Place de l’Erbitux* (cetuximab) dans le traitement des cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS)
15/6/2018 par le Dr G Delépine oncologue chirurgien et statisticien
Le traitement qui a fait la preuve de la plus grande efficacité contre les cancers des VADS est l’association d’un traitement local (chirurgie+/- radiothérapie) à une chimiothérapie comportant du platine, et parfois du docetaxel et/ou du fluoro uracile.
L’ Erbitux® (cetuximab) est un anticorps monoclonal chimérique IgG1 produit dans une lignée cellulaire de mammifère (Sp2/0) par la technique de l’ADN recombinant. Il cible le récepteur du facteur épidermique de croissance (EGFR) pour limiter la croissance des cellules tumorales.
AMM pour Erbitux en 2006 sur une étude erbitux versus placebo (avec radiothérapie dans les deux cas)
Le 1 3 2006, la FDA a accordé l’AMM[1] à l’Erbitux®, pour son utilisation en association à la radiothérapie dans le traitement des VADS localement avancé ou en monothérapie pour les récidives chez des patients chez lesquels la chimiothérapie par platine avait échoué. Cette autorisation était basée sur les résultats d’un essai randomisé de phase III sur 424 patients souffrant de VADS stade III/IV SCC de l’oropharynx, l’hypopharynx, ou du larynx vierges de tout traitement[2]. Les patients étaient tirés au sort pour recevoir soit le cetuximab plus radiothérapie (211 patients), soit la radiothérapie seule (213 patients). La durée moyenne de survie atteignait 49 mois dans le groupe cetuximab plus radiothérapie versus 29.3 mois pour les patients traités par radiothérapie seule.
Le 7 novembre 2011, la FDA a accordé une nouvelle AMM à l’Erbitux® pour une utilisation comme premier traitement en association à une chimiothérapie bi drogue (platinum- plus 5-fluoro-uracile (5FU)) pour les malades souffrant de récidive loco régionale ou métastatique.
Cette AMM était motivée par les résultats d’un essai multicentrique randomisé sur 442 patients souffrant de VADS récidivants qui ne paraissaient pas pouvoir bénéficier d’un traitement à visée curative par chirurgie ou radiothérapie. 222 patients ont été traités par l’association de cisplatine (or carboplatine) 5-FU et 222 ont reçu en plus de l’erbitux. Avec un suivi moyen de 18 mois, la survie globale était augmentée de 81 jours dans le groupe recevant de l’erbitux (10.1 mois versus 7.4 mois[3]).
Depuis cette époque, deux questions cruciales se posent : que donne la comparaison directe de l’Erbitux® à la chimiothérapie en particulier par cisplatine ? L’addition de l’Erbitux® au traitement de référence par radio chimiothérapie améliore-t-elle réellement la survie globale ?
Les résultats des études pivot n’ont pas vraiment convaincu les experts de la Haute Autorité de Santé (HAS) qui précisent dans leur avis du 10 février 2010 : « ERBITUX en association à une chimiothérapie à base de platine apporte une ASMR modérée (niveau III) en termes d’efficacité dans le traitement du carcinome épidermoïde des VADS récidivant et/ou métastatique »
12 ans après la première publication pivot, aucune actualisation précise des résultats n’a été publiée[4] ce qui alimente la suspicion sur les résultats de ces études réalisées pour obtenir l’AMM par des auteurs très liés au laboratoire. D’autant que plusieurs études réalisées depuis, suggèrent que l’Erbitux® seul donne des résultats inférieurs à la chimiothérapie, que son association aux chimiothérapies de référence n’apporte aucun bénéfice et que sa toxicité est préoccupante, bien plus sévère qu’annoncée.
Ainsi au Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de New York, la comparaison des résultats de l’association CDDP/ Radiothérapie (RT) (n 49) à ceux de l’erbitux/RT (n 125) montre que la survie à 2 ans (87.4% v 44.5%; P<.001) , le taux de contrôle local (94% v 60%; P <.001) et celui de survie sans récidive (92.8% v 66.6%; P<.001) sont supérieurs après chimiothérapie qu’après Erbitux®[5]. Dans cet hôpital, le traitement par Erbitux a exposé également à davantage de récidives locales que l’association carboplatin+ fluorouracil (risque de récidive locale à 4 ans 40.2% versus 9.7 %; P <.002)[6].
