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Médicaments inutiles, toxiques et hors de prix – Exemple 11 : Le styvarga* -regorafenib- n’est pas utile dans le cancer du côlon et comporte des risques non négligeables

Le styvarga* -regorafenib- n’ est pas utile dans le cancer du côlon et comporte des risques non négligeables [1]

Par Gérard Delépine, chirurgien cancérologue, statisticien

L’histoire du styvarga* et du cancer du côlon montre la faible efficacité des agences du médicament pour n’autoriser que les médicaments utiles et celle du ministère de la santé dans les décisions de remboursement et de fixation des prix qui privilégient l’intérêt de l’industrie aux dépens de la sécurité des malades et des finances de notre système de santé.

Le styvarga* (rogaferid) est un inhibiteur des protéines kinases, susceptible de ralentir la croissance des cancers, en particulier du cancer du côlon. Il a bénéficié d’une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) aux Etats-Unis le 27 septembre 2012 et au Canada le 11 mars 2013 sur la foi de l’étude pivot CORRECT[2] . Cette étude affirmait (sur 760 patients suivis en moyenne 10 mois) que son administration augmentait de 6 jours la stabilisation tumorale et de 45 jours (6.4 vs 5 mois) la durée médiane de survie par rapport au placebo (aucun traitement actif). L’essai CONCUR[3] a confirmé le petit gain de survie pour les malades asiatiques souffrant de cancer colique métastatique.

Bénéfices – risques

Pour juger de l’utilité de stivarga*, pour les malades on ne doit pas considérer seulement sa faible efficacité, mais aussi la mettre en balance avec ses risques et inconvénients qui diminuent la qualité de vie.

 

Complications de la molécule

Les malades traités par styvarga* souffrent de fatigue (63 %), de syndrome main-pied (47%), d’anorexie (47 %), de diarrhée (43%), d’une perte de poids (32%), de dysphonie (32 %) , d’hypertension (30 %), de rash cutané ou de desquamation (29%), de mucite ou de stomatite (29%), de fièvre (28 % ), d’hyper bilirubinémie (20%), d’hémorragies (20%) et d’ infections (25%).

L’incidence globale des « événements indésirables » graves considérés comme liés au stivarga atteint 11,8% : qu’il s’agisse d’infarctus du myocarde[4], d’hépatite toxique parfois fatale, de perforation digestive[5], d’encéphalopathie par hyperammoniémie[6], d’encéphalopathie postérieure réversible.. Cette fréquence élevée d’effets secondaires indésirables, parfois même mortels fait pencher la balance bénéfices-risques, du côté des risques.

Daniel Goldstein[7] et ses co-auteurs de l’université d’Atlanta évaluent négativement le rapport efficacité prix du stivarga* et l’avis de la haute autorité de santé[8] française conclue : « STIVARGA* n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V, inexistante) dans la prise en charge des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique en échec ou ne relevant pas des traitements disponibles ».

La défaillance des agences de régulation FDA et EMA qui ont délivré l’autorisation de mise sur le marché d’un médicament globalement inutile et toxique et qui n’ont pas su la remettre en cause est attristante. La mise sur le marché précipitée de drogues inovantes n’apporte trop souvent- comme avec cette drogue- aucun bénéfice réel pour les malades et les exposent à des toxicités mal connues et parfois létales.

Il est indispensable que les agences de régulation reviennent à la mission pour laquelle elles ont été créées : la protection des populations. Un médicament ne doit être mis sur le marché que s’il est utile (cliniquement efficace pour les malades) et non dangereux.

La responsabilité de nos décideurs politiques est considérable. En France, le ministère décide du remboursement éventuel et fixe les prix. Dans les négociations avec les firmes, le ministère dispose d’une arme absolue : la licence obligatoire prévue dans les accords de l’OMC : en cas de médicament considéré comme vital, tout gouvernement peut suspendre l’application du brevet pour permettre à sa population de bénéficier des traitements à un prix supportable.

Le coût d’un traitement par styvarga* atteint plus de 28000 euros par an et par patient. Le prix des médicaments innovants menace notre système de protection sociale, notre compétitivité industrielle (du fait des charges sociales qu’il contribue à augmenter), et la vitalité de notre économie par les prélèvements obligatoires supplémentaires des mutuelles santé et du RDS qui assèchent le pouvoir d’achat de la population. Depuis plus de dix ans, ils ruinent la sécurité sociale par une politique aberrante (ou complice ?) de prix. Incompétence ? Manque de courage politique ? Corruption ? Quelle qu’en soit la raison, cette politique du « tout pour big pharma », si on la poursuit entrainera à terme la disparition de la sécurité sociale. L’Angleterre s’est doté d’un organisme, le Nice, qui n’autorise le remboursement que si le rapport efficacité/prix est raisonnable. Quand choisira-t-on en France des décideurs capables de faire mieux pour notre pays ?

 

[1] Avis de la CT du 14 mai 2014 :

Pas d’avantage clinique démontré dans la prise en charge du cancer colorectal métastatique.

Intérêt clinique faible en cas de score de performance (ECOG) égal à 0 ou 1.

  • STIVARGA a l’AMM en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un cancer colorectal métastatique qui ont été traités antérieurement ou qui ne sont pas éligibles aux traitements disponibles, notamment une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, un traitement par anti-VEGF et  un traitement par anti-EGFR.
  • Par rapport au placebo, il améliore faiblement la survie globale et s’accompagne d’une toxicité importante.

Amélioration du service médical rendu (ASMR)

V (absence) Compte tenu du profil de tolérance et de la faible quantité d’effet, la Commission considère que STIVARGA n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V, inexistante) dans la prise en charge des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique en échec ou ne relevant pas des traitements disponibles (chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, traitement par anti-VEGF et traitement par anti-EGFR) et dont le score de performance est de 0 ou 1.

[2] R Grothey A : Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer : an international, multicenter, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2013 Jan 26;381(9863):303-12.

[3] CONCUR Study Annals of Oncology, Volume 25 suppl 2 June 2014 (Ann Oncol 2014 Jun; 25 (Suppl 2): 1-117)

[4] Or Abdel-Rahman,,R isk of cardiovascular toxicities in patients with solid tumors treated with sunitinib, axitinib, cediranib or regorafenib: An updated systematic review and comparative meta-analysis Onco Hemat 2014

[5] G Ogata K astrointestinal perforation during regorafenib administration in a case with hepatic metastases of colon cancer. J Chemother. 2016 Jul 20:1-3.

[6] JHiroki Kitamoto Regorafenib-Induced Hyperammonemic Encephalopathy in Metastatic Colon Cancer Case Report ournal of ISSN: 2373-633XJCPCR Cancer Prevention & Current Research Volume 3 Issue 2 – 2015

[7] D A. Goldstein,Cost-Effectiveness Analysis of Regorafenib for Metastatic Colorectal Cancer J Clin Oncol 33:3727-3732. © 2015

[8] Avis du14 mai 2014

Médicaments inutiles, toxiques et hors de prix – Exemple 10 : Cometriq* cabozantinib et cancer médullaire de la thyroïde, un miracle chasse l’autre

Cometriq*[1] cabozantinib et cancer médullaire de la thyroïde de l’adulte localement avancé ou métastatique symptomatique.
Un miracle chasse l’autre …

 

Comme Caprelsa* n’est pas le miracle espéré[2], pas d’inquiétude, une nouvelle merveille suit. Le Cometriq * (cabozantinib ) est un inhibiteur de tyrosine kinase multi cible visant les facteurs de croissances EGFR, VEGFR et l’oncogène RET, susceptible de ralentir la croissance des tumeurs et en particulier des rares carcinomes médullaires de la thyroïde[3].

 

« Autorisation accélérée » aux USA en 2012 : une seule étude Exam et en avant ! AMM ET REMBOURSEMENT A 100%

 

Il a bénéficié le 29/11/ 2012 d’un processus d’autorisation accélérée de mise sur le marché par la FDA[4] puis par l’EMA le 21/03/ 2014 sous le statut de « médicament pour maladie orpheline » sur la foi de l’étude pivot EXAM[5] affirmant (sur 330 malades avec un suivi médian de 14 mois) qu’il augmentait la durée médiane de stabilisation tumorale de 7.2 mois (11,2 mois avec contre 4 sans traitement).

