371-102380

[12] Ang KK, Zhang Q, Rosenthal DI, et al: Randomized phase III trial of concurrent accelerated radiation plus cisplatin with or without cetuximab for stage III to IV head and neck carcinoma: RTOG 0522. J Clin Oncol 32:2940-2950, 2014.

[13] Specenier PM et al TPF plus cetuximab induction chemotherapy followed by biochemoradiation with weekly cetuximab plus weekly cisplatin or carboplatin: a randomized phase II EORTC trial. Ann Oncol. 2017 Sep 1;28(9):2219-2224. doi: 10.1093/annonc/mdx300

[14] Keun-Wooklee A Randomized,Multicenter, Phase II Study of Cetuximab With Docetaxel and Cisplatin as Induction Chemotherapy in Unresectable, Locally Advanced Head and Neck Cancer,The Oncologist 2015; 20:1119–1120

[15] Magrini et al Cetuximab and Radiotherapy Versus Cisplatin and Radiotherapy for Locally Advanced Head and Neck Cancer: A Randomized Phase II TrialClin Oncol 34:427-435. © 2015

[16] Xing Li Incidence and Risk of Treatment-Related Mortality with Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibody in Cancer Patients: A Meta-Analysis of 21 Randomized Controlled Trials. PLoS ONE 8(11): e81897. doi:10.1371/ journal.pone.0081897)

[17] Health Technology Assessment 2009; Vol. 13: Suppl. 3