Même observation dans le Medical Oncology Service de St. Louis : le taux de survie en rémission à 3 ans (83% versus 31%) et celui de contrôle tumoral local sont meilleurs pour les patients traités par cisplatine que par Erbitux®. Ces différences ne peuvent être expliquées ni par des facteurs pronostiques initiaux, ni par les modalités d’application des traitements[7].
Dans le département de Médecine de Louisiane[8], la comparaison rétrospective des résultats montre un avantage net de survie globale aux malades traités par chimiothérapie par rapport à ceux ne recevant que de l’erbitux. Le taux de survie à deux ans des malades ayant reçu du cisplatine est nettement supérieur à celui des malades traités par l’Erbitux® (70% versus 22%) et l’analyse multivariée confirme que leur risque de mort est très significativement plus faible (P=0.0008).
Levy A et ses collègues ont suivi entre 2006 et 2012, 265 patients souffrant de cancer avancé des voies aérodigestives supérieures traités par chirurgie+/- radiothérapie, associé soit à une chimiothérapie comportant du platine (n = 194) soit à l’erbitux (n = 71). Les malades traités à l’erbitux ont présenté significativement plus de récidives locales (32% versus 19% p < 0.001) et plus de métastases (27% versus 21%) que ceux traités par chimiothérapie[9].
Une macro-analyse de 2014 [10] confirme que l’association de chimiothérapie contenant du platine à la radiothérapie donne de meilleurs résultats que l’erbitux avec un gain de survie globale à 2 ans de 12% et un control local amélioré de 10%.
L’addition de l’erbitux au traitement de référence par radio chimiothérapie n’améliore pas non plus les résultats. Dans l’essai RTOG 0522, l’addition de l’erbitux au traitement par radio chimiothérapie comportant du cisplatine n’améliore ni la survie globale ni la survie en rémission et augmente la toxicité[12].[13]
Ces résultats sont confirmés par une macro-analyse de 2017 portant sur 2263 malades inclus dans 8 essais comparant chimiothérapies et erbitux dans les cancers récidivants ou métastatiques[11]
Cet échec de l’association de l’erbitux à la chimiothérapie est confirmée par une étude randomisée coréenne sur 92 patients traités par une induction de 3 cycles de docetaxel et de cisplatine, avec ou sans erbitux [14]. L’ajout de l’erbitux à la chimiothérapie a rendu plus difficile l’administration de la chimiothérapie et est source de réduction de dose, sans améliorer l’efficacité, ni sur la durée de survie sans progression, ni sur la survie globale.
TOXICITE A METTRE EN BALANCE AVEC FAIBLESSE DES RESULTATS
La toxicité de l’erbitux est beaucoup plus sévère que ne le prétendaient les études pivot initiales, le plus souvent trop courtes pour les mettre en exergue.
L’étude de Magrini [15]comparant cetuximab au cisplatine a été interrompue après inclusion de 35 patients dans le bras erbitux. 28% seulement de ces patients ont reçu au moins sept cycles of cetuximab, (contre 94% dans l’étude pivot de Bonner) et 13% des patients recevant le cetuximab ont dû retarder le traitement de plus de 10 jours. 19% des malades ont souffert de toxicité sévère à l’erbitux, dont 4 fatales (plus de 10%) ! Un patient a souffert de perforation intestinale, un autre est mort de pneumonie et 4 patients ont présenté un choc septique, dont 3 mortels (contre aucun décès rapporté dans l’étude pivot de Bonner).
FREQUENCE DES EFFETS INDESIRABLES SUR LARGE METANALYSE
La macroanalyse de Xing Li [16]précise la fréquence des effets secondaires du cetuximab sur un total de 14776 patients décrits dans 21 essais sur des tumeurs solides. Les effets secondaires les plus fréquents sont les nausées, l’anémie, les vomissements, la neutropénie, les rash, l’asthénie, les diarrhées, et l’anorexie (au moins 25%). Les conjonctivites touchent 10% des patients. D’autres complications parfois sévères sont les réactions lors des perfusions, l’hypomagnésémie, l’hypocalcémie and hypokaliémie. Le risque de complication fatale est estimé à 2 %.