 

Lors de la publication initiale de l’étude EXAM, les auteurs ne donnaient pas de résultats précis de survie globale, prétextant un recul trop court. Deux ans plus tard, ils confirmaient l’incapacité du cometriq* à augmenter[6] la durée de vie, en dehors des rares (environ 20%) malades porteurs de tumeurs avec mutation du gène RET pour lesquels ils espéraient encore. L’ AMM conditionnelle de l’EMA précise : « chez les patients pour lesquels la mutation réarrangée au cours d’une transfection (RET) n’est pas connue ou est négative, l’éventualité d’un bénéfice plus faible doit être prise en considération avant la décision d’un traitement individuel ». Efficacité plus faible !! Que va-t-il rester ?

 Et 5 ans après l’autorisation de mise sur le marché aux USA, aucun bénéfice de survie globale n’a été rapporté par une essai randomisé.

 

Qu’importe, on continue !

Or dans le cadre d’une maladie d’évolution imprévisible (et souvent très lente dans ce cas précis),l’augmentation de la durée de survie globale est l’élément majeur pour affirmer l’utilité d’un médicament.

Le suivi des patients et des familles atteintes -chez plusieurs membres -de cette maladie héréditaire rare[7], confirme ce que dit la littérature internationale : l’évolution est lente et imprévisible et les malades suivis depuis plus de trente sans traitement actif ans sont légion. Des malades présentant des métastases pulmonaires sont suivis depuis plus de dix ans par notre équipe ou ses correspondants. [8]

 

 

Un danger spécifique à ce cancer de la thyroïde à prendre en compte.

 En dehors des cancers dits sporadiques, ce cancer s’intègre souvent dans des syndromes associant plusieurs maladies neuroendocriniennes, comportant par exemple les phéochromocytomes, tumeurs surrénaliennes révélées éventuellement par des variabilités tensionnelles majeures mais souvent peu parlantes cliniquement pendant de longues années. Il s’insère également fréquemment dans le cadre d’un syndrome malformatif de type marfanoïde avec atteintes vasculaires (néoplasies endocriniennes multiples type 2B).

Ces précisions sont nécessaires pour soupeser le contexte dans lequel on propose le Cometriq *. Précisons que ce cancer n’est « sporadique », c’est-à-dire isolé que tant que les médecins n’ont pas découvert la pathologie associée comme le phéochromocytome qui peut se manifester bien des années plus tard. Donc vigilance  car il est probable que la concomitance de pathologies associées rendrait encore plus risquée l’utilisation de cette molécule.

Car ce médicament est non seulement inefficace, mais il est aussi dangereux ! et probablement d’autant plus en cas d’affections associées.

 

 

COMPLICATIONS du Cometriq *

Il expose à de multiples complications[9] : diarrhée, syndrome mains pieds, qui implique une éruption cutanée et un engourdissement des paumes et de la plante des pieds), perte de poids, et d’appétit, nausées, fatigue, troubles du goût, changements de couleur des cheveux, hypertension, inflammation des muqueuses dont les stomatites (inflammation des muqueuses de la bouche), constipation, vomissements, faiblesse et modification du son de la voix.

Les anomalies sanguines couramment observées sont une élévation des enzymes hépatiques (SGPT, SGOT et phosphatases alcalines), un taux trop élevé de bilirubine témoignant d’une atteinte hépatique, trop faible nombre des globules blancs (lymphopénie ou neutropénie), ou des plaquettes (thrombocytopénie) traduisant la toxicité sur la moelle sanguine, et des troubles métaboliques :hypocalcémie , hypophosphatémie, hypomagnésémie, et/ou hypokaliémie.

Mais des complications plus graves encore émaillent parfois la vie des patients qui absorbent ce médicament : pneumonie, dysphagie (difficulté à avaler), déshydratation, embolie pulmonaire (caillots dans les vaisseaux sanguins irriguant les poumons) dangereuse et parfois mortelle, hypertension, abcès, des fistules gastro intestinales(3,3%) ou d’autres localisations (3,7%) et des hémorragies sévères (1%) pouvant aussi entraîner la mort. Une ostéolyse de la machoire a été signalée, imposant un suivi stomatologique rapproché. Enfin les habituelles possibilités de leucoencéphalite avec ce type de drogues sont également à craindre et déjà retrouvées.

 

Au total : 72% des malades doivent réduire les doses du traitement[10] et un malade sur 6 est contraint de l’arrêter pour intolérance. C’est une proportion très importante traduisant la trop courte étude avant commercialisation et/ ou la trop grande « tolérance » des agences pour accorder l’AMM certes transitoire mais si rarement remise en question !

 

L’évaluation de la qualité de vie par le module spécifique pour la thyroïde MDASI THY a montré une détérioration du score dans le groupe Cometriq par rapport au groupe placebo, à la 12ème semaine de traitement, du fait d’une augmentation de l’incidence et de la sévérité des symptômes notamment gastro-intestinaux.

 

Insuffisamment efficace sur la tumeur, incapable d’augmenter la survie des malades et dangereux, le Cometriq * se révèle donc inutile pour les malades.

Sa toxicité potentiellement mortelle fait pencher la balance avantage/risques nettement du côté des risques et le fait classer dans la liste des médicaments dangereux de la revue Prescrire 2017[11].

 

La responsabilité des agences

 Il faut une fois de plus souligner la responsabilité des agences de régulation des médicaments (FDA et EMA) qui ont accordé une autorisation de mise sur le marché à un médicament, sans en connaitre ni les indications précises (pas de test compagnon Ret validé) ni la posologie optimale[12] !

AMM sans dose précise conseillée !

Ainsi que le constate l’EMA qui précise « le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché s’est engagé à conduire avant le 31 mars 2019 une étude de comparaison des doses (XL-184-401) (140 mg vs 60 mg) chez 112 patients atteints d’un cancer médullaire de la thyroïde (CMT),héréditaire ou sporadique ».

Cette AMM donnée sur la seule affirmation d’une stabilisation transitoire de la progression tumorale, sans gain de survie globale, sans prise en compte de la toxicité a transformé ainsi, à leur insu, de nombreux malades en cobayes ! Cobayes dont certains risqueront de perdre la vie du fait du médicament, tandis que beaucoup souffriront de complications auxquelles ils n’auraient jamais dû être exposés. On peut vraiment parler d’AMM « pony express » pour l’équivalent d’une phase 1 (recherche de la dose adéquate).

De plus, ces agences n’ont toujours pas suspendu l’AMM alors que le processus d’autorisation accélérée dont a bénéficié le cabozantinib* aux USA et l’autorisation de mise sur le marché conditionnelle attribuée par l’EMA prévoit que les informations manquantes doivent être fournies par la firme pharmaceutique lors d’études complémentaires permettant d’évaluer le bénéfice réel et le risque de complications. A ce jour aucune des études prévues n’a été publié et l’AMM n’a pas été suspendue.

A   ce jour, ce médicament n’est pas commercialisé en France dans cette indication, le dossier d’AMM étant probablement en attente à l’ANSM[13]. Il est néanmoins commercialisé sous le nom de Cabometyx * pour le cancer avancé du rein.[14]

 

POSOLOGIES RECOMMANDEES : dose recommandée de COMETRIQ est de 140 mg une fois par jour, prise sous la forme d’une gélule orange de 80 mg et de trois gélules grises de 20 mg. Traitement poursuivi aussi longtemps qu’il existe un bénéfice pour le patient ou jusqu’à la survenue d’une toxicité intolérable.

Compte-tenu de la toxicité du cabozantinib, une surveillance rapprochée des patients traités doit être mise en place au cours des huit premières semaines de traitement afin de pouvoir procéder si nécessaire, aux adaptations de la posologie.   Une interruption temporaire de l’administration et/ou une réduction de la posologie peuvent être justifiées en fonction de l’évaluation individuelle de la tolérance.

[2] Cf article sur caprelsa* sur notre site

[3] Sans rapport avec l’habituel cancer papillaire de la thyroïde , le carcinome médullaire de la thyroide est une vraie maladie rare héréditaire et familiale d’évolution le plus souvent très lente sur des décennies, évolution extrêmement variable d’un patient à l’autre.

[4] US Food and Drug Administration. Approved Drugs: Cabozantinib; 2012.

[5] Rossella Elisei, Cabozantinib in Progressive Medullary Thyroid Cancer J Clin Oncol 31:3639-3646. © 2013

[6] Schlumberger M, Elisei R, Muller S, et al. Final overall survival analysis of EXAM, an international, double-blind, randomized, placebo-controlled phase Ill trial of cabozantinib (Cabo) in medullary thyroid carcinoma (MTC) patients with documented RECIST progression at baseline. Presented at: The 2015 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, Chicago, IL; 2015. Abstract 6012

[7] Tant en clinique que dans le   groupe d’études des tumeurs à calcitonine créé en 1984

[8] Même le laboratoire Sanofi genzyme qui commercialise le Caprelsa précise à juste raison : « la décision d’utiliser CAPRELSA doit être soupesée avec soin en se fondant sur une évaluation des risques et des bienfaits chez les patients présentant une maladie indolente, asymptomatique ou d’évolution lente en raison des risques importants liés au traitement. CAPRELSA ne doit être prescrit que par un médecin qualifié agréé aux fins du Programme de distribution restreinte de CAPRELSA, et ayant de l’expérience dans l’administration des antinéoplasiques et le traitement du cancer médullaire de la thyroïde. Il est évident que ces précautions devraient s’appliquer également pour Cometriq* !

[9] Agence européenne du médicament Résumé EPAR à l’intention du public Cometriq cabozantinib

[10] Kurzrock R, Sherman SI, Ball DW, et al. Activity of XL184 (Cabozantinib), an oral tyrosine kinase inhibitor, in patients with medullary thyroid cancer. J Clin Oncol. 2011;29(19):2660–2666.

[11] Site www.prescrire.org

[12] Jadis, au siècle dernier, c’étaient les essais de phase I qui résolvaient ce problème, soit deux étapes avant la présentation pour l’AMM

[13] Agence française du médicament

[14] Voir chapitre adapté

Médicaments inutiles, toxiques et hors de prix – Exemple 9 : Vectibix* et cancer du colon : autre espoir déçu

Exemple 9 : Vectibix* et cancer du colon : autre espoir déçu

Le panitumumab (Vectibix*) est un anticorps monoclonal IG2 dirigé contre le facteur de croissance tumoral EGFR et susceptible de ralentir la croissance des tumeurs et en particulier des cancers du côlon.

 

Une étude initiale dite PIVOT : gain de cinq jours de stabilisation contre rien !

Il a bénéficié d’un processus d’autorisation accélérée de mise sur le marché par la FDA en 2006[1] sur la foi d’une étude pivot affirmant (sur 463 malades suivis en moyenne 9 mois) qu’il augmentait la durée médiane de stabilisation tumorale de 5 jours (8 semaines avec Vectibix* versus 7.3 sans traitement) sans augmenter la durée de survie globale[2]. Mais même ce pauvre et maigre bénéfice n’a pas été confirmé par les études ultérieures.

 

Inutile, voire nocif dans la population tout venant atteinte de cancer colorectal métastatique. Perte de plusieurs mois de vie !

Dans la population sans sélection génétique, le vectibix* est inutile, et souvent même, délétère. Dans l’essai Pacce[3], l’addition du vectibix* à l’association bevacizumab-oxaliplatine diminue la survie sans progression médiane de 1,5 mois (8,5 mois avec Vectibix contre 10 mois sans la drogue) et la survie globale de 5 mois (19,4 vs 24.5 mois) tout en augmentant la toxicité. Ce sévère échec du vectibix* a motivé l’avis de juillet 2010 de la HAS : « Cette utilisation constitue une situation non acceptable ».

 

Nouvel espoir : un groupe de patients dont la tumeur est dite « sauvage » serait-il plus sensible à l’effet du Vectibis* ? Non , la tumeur serait moins méchante, mais indépendamment !

 

En 2014, il a bénéficié d’une nouvelle AMM comme traitement de seconde ligne après l’essai Prime III (sur 656 malades) proclamant que l’ajout de vectibix* à la chimiothérapie Folfox augmentait de 48 jours la stabilisation tumorale[4] et de 4 mois la durée médiane de survie globale des malades souffrant de tumeurs coliques Kras non mutées(Kras sauvage ou WT).

Mais la même année, l’essai 20050181[5] étudiait l’effet de l’ajout de vectibix* à la chimiothérapie Folfiri (sur 557 malades suivis en moyenne 59 semaines). Il proclamait que l’addition de vectibix* au folfiri augmentait de 84 jours la non progression tumorale des tumeurs Kras non muté , mais sans apporter aux malades d’amélioration significative de la survie globale[6].

 

On peut alors se demander si le « Kras status WT » ne confère pas un avantage pronostique par lui-même, ainsi que le suggèrent les courbes suivantes tirées de l’analyse d’Amado[7] : elles ne mettent en évidence aucun gain significatif de survie globale, même pour les malades atteints de tumeurs « Kras sauvage ».

Pas d’effet non plus en deuxième ligne de traitement.

Dans l’étude Piccolo, l’ajout du vectibix* à la chimiothérapie de deuxième ligne des malades souffrant de tumeurs Kras sauvage n’augmente pas la survie globale et aggrave la toxicité[8].

Le vectibix* ne parait pas non plus utile après échec d’erbitux* (cetuximab)[9] [10].

 

La méta analyse de 2015 de Rosa[11] conclue « l’addition d’antigènes monoclonaux à la chimiothérapie des cancers coliques ne prolonge, ni la stabilisation tumorale, ni la survie globale ».

Le NICE [12] ne recommande pas sa prescription[13] ni la Haute Autorité de santé qui précise : « En l’état actuel des données, VECTIBIX* n’apporte pas d’amélioration du service médicale rendu (ASMR V, inexistante) dans la prise en charge du cancer colorectal métastatique avec un statut RAS non muté ».

 

Pas utile, mais dangereux.

Ce traitement expose en outre à de multiples complications : complications cutanées exacerbées par l’exposition au soleil, kératite pouvant devenir ulcérative, réaction allergique lors de la perfusion (sévère chez 1% des malades) fièvre , toux, dyspnée, bronchospasme, chute tensionnelle menaçant parfois la vie, douleurs abdominales, stomatite, diarrhées (23%), nausées (5%), vomissements(5% ), déshydratation (16%) pouvant entrainer une défaillance rénale, infection (3%), troubles métaboliques (hypo-magnésémie, hypocalcémie, hypokaliémie,), pneumopathie interstitielle pouvant entrainer la mort, fibrose pulmonaire .

Insuffisamment efficace sur la tumeur, incapable d’augmenter la survie des malades, quel que soit le statut Kras de la tumeur, et toxique le vectibrix* se révèle donc inutile.La revue Prescrire classe le vectibix* dans sa liste des médicaments dangereux[14].

 

Pourquoi est -il encore autorisé et remboursé à ce jour ?

Il faut une fois de plus souligner la responsabilité des agences de régulation des médicaments (FDA et EMA) qui ont accordé une autorisation de mise sur le marché à un médicament supposé ralentir de 5 jours (!!!) la progression tumorale sans prolonger la survie et transformé ainsi à leur insu de nombreux malades en cobayes. Cobayes dont un grand nombre (les 55% de malades Kras mutés), ont du fait de cette AMM, perdu 5 mois de survie, tout en souffrant de complications auxquelles ils n’auraient jamais dû être exposés.

On doit aussi rappeler la responsabilité du ministre de la santé qui a accepté de payer à un prix exorbitant ce médicament globalement inutile et dangereux et creusé un peu plus le déficit de la sécurité sociale, alors que d’autres pays voisins en ont refusé le remboursement.

LISTE I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM EU/1/07/423/001 ; CIP 3400957181857 (RCP rév 10.11.2016) 5 ml.
EU/1/07/423/003 ; CIP 3400957182168 (RCP rév 10.11.2016) 20 ml.
Collect, excepté dans l’indication « en première ligne en association avec un protocole FOLFIRI », non agréée aux collectivités à la date du 16.03.2017 (demande d’admission à l’étude).
Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD : UCD 3400893071830 (flacon de 5 ml) : 365,500 euros.
UCD 3400893071779 (flacon de 20 ml) : 1462,000 euros.
Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS.

 

Titulaire de l’AMM : Amgen Europe BV, Minervum 7061, NL-4817 ZK Breda, Pays-Bas.


[1] Giusti RM et al (2008) US Food and Drug Administration approval: panitumumab for epidermal growth factor receptor expressing metastatic colorectal carcinoma with progression following fluoropyrimidine, oxaliplatin, and irinotecan-containing

chemotherapy regimens Clin Cancer Res 14(5) 1296–302

[2] Van Cutsem E, Peeters M, Siena S, et al. Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care alone in patients with chemotherapyrefractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2007;25:1658–1664

[3] J. R Hecht A Randomized Phase IIIB Trial of Chemotherapy, Bevacizumab, and Panitumumab Compared With Chemotherapy and Bevacizumab Alone for Metastatic Colorectal Cancer J Clin Oncol 27:672-680. © 2008

[4] Douillard JY, Siena S, Cassidy J, Tabernero J, Burkes R, Barugel M, et al. Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study. J Clin Oncol 2010;28(31):4697-4705.