Faible efficacité et toxicité sévère expliquent l’avis du Liverpool Reviews and Implementation Group, de l’Université de Liverpool [17]agissant à la demande du NICE, Institute anglais qui considère que « le cetuximab n’apporte pas de bénéfice significatif aux patients souffrant de cancers métastatiques des voies aérodigestives supérieures par rapport à la chimiothérapie ».
L’association de chimiothérapie contenant du platine à la radiothérapie reste donc le traitement de base des cancers VADS localement avancés.
[1] Autorisation de mise sur le marché donc de vente
[2] James A. Bonner Radiotherapy plus Cetuximab for Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck N Engl J Med 2006;354:567-78)
[3] Jan B. Vermorken Platinum-Based Chemotherapy plus Cetuximab in Head and Neck Cancer. N Engl J Med 2008;359:1116-27
[4] Un abstract des auteurs précise seulement qu’à 5 ans moins de 3% des malades ont survécu sans qu’aucune courbe de survie globale ne soit fournie !
[5] Nadeem Riaz et all. Should Cetuximab Replace Cisplatin for Definitive Chemoradiotherapy in Locally Advanced Head andNeck Cancer? Journal of Clinical Oncology, Vol 31, No 2 (January 10), 2013: pp 287-290
[6] Shapiro LQ Efficacy of concurrent cetuximab vs. 5-fluorouracil/carboplatin or high-dose cisplatin with intensity-modulated radiation therapy (IMRT) for locally-advanced head and neck cancer (LAHNSCC). Oral Oncol. 2014 Oct;50(10):947-55
[7] Ley J, Mehan P, Wildes TM, et al: Cisplatin versus cetuximab given concurrently with definitive radiation therapy for locally advanced head and neck squamous cell carcinoma. Oncology 85:290-296, 2013.
[8] Peddi et al. Cisplatin, Cetuximab, and Radiation in locally advanced head and neck squamous Cell Cancer: a Retrospective Review. Clinical Medicine Insights: Oncology 2015:9 1–7 doi: 10.4137/CMO.s18682
[9] Levy A, Blanchard P, Bellefqih S, et al: Concurrent use of cisplatin or cetuximab with definitive radiotherapy for locally advanced head and neck squamous cell carcinomas. Strahlenther Onkol. 2014 Sep;190(9):823-31.
[10] Sandro Barni Cisplatin versus cetuximab plus concomitant radiotherapy in locally advanced head and neck cancer: A meta-analysis of published trials. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 6014
[11] Bum Jun Kim The role of anti-EGFR agents in patients with locoregionally advanced head and neck cancer: a meta-analysis of randomized trials Oncotarget, 2017, Vol. 8, (No. 60), pp: 102371-102380
[12] Ang KK, Zhang Q, Rosenthal DI, et al: Randomized phase III trial of concurrent accelerated radiation plus cisplatin with or without cetuximab for stage III to IV head and neck carcinoma: RTOG 0522. J Clin Oncol 32:2940-2950, 2014.
[13] Specenier PM et al TPF plus cetuximab induction chemotherapy followed by biochemoradiation with weekly cetuximab plus weekly cisplatin or carboplatin: a randomized phase II EORTC trial. Ann Oncol. 2017 Sep 1;28(9):2219-2224. doi: 10.1093/annonc/mdx300
[14] Keun-Wooklee A Randomized,Multicenter, Phase II Study of Cetuximab With Docetaxel and Cisplatin as Induction Chemotherapy in Unresectable, Locally Advanced Head and Neck Cancer,The Oncologist 2015; 20:1119–1120
[15] Magrini et al Cetuximab and Radiotherapy Versus Cisplatin and Radiotherapy for Locally Advanced Head and Neck Cancer: A Randomized Phase II TrialClin Oncol 34:427-435. © 2015
[16] Xing Li Incidence and Risk of Treatment-Related Mortality with Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibody in Cancer Patients: A Meta-Analysis of 21 Randomized Controlled Trials. PLoS ONE 8(11): e81897. doi:10.1371/ journal.pone.0081897)
[17] Health Technology Assessment 2009; Vol. 13: Suppl. 3