[5] M. Peeters et al Final results from a randomized phase 3 study of FOLFIRI ± panitumumab for second-line treatment of metastatic colorectal cancer Annals of Oncology 25: 107–116, 2014

[6]M. Peeters et al Final results from a randomized phase 3 study of FOLFIRI ± panitumumab for second-line treatment of metastatic colorectal cancer Annals of Oncology 25: 107–116, 2014

[7] Rafael G. Amado, Wild-Type KRAS Is Required for Panitumumab Efficacy in Patients With Metastatic Colorectal Cancer Clin Oncol 26:1626-1634. © 2008

[8] M T Seymour Panitumumab and irinotecan versus irinotecan alone for patients with KRAS wild-type, fl uorouracil-resistant advanced colorectal cancer (PICCOLO): a prospectively stratified randomised trial, Lancet Oncol 2013; 14: 749–59

[9] Wadlow RC, Panitumumab in patients with KRAS wild-type colorectal cancer after progression on cetuximab. Oncologist 2012; 17: 14

[10] Ohhara Y, Circulating Tumor Cells as Prognostic Marker in Japanese patients with Kras Wild-type Metastatic Colorectal Cancer Receiving Panitumumab after Progression on Cetuximab. J Cytol Histol 2014 5: 204

[11] Bruno Rosa, Effectiveness and safety of monoclonal antibodies for metastatic colorectal cancer treatment: systematic review and meta-analysis ecancer 2015, 9:582 DOI: 10.3332/ecancer.2015.582

[12] NICE agence du médicament anglaise.

[13] Hoyle, M, Crathorne, L, Peters, J, et al. The clinical effectiveness and cost-effectiveness of cetuximab (mono- or combination chemotherapy), bevacizumab (combination with non-oxaliplatin chemotherapy) and panitumumab (monotherapy) for the treatment of metastatic colorectal cancer after first-line chemotherapy (review of technology appraisal No.150 and part review of technology appraisal No. 118): a systematic review and economic model. Health Technol Assess. 2013 Apr;17(14):1-237

[14] « Pour mieux soigner, des médicaments à écarter : bilan 2017 » Rev Prescrire 2017 ; 37 (400) : 137-148.

Médicaments inutiles, toxiques et hors de prix – Exemple 8 : Avastin* (Bevacizumab) dans le cancer du poumon

Médicaments inutiles, toxiques et hors de prix

Exemple 8 : Avastin* (Bevacizumab) dans le cancer du poumon

Par Dr Gérard Delepine, chirurgien oncologue et statisticien

Au milieu des années 2000, l’arrivée sur le marché de molécules visant à empêcher les tumeurs d’être nourries à travers leurs petits vaisseaux, appelées les anti-angiogenèses a entrainé beaucoup d’espoirs. L’avastin* en est l’exemple type avec son activité prouvée de ralentir un temps la croissance tumorale, mais aussi son incapacité à augmenter la survie globale des malades et sa trop grande toxicité.

Avastin* pour les cancers avancés, récidivants ou métastatiques.

L’avastin* a d’abord été proposé comme traitement de première ligne en association avec la chimiothérapie. Il a bénéficié d’une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) pour les cancers du poumon avancés par la FDA le 11 10 2006 sur la foi de l’étude pivot ECOG 4599 .

Cette étude Pivot affirmait (sur 876 patients suivis pendant une durée médiane de 19 mois) que son administration améliorait de 2 mois la survie globale (12 vs 10 mois) des malades et de 20% le taux de réponse de la tumeur (35% vs 15%) par rapport au traitement par chimiothérapie seule[1]. Mais la réalité d’une amélioration de la survie globale par avastin* n’a pas été confirmée.

Une étude jamais confirmée par les essais ultérieurs internationaux.

Ainsi dans l’essai européen Avail (portant sur 1043 malades) l’ajout d’avastin* à la chimiothérapie par gemcitabine-placitaxel augmente le taux de réponse de 14% et la durée de survie sans progression tumorale (= stabilisation tumorale) de 18 jours, mais n’augmente pas significativement la survie [2]. De même dans l’essai japonais JO19907 publié par Nishio[3].

La macroanalyse de Botrel[4] résumant 4 essais randomisés (portant sur 2500 malades ) évaluant l’ajout d’avastin* à la chimiothérapie conclut « l’utilité de l’avastin pour augmenter la survie globale demeure très incertaine du fait de la qualité médiocre des essais dont on dispose, alors que sa toxicité est certaine ».

Avastin* en rattrapage : échec .

 

Devant l’échec de l’avastin* en première ligne, il a été proposé comme traitement de rattrapage après échec d’autres traitements, ou comme traitement de maintenance en complément d’une chimiothérapie efficace.

La maintenance par avastin* prolonge la stabilisation tumorale, mais se révèle incapable d’allonger la survie, que ce soit dans l’essai AVAPERL[5], Point break [6]ou de l’essai BeTa[7]. C’est ce que constate Roviello[8] dans sa macroanalyse de 2016 «la maintenance par thérapie ciblée n’améliore pas la survie globale ».

Avastin* comme traitement complémentaire d’une tumeur opérable : inutile.

L’avastin est également inutile pour les malades souffrant de tumeurs localisées opérables. Les résultats de l’essai EI505[9] montrent que l’ajout de Bévacizumab à la chimiothérapie classique après ablation chirurgicale complète de la tumeur n’améliore pas la durée de survie des patients, comme l’illustrent les courbes présentées au 16ème congrès mondial du cancer du poumon.

Cette incapacité globale de l’avastin* à améliorer la survie globale est confirmée par plusieurs grandes études appelées « méta-analyses »[10]. Citons celle de Villaruz en 2015 [11] et celle de Raphael[12] en 2017 qui confirment elles aussi que les anti-angiogenèses entraînent des réponses (courtes), et augmentent la survie sans progression (= stabilisation tumorale) (de quelques semaines) par rapport à l’absence de traitement (comparaison au bras placebo), mais n’apportent aucun bénéfice en termes de survie globale.

Cet échec rappelle les mises en garde prémonitoires de F Duffaud et P Therasse en 2000[13]. « Peu de traitements démontrant une activité anti tumorale en phase Il se traduisent par un bénéfice clinique en phase III… Le taux de réponses tumorales ne doit pas être l’unique objectif des études de phase III prospectives, randomisées et comparatives. Ces dernières doivent être suffisamment larges et avoir comme objectif(s) principal(aux) la survie globale ».

 

Avastin* : pas d’effet sur la durée de vie des patients mais complications graves.

L’examen de la balance avantages/risques doit également considérer les complications de l’avastin* : hypertension artérielle (6%), fatigue (asthénie), diarrhée et douleurs abdominales, protéinurie (3%). Les complications les plus graves sont des perforations gastro-intestinales (trous dans les intestins), des hémorragies (4%) et des thrombo-embolies artérielles (8%) responsables de décès chez 3% des malades traités.

Des bénéfices cliniques non démontrés et la toxicité importante de l’avastin* motivent le dernier avis[14] de la Haute Autorité de Santé : « AVASTIN n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu** (ASMR V), dans la prise en charge de1ère ligne du cancer bronchique non à petites cellules, non épidermoïde ». Il devrait être interdit, ou du moins non remboursé.

Curieusement en France, l’utilisation se poursuit dans cette indication encore en 2017 et a coûté 450 millions d’€ en 2015 à la sécurité sociale.

Progrès et innovation : une confusion au bénéfice de Big pharma et affidés.

Le mythe de l’innovation toujours synonyme de progrès a fait long feu ; la mise à disposition trop précoce de drogues nouvelles n’apporte souvent aucun bénéfice réel pour les malades et les exposent à des toxicités injustifiées[15], tout en ruinant nos systèmes de santé.

La défaillance des agences de régulation FDA et EMA qui ont autorisé la mise sur le marché d’un médicament globalement inutile et toxique est dramatique. Il est grand temps qu’elles reviennent à la mission pour laquelle elles ont été créées : la protection sanitaire des populations et qu’elles arrêtent de soutenir de principe l’industrie sous prétexte « d’innovation ». Un médicament ne doit être mis sur le marché que s’il est utile aux malades (cliniquement efficace) et peu dangereux.

La responsabilité de nos décideurs politiques doit être également soulignée. Depuis plus de dix ans, ils ruinent la sécurité sociale par une politique aberrante (ou complice ?) de prix. Le coût d’un traitement par atteint près de 40000 euros par an et par patient alors qu’il a rapporté plus de cinquante milliards de dollars depuis sa commercialisation. Incompétence ? Manque de courage politique ? Corruption ? Quelle qu’en soit la raison cette politique du « tout pour big pharma », si on la poursuit, elle entrainera à terme la disparition de la sécurité sociale.

 

[1] Alan Sandler Paclitaxel–Carboplatin Alone or with Bevacizumab for Non–Small-Cell Lung Cancer N Engl J Med 2006; 355:2542-2550

[2] M. Reck Overall survival with cisplatin–gemcitabine and bevacizumab or placebo as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: results from a randomised phase III trial (AVAiL) Annals of Oncology 21: 1804–1809, 2010

[3] Nishio M et al. Randomized phase II study of first-line carboplatin-paclitaxel with or without bevacizumab in Japanese patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer Lung Cancer 76 (2012) 362– 367

[4] Botrel TE,. Efficacy of bevacizumab (Bev) plus chemotherapy(CT) compared to CT alone in previously untreated locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer(NSCLC): systematic review and meta-analysis. Lung Cancer 2011; 74(1): 89-97

[5] F. Barlesi et al Maintenance bevacizumab–pemetrexed after first-line cisplatin–pemetrexed–bevacizumab for advanced nonsquamous nonsmall-cell lung cancer: updated survival analysis of the AVAPERL (MO22089) randomized phase III trial Annals of Oncology 25: 1044–1052, 2014

[6] Patel J, Socinski MA, Garon EB et al. A Randomized, Open-label, Phase 3, Superiority Study of Pemetrexed(Pem) +Carboplatin (Cb) +Bevacizumab (B) followed by maintenance Pem+B versus Paclitaxel (Pac) +Cb+B followed by Maintenance B in patients with stage IIIB or IV Non-squamous Non-small Cell Lung Cancer. 2012 Chicago Multidisciplinary Symposium in Thoracic Oncology

[7] Herbst RS, Ansari R, Bustin F, et al. Efficacy of bevacizumab plus erlotinib versus erlotinib alone in advanced non-small-cell lung cancer after failure of standard first-line chemotherapy (BeTa): a double-blind,placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2011; 377: 1846–1854

[8] Roviello G No Advantage in Survival With Targeted Therapies as Maintenance in Patients With Limited and Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: A Literature-Based Meta-Analysis of Randomized Trials Clin Lung Cancer. 2016 Sep;17(5):334-340.

[9] Wakeneeh abstract PLEN03 03 World congress for lung cancer 2015 Denver 6 -9 sept 2015

[10] Les « méta analyses rassemblent les cas publiés dans de nombreuses études et tentent d’en faire la synthèse.

[11] Liza C. Villaruz The Role of Anti-angiogenesis in Non-small-cell Lung Cancer: an Update Curr Oncol Rep. 2015 June ; 17(6): 26

[12] Raphael J Antiangiogenic Therapy in Advanced Non-small-cell Lung Cancer: A Meta-analysis of Phase III Randomized Trials. Clin Lung Cancer. 2017 Jan 12. pii: S1525-7304(17)30004-9

[13] F Duffaud, P,Therasse : »nouvelles recommandations pour l’évaluation de la réponse tumorale dans les tumeurs solides » Bull du cancer 2000;87 (12): 881-6

[14] avis de mai 2016

[15]R R. Shah et al A fresh perspective on comparing the FDA and the CHMP/EMA: approval of

antineoplastic tyrosine kinase inhibitors Br J Clin Pharmacol / 76:3 / 396–411 2013

Médicaments inutiles, toxiques et hors de prix – Exemple 5 : Jevtana* et cancer de la prostate

Jevtana* et cancer de la prostate[1] : exemple d’intervention ouverte des lobbies et d’associations de patients.

Par N. et G. Delépine mars 2017

L’histoire du Jevtana* dans le cancer de la prostate montre comment agissent les big pharma lorsque leurs exigences tarifaires ne sont pas satisfaites.

Le Jevtana*(cabazitaxel) est un agent de chimiothérapie cytotoxique de la famille des taxanes, légèrement efficace sur les cancers de la prostate devenus résistants à l’hormonothérapie et à la chimiothérapie de référence.

Ce traitement ne permet de pas de guérir ce cancer et vise seulement à ralentir la progression de la maladie et à améliorer le confort de vie.

Il a bénéficié d’une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) en 2010 par la Food and Drug Administration américaine (FDA) puis de l’agence européenne du médicament (EMA) sur la foi de l’étude pivot TROPIC[2].

Celle-ci affirmait (sur 755 patients) que son administration augmenterait de 42 jours la durée médiane de stabilisation tumorale et de 75 jours la survie par rapport à la mitoxantrone seule.

EFFICACITE NON DEMONTREE, EFFETS SECONDAIRES SEVERES

Mais, d’après l’institut NICE[3]du Québec « Les études soumises pour cette évaluation de l’efficacité et de l’innocuité de Jevtana* sont de faible niveau de preuve … L’absence de données pertinentes sur la qualité de vie est déplorée.»[4]. La revue Prescrire[5] est encore plus précise : « effets indésirables graves fréquents et parfois mortels. Un surcroît de décès lié au traitement a été observé chez les patients sous cabazitaxel qui expose, de plus, à un risque élevé d’interactions avec de nombreux médicaments. L’ensemble de ces données ne justifie pas de recourir au cabazitaxel, qui ne devrait être utilisé que dans le cadre d’essais cliniques rigoureux. Mieux vaut se concentrer sur des soins palliatifs de qualité, en cas d’échec thérapeutique ».

De plus, depuis cette étude pivot aux résultats incertains et malgré les huit ans écoulés, aucun essai randomisé n‘a retrouvé le bénéfice de survie annoncé…

 

AMM ET PERTE D’INDEPENDANCE DE LA FRANCE

Ce n’est plus la France qui décide d’autoriser un médicament à la vente sur son propre territoire, mais l’EMA, agence du médicament de l’Union Européenne. Tout médicament autorisé par l’EMA l’est obligatoirement sur le territoire de la nation, le rôle de l’agence française ayant été réduit à celui d’une chambre d’enregistrement.

La défaillance de l’EMA qui a délivré l’autorisation de mise sur le marché à un médicament inutile et toxique sur la foi d’un unique essai de phase III -et n’a pas voulu la remettre en cause malgré l’absence d’études complémentaires précisant les points litigieux- est attristante.

Elle confirme que son objectif prioritaire est devenu le soutien à l’industrie sous prétexte de favoriser l’innovation.

L’innovation n’est pas pourtant pas toujours synonyme de progrès ainsi qu’en témoigne l’invention de la bombe atomique. La mise sur le marché précipitée de drogues innovantes n’apporte trop souvent aucun bénéfice pour les malades et les expose à des toxicités parfois importantes.

Il faut que les agences du médicament reviennent à la mission pour laquelle elles ont été créées : la protection des populations. Un médicament ne doit être mis sur le marché que s’il est utile (d’après ses effets réels sur la durée de vie et la qualité de vie) et non dangereux, surtout lorsque ce médicament n’est pas l’unique possibilité thérapeutique (ce qui est le cas ici). Après traitement par docetaxel devenu moins efficace chez un patient donné, on peut en effet recourir à des soins palliatifs de qualité qui donnent souvent une meilleure qualité de vie que les anticancéreux, et voire à l’ abiratérone (Zitiga)[6], à l’Enzalutamide (Xtandi)[7] ou au retraitement avec le docetaxel, option possible en troisième intention pour les patients y ayant déjà bien répondu[8] [9]. Notons que l’intérêt de Zitiga* et Xtandi* est également très discutable et détaillé ailleurs.[10]

 

ESPACE DE LIBERTE DES AUTORITES FRANCAISES : LE TAUX DE REMBOURSEMENT AUTORISE ET LE PRIX ACCORDE

Pour protéger la population qui ne l’est plus suffisamment par l’agence du médicament de l’UE, notre gouvernement peut utiliser le refus du remboursement.

Dans un premier temps, suivant l’exemple des NICE britannique et québéquois, la ministre n’a pas autorisé le remboursement du Jevtana* dont le rapport coût-efficacité est trop élevé (dix fois plus cher que le docetaxel, son cousin, pourtant plus efficace et qui constitue toujours la chimiothérapie de référence!). Elle suivait ainsi l’avis de la Haute Autorité de Santé qui précise[11]    « JEVTANA apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV)».

Le laboratoire Sanofi a alors recouru à une campagne de pression grand public. Le journal « le Parisien » publia un article[12] déplorant le retard de décision de remboursement, sans mentionner les graves incertitudes sur l’utilité réelle du médicament, ni les liens d’intérêts du médecin interrogé[13], qui présentait le jevtana comme « médicament sans équivalent».

Un groupe de cancérologues s’appuyant sur l’AMM ont ensuite écrit au ministre[14] pour demander le remboursement, oubliant eux aussi de mentionner leurs liens d’intérêts[15] avec Sanofi-Aventis. Puis, une association de malades très fortement dépendante de Sanofi[16] a interpellé l’opinion par un communiqué de presse relayé par l’agence France-Presse et France-Info. Il faut d’ailleurs souligner que les experts de son comité scientifique sont presque tous très largement rémunérés par Sanofi12.

 

LE MINISTERE A PLIE DEVANT LE LOBBY : REMBOURSEMENT ET PRIX DELIRANT

La responsabilité de nos décideurs politiques est considérable. Au lieu de rappeler l’état actuel de la science : l’utilité non prouvée pour les malades et la toxicité de ce produit, la ministre accepta finalement le remboursement à 5000 euros le mois. Et ce, sans rappeler les liens d’intérêts des intervenants qui auraient éclairé leurs motivations[17].

En France le ministère par son Comité économique des produits de santé fixe les prix. Le coût d’un traitement par Jevtana* atteint près de 5000 euros par mois et par patient (contre 500 pour le docetaxel).

 

ARME ABSOLUE CONTRE PRIX DELIRANTS : LA LICENCE OBLIGATOIRE

Dans les négociations, le ministre dispose d’une arme absolue : la licence obligatoire prévue dans les accords de l’OMC. En cas de médicament considéré comme vital, tout gouvernement peut suspendre l’application du brevet pour permettre à sa population de bénéficier des traitements à un prix équitable.

Le prix actuel des médicaments menace directement notre système de protection sociale, notre compétitivité industrielle (du fait des charges sociales qu’il contribue à augmenter), et la vitalité de notre économie par les prélèvements obligatoires supplémentaires des mutuelles santé et du RDS qui assèchent le pouvoir d’achat de la population.

Depuis plus de dix ans nous gouvernants ruinent la sécurité sociale par une politique aberrante (ou complice ?14) de prix. Le Jevtana* va couter près de 100 millions d’euros à la collectivité en 2016 pour un bénéfice nul pour les malades. Incompétence ? Manque de courage politique ? Corruption ? Quelles qu’en soient les raisons, cette politique du « tout pour big pharma », si on la poursuit entrainera à terme la faillite de la sécurité sociale.

POLITIQUE NON INÉLUCATBLE

Les pays anglo-saxons (Angleterre, Australie, Québec..) se sont dotés d’Instituts Nationaux d’Excellence en Santé (NICE), qui n’acceptent le remboursement que si le rapport efficacité/prix est raisonnable. Quand choisira-t-on en France une politique favorable aux patients plutôt qu’aux financiers ?

 

[1] Cf les bonnes   Cancer questions à poser à mon médecin N et G Delépine éditions Michalon 2017 Page 152

[2] de Bono JS Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet. 2010 Oct 2;376(9747):1147-54

[3] NICE Institut national d’excellence en santé

[4] Institut national d’excellence en santé du Québec, février 2015, avis de refus.

[5] « Cabazitaxel (Jevtana°). Trop toxique, pour une efficacité trop incertaine » Rev Prescrire 2011 ; 31 (336) :

[6] Fizazi, K. et abiratérone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of theCOU-AA-301 randomised, double-blind, placebo controlled

phase 3 study. Lancet Oncol 2012 13: 983–992

[7] A S. Merseburger An update on enzalutamide in the treatment of prostate cancer Ther Adv Urol

2015, Vol. 7(1) 9–21

[8]R Petrioli, Is there still a place for docetaxel rechallenge in prostate cancer? World J Clin Oncol 2015 October 10; 6(5): 99-103

[9] M NAKANO effectiveness, low-dose docetaxel, estramustine and prednisolone combination

chemotherapy for castration-resistant prostate cancer. Molecular Clinical Oncology 4: 942-946, 2016

[10]   ibid réf 1 chapitre cancer de la prostate

[11] Avis 19 10 2011

[12] Le Parisien actualité du 28 4 2013 «  Jevtana, un médicament efficace mais… indisponible »

[13] dr Philippe Beuzeboc médecin à l’institut Curie lié financièrement avec les laboratoires Aventis et Jansen

[14] Lettre ouverte du 22 mai 2013

[15] La plupart d’entre eux sont rémunérés par Sanofi, comme Conseillers du laboratoire à un niveau financier que la loi ne permet pas de connaitre, car les contrats commerciaux ne sont pas déclarés sur le site « transparence-santé.gouv ».

[16] A ce jour les sponsors pharmaceutiques déclarés de l’association Anamacap sont Sanofi (47500 euros) et Amgem (5000 euros).

[17] Les arrêtés d’application signés par MS Touraine ont exclu les contrats commerciaux de la déclaration obligatoire prévue par la loi anti corruption de 2011 prolongeant ainsi l’opacité des conflits d’intérêts.

LE REMBOURSEMENT DES TRAITEMENTS CONTRE LE CANCER : UN ÉNORME GASPILLAGE DE FONDS PUBLICS

Article du Dr Nicole Delépine

Selon les chiffres officiels, 14 milliards d’euros sont consacrés aux soins médicaux du cancer, soit près de 10 % des sommes totales dépensées pour ce poste évalué à 150 milliards d’euros globalement en 2010.

Dans cette tribune nous ne pourrons aborder ce jour tous les aspects économiques multiples liés au cancer, à son traitement, à ses implications sociales. Nous aborderons ici les problèmes liés au remboursement sans frein des molécules dites innovantes en cancérologie en France.  Parler d’argent quand on parle de soins relève du politiquement incorrect. Mais parler du traitement du cancer de façon angélique ne servirait qu’à masquer la cruelle réalité. Les ressources, même de pays riches comme la France, sont limitées et imposent des  choix dans les remboursements  entre les soins couteux  des patients atteints de pathologies lourdes, le remboursement des lunettes, des dents et des appareils auditifs de la population vieillissante ou les fivetes pour stérilité médicale et sociale.

Le cancer coûte cher. Selon les chiffres officiels, 14 milliards d’euros sont consacrés au soins médicaux du cancer, soit près de 10 % des sommes totales dépensées pour ce poste évalué à 150 milliards d’euros globalement en 2010. 350 000 personnes sont atteintes chaque année par un cancer et plus d’un million de personnes bénéficie de la prise en charge à 100 % pour les affections malignes en additionnant nouveaux et anciens patients. Au total près de 2 % de la population dépense plus de 8 % du budget de consommations de soins.

Au sein de ces 14 milliards consacrés au cancer, un milliard et demi d’euros est payé par la Sécurité Sociale pour les nouvelles molécules par des processus dérogatoires bénéficiant de prix non négociés avant qu’elles n’aient obtenu l’autorisation de mise sur le marché et que les prix aient pu à cette occasion être débattus. Est-–ce bien raisonnable ?

Que sont les molécules dites « innovantes et couteuses, « qui bénéficient de ce régime dérogatoire » de remboursement ?

Il s’agit de médicaments nouveaux (au début, ensuite cela dure !) n’ayant pas encore subi les différentes phases des essais cliniques qui leur permettraient d’avoir une autorisation de mise sur le marché selon les procédures règlementaires habituelles d’analyse de leur utilité et après négociation sur les prix de remboursement. Quelques études préliminaires, fournies par les laboratoires (sans examen contradictoire) largement médiatisées prétendent qu’elle pourraient modifier le pronostic d’une maladie mortelle ou chronique invalidante et c’est parti. Et les agences de communication tendent à culpabiliser les autorités sanitaires des méchants pays qui ne se laissent pas tromper et n’acceptent pas ce système (comme l’Angleterre).

Pour des raisons qui nous échappent et nous choquent (incompétence ou corruption ?), certains laboratoires ont obtenu cette procédure dérogatoire affligeante dès 2003 à l’occasion de la mise en chantier du plan cancer. Elle perdure à travers tous les changements politiques. Le ministère de la santé affiche des bons sentiments et brandit la sacrosainte équité pour autoriser toutes les inégalités et tous les excès ; que tous les patients « bénéficient de l’innovation » tout de suite, sans attendre ne serait ce que pour leur garantir la sécurité minimale ! Pour nos politiques, l’innovation serait toujours synonyme de progrès ! Les scandales du médiator de la pilule et les autres n’ont pas fait rediscuter ce système, pas plus que  le principe de précaution. Mais ces bons sentiments affichés ne sauvent pas les médicaments de confort (habituellement des génériques) peu chers que les malades aiment bien et dont les risques éventuels sont parfaitement connus, que l’on dérembourse au nom des économies indispensables qui économiseront pinuts ! (il faut bien ouvrir faire de la place pour de nouvelles molécules alternatives très chères).

Essais cliniques remboursés à 100 % par la sécurité sociale

Comble d’efficacité pour les bénéfices des labos, ces molécules prétendument miracles n’ont pas fini leur long parcours de test et leur commercialisation est de fait « un essai clinique » remboursé par l’assurance maladie à prix non négocié (et de fait aussi cher que peuvent le supporter les assurances selon les pays) ! On croit rêver mais c’est la loi dénoncée par de nombreux acteurs du système de santé, les rapporteurs de l’IGAS, de la Cour des comptes, des rapports du Sénat année après année, sans effet. Jackpot supplémentaire : ils sont remboursés à 100 %. 

L’apparence : des avantages pour certains acteurs qui se taisent pour que surtout rien ne change

Les patients croient bénéficier des « meilleurs traitements » puisqu’on leur laisse entendre que nouveau est synonyme de progrès, ce qui en matière de médicament s’avère souvent faux (rappelez vous les catastrophes du Vioxx dernier antiinflammatoire en vogue et ses 28 000 morts aux USA, et l’intérêt très discutable des pilules de dernière génération).

Les hôpitaux touchent des subsides supplémentaires importants pour ces molécules qu’ils ne pourraient en aucun cas assumer avec les paiements des séjours à l’activité. Ce système est inflationniste, il pousse à la prescription préférentielle de ce type de traitement puisque grâce à lui les hôpitaux n’ont pas à payer le prix des autres molécules anticancéreuses incluses dans la dotation générale. De plus les hôpitaux se créent une clientèle captive puisque ces dérogations ne sont accordées qu’à l’hôpital public et certains établissements privés.

Les laboratoires font assurer le développement de leurs molécules au frais de la collectivité à des prix exorbitants non négociés puisque la négociation ne vient qu’au moment de l’obtention de l’autorisation de la mise sur le marché. On se demande bien pourquoi cependant ! Il suffirait d’amender la loi. Qu’attend –on ?

Les médecins hospitaliers, comme les patients, croient au miracle et sont flattés de faire bénéficier tôt leurs malades de l’innovation sans la lourdeur de la participation à l’essai clinique traditionnel. Ils sont bien vus des directions puisqu’économes des deniers de… l’hôpital ! Il faudra qu’un jour cesse cette contradiction entre les intérêts de l’hôpital public et ceux de la Sécurité sociale ! La tarification à l’activité est un summum de cette concurrence.

Inutile de dire que cette situation d’exception apparemment idéale pour tous (sauf pour la sécurité sociale) dure aussi longtemps que possible et on oublie, contrairement à la loi, de faire retirer le médicament payé à prix d’or voire de diamant par la sécu de la fameuse liste pendant de longues années !

La réalité : les victimes

Au-delà de la vache à lait qu’est la Sécurité sociale, les victimes sont parfois, voire souvent les patients qui de ce fait ne bénéficient pas des traitements éprouvés pour leur maladie, qui en guérissaient un certain nombre et sont complètement oubliés au bénéfice de ladite innovation. Tellement oubliés qu’on ne les leur propose pas après l’échec régulier de ces molécules (pas si miracles que cela). Des pertes de chance de survie souvent par l’ignorance des schémas de traitements classiques efficaces. N’oublions pas qu’on guérissait avant l’an 2000 et l’ère des remboursements dérogatoires plus de 50 % des cancers chez l’adulte et plus de 75 % chez l’enfant. Insuffisant certes mais non négligeable. Les jeunes cancérologues ont souvent oublié ces notions, pétris de science moderne et d’illusions sur l’innovation. Le plus grave est qu’il ont intériorisé à tort l’idée que si les molécules coûteuses ne marchent pas, rien ne marchera et en convainquent les patients trop vite abandonnés.

Victimes aussi du système, les médecins de ville complètement oubliés dans l’affaire qui ne savent que rarement ce que reçoit leur patient, les effets secondaires à craindre et comment y réagir. Ils n’ont bien évidemment pas participé à la décision thérapeutique alors qu’ils devraient être au premier rang décisionnel .

Les vraies raisons de cette folie à 1,5 milliard d’euros annuel

Garantir à tous les français l’accès aux innovations thérapeutiques était la bonne intention affichée ayant présidé à la création de la liste des médicaments et des dispositifs médicaux implantables pris en charge par l’assurance maladie en sus des prestations d’hospitalisation. Mais la réalité est effrayante. Tant l’Académie de Médecine que le comité national d’Ethique et l’IGAS s’étonnent de cette dérive coûteuse encore plus scandaleuse en temps d’austérité, sans grand effet pour l’instant sur le ministère de la Santé qui renouvelle année après année ce processus dérogatoire. D’autres, comme nous à travers tribunes variées et le livre « Le cancer, un fléau qui rapporte » insistent sur cette aberration tragiquement coûteuse au seul service de Big Pharma qu’elle finira par dévaloriser dans son image.

Des lettres, des protestations de médecins et de pharmaciens à l’intention de Mme la Ministre en écho aux rapports instructifs de l’IGAS et de la Cour des comptes  sont sur le net, tout le monde est au courant alors pourquoi ou plutôt pour qui cette gabegie.

Un exemple :

« 27/07/2012 – lettre de François Pesty à Madame la Ministre, 

Vous ne pourrez plus ignorer comme votre prédécesseur, la recommandation 2010-25 du Conseil de l’Hospitalisation, après ces 2 rapports de l’IGAS qui pointent du doigt la mauvaise gestion de la liste des médicaments onéreux ! Faisant suite à la diffusion publique ce mois-ci de deux rapports de l’IGAS pour « battre le fer pendant qu’il est encore chaud », nous vous proposons de répondre à 3 questions essentielles : Quel est le progrès thérapeutique réellement apporté par les dix molécules anticancéreuses les plus couteuses de la liste en sus en 2010 ? Sans réponse ministérielle, je réponds « très faible » en accord avec mes collègues. Quel est le progrès thérapeutique réellement apporté par les molécules anticancéreuses inscrites sur la liste en sus en 2011 et 2012 ? La réponse non obtenue est évidemment la même. Les radiations de médicaments anticancéreux de la liste en sus ont-elles respecté les principes définis par le Conseil de l’hospitalisation ?   Bien sûr que non. La recommandation 2010-25 impose une gestion active de la liste en sus : « Les médicaments à ASMR IV ou V qui bénéficient d’une alternative thérapeutique pris en charge dans les tarifs des GHS, ne seraient plus inscrits sur la liste. En outre, un nouveau médicament d’ASMR IV ou V dont une alternative thérapeutique est déjà inscrite sur la liste en sus, ne pourrait l’être qu’à la condition d’une baisse globale des prix de la classe concernée » Il n’en est rien.

Et qu’on ne nous dise pas comme le prétend le président de la haute autorité de santé que le classement de l’ASMR est complexe. Comme le dit M. Pesty, il suffit de savoir compter jusqu’à cinq pour comprendre quel est l’apport réel d’un nouveau médicament sur l’arsenal déjà existant : Niveau I = progrès majeur ; Niveau II = progrès important ; Niveau III = progrès modeste ; Niveau IV = progrès mineur ; Niveau V = progrès nul ou absence de progrès. Or les molécules dites innovantes remboursées par la sécurité sociale avant l’étape de l’autorisation de mise sur le marché n’apportent en règle générale qu’une amélioration très faible quand elle existe.

Une nouvelle fois dans le rapport de l’IGAS de février 2012  les rapporteurs insistent sur le caractère « dispendieux, opaque, irrationnel et non éthique, profitant plus aux firmes pharmaceutiques qu’aux patients ». La réalité du caractère innovant des anticancéreux de la liste en sus est largement mise en doute. Plutôt de de jeter la pierre aux Anglais qui ne remboursent pas systématiquement et aveuglément les molécules onéreuses, il faut tenter de répondre aux questions posées à la Ministre et restées sans réponse.

L’agence technique de l’information sur l’hospitalisation en  juillet 2011  détaille le poste des médicaments remboursés en sus : « des dépenses galopantes dans les établissements publics de santé et sous contrôle dans le privé ». Pour quels résultats : faibles voir très faibles (pour rester modérée).

Des résultats contrastés entre l’Angleterre qui ne rembourse pas ces médicaments et la France qui paie rubis sur l’ongle et l’amélioration des taux de guérison ! Restons vigilants ! Le British Medical Journal (BMJ), dans une étude sur la survie des cancers du sein basée sur les données de l’OMS, le Royaume Uni, probablement le seul à refuser le remboursement de nouveaux médicaments au rapport coût/bénéfice défavorable, est le plus performant, avec une réduction de la mortalité de 35 % en Angleterreet au Pays-de-Galles, de 29 % en Irlande du Nord, et de 30 % en Ecosse. La France, qui a mis en place un système en « faveur de l’innovation », avec la liste des médicaments onéreux arrive bonne dernière, avec seulement 11 % de réduction de la mortalité par cancer du sein en près de 30 ans !

Citons le BMJ « dans plusieurs pays, des modifications plus importantes de la mortalité étaient attendues compte tenu des efforts et des ressources consacrés au combat contre le cancer du sein. Par exemple, la baisse de la mortalité a été particulièrement modeste en France, alors qu’elle dispose de l’un des nombres les plus élevés de centres de mammographie par million de femmes, que ses dépenses de médicaments anticancéreux sont les plus fortes, que ce pays se situe à la pointe des utilisateurs de nouveaux traitements coûteux, et qu’il consacre beaucoup de moyens pour renforcer le respect des recommandations ». 

Les chiffres et les résultats

En 2010, les anticancéreux ont représenté 54 % des dépenses de la liste en sus des établissements publics, soient 1,06 milliard d’euros. Les dix premières molécules anticancéreuses de la liste en sus totalisaient 980 millions d’euros de dépenses en 2010, soit 92,4 % du total. AVASTIN®, HERCEPTIN® et ALIMTA® ont présenté une croissance à 2 chiffres en 2010. L’INCa publie enfin les dépenses pour 2010 des médicaments anticancéreux de la liste en sus dans les établissements privés (à but lucratif). La dépense totale s’est élevée à 493 millions d’euros.

Les huit molécules communes aux deux types d’établissement représentaient 449 millions d’euros et 91,1%  de la dépense totale. Au total, 1,330 milliard d’euros  ont été dépensés en 2010 par l’hospitalisation publique et privée pour ces dix plus coûteuses molécules anticancéreuses de bénéfice pour les patients très limité. Le bilan réalisé par la HAS pour l’année 2011 montre par cette instance officielle qu’aucune molécule anticancéreuse ne s’est vue attribuer l’an passé une ASMR de niveau I ou II, en d’autres termes, aucune d’entre elles n’apportent une amélioration significative.

Près de 80 % des indications principales des dix molécules les plus onéreuses utilisées dans le cancer et inscrites sur la liste en sus apportent un progrès thérapeutique nul, mineur, modeste, ou non mesuré, alors que ces molécules mobilisent 90 % des ressources financières !

D’après l’étude détaillée de M. Pesty sur la liste des médicaments de la liste en sus en 2011 et 2012, 16,7 % des indications des molécules anticancéreuses inscrites sur la liste en sus depuis 2011 apportent un progrès important, soit seulement une sur six ! Et aucune n’amène un progrès majeur. A contrario, plus de la moitié des indications apportent un progrès mineur, nul ou non évalué, ce qui ne devrait pas autoriser l’inscription sur la liste en sus. Enfin, près de trois indications sur dix ayant fait l’objet d’inscription sur la liste correspondent à un progrès modeste .

L’effet pervers supplémentaire est lié au fait que l’AMM obtenue, le médicament devrait sortir de la liste en sus, mais alors les médecins seront poussés comme on l’a souligné plus haut à prescrire celui qui ne coutera rien à son hôpital. Ainsi malgré les principes adoptés par le conseil de l’hospitalisation en 2010 : « Il convient dans tous les cas d’examiner la situation des médicaments à même visée thérapeutique afin de préserver une égalité de traitement », les molécules anticancéreuses radiées qui offrent  une alternative tout à fait crédible dans leurs indications principales aux médicaments beaucoup plus onéreux qui sont restés sur la liste seront probablement délaissées voire abandonnées par leur fabriquant. Il aurait été bien préférable de radier par la même occasion pour les indications où ils apportent un progrès mineur ou nul, toutes les molécules partageant les mêmes visées thérapeutiques.

A titre d’exemple M. Pesty se demande pourquoi avoir conservé le pémetrexed, ALIMTA® sur la liste en sus alors que l’on a radié le paclitaxel, et que la première molécule n’apporte aucun progrès et coûte 71 fois plus chère que la seconde ? Nous avons tous des explications crédibles ! Nous ne détaillerons pas l’examen de chaque drogue, exercice purement médical mais l’analyse montre que de nombreux médicaments passés par la case innovation et liste en sus sont finalement retombés au service médical rendu de 5 comme le yondelis porté si longtemps aux nues par les communiquants du cancer. Cela est bien triste, car au-delà de l’argent gâché, il a privé les patients de médicaments plus efficaces et mieux tolérés.

Que faire ? La liste en sus est une aberration médicale et administrative. C’est une niche financière pour les Big pharma à supprimer purement et simplement. La « négligence » des politiques à son égard est coupable pour ne pas dire suspecte. Le président de la Cour des comptes ne peut faire autre chose que le rappel au rééquilibrage des comptes de la Sécurité sociale en particulier. Alors les politiques responsables doivent en tirer les conséquences.

Loin de moi l’idée d’accepter de ne plus traiter les malades aussi bien que possible, nous n’en sommes pas là. L’analyse du plan cancer a montré a quel point nous sommes encore riches et combien d’argent passe à la trappe inutilement, distribué en pluies et mal ou pas utilisé. Mais revenir à la raison serait tout bénéfice pour les malades et économique pour la Sécurité sociale.

Profitons pour rappeler les milliards d’économies possibles sans effet nocif pour les patients – bien au contraire !

En diminuant drastiquement les prescriptions de statines anticholestérol (1 milliard d’euros), d’antidépresseurs tous azimuts (1 milliard d’euros), en supprimant les dépistages inutiles et dangereux (1 milliard d’euros) et en supprimant la liste en sus pour les cancers (encore au moins 1 milliard d’euros ) et bien sûr en s’attaquant aux multiples doublons des agences sanitaire, en rapatriant les fonctionnaires à l’hôpital ou dans les ministères, en cessant d’arroser les médecins chercheurs, directeurs d’hôpitaux (…), de subventions éparses et variées inutiles et dispendieuses. Faut il par exemple donner de l’argent à des médecins hospitaliers et professeurs pour se réunir dans des salles de réunions  pour les concertations pluridisciplinaires ?

Le chiffrage de la gabegie des agences (25 % du budget de l’état) est  très élevé comme le démontre le rapport de l’IGF de septembre 2012. Les 18 agences sanitaires répertoriées par le sénateur Bur pourraient être regroupées rapidement et source de belles économies comme il le propose dans ce travail. Si la France veut relever la tête, il ne faut plus s’arrêter à faire des diagnostics comme les nombreux rapports parlementaires, de la Cour des comptes ou autres en attestent souvent courageusement et précisément, il faut passer aux décisions courageuses et efficaces. Sinon on va dans le mur et les politiques seront décrédibilisés. Quoi  de plus dangereux pour la démocratie ?

Médicaments inutiles, toxiques et hors de prix – Exemple 4 : Sutent* (sunitinib) dans le cancer du rein

Sutent* (sunitinib) dans le cancer du rein

Dr G Delépine, chirurgien, oncologue et statisticien

L’histoire du sutent* et du cancer du rein illustre l’inefficacité des agences de régulation du médicament et les conséquences de la politique menée par le ministère de la santé depuis plus de 15 ans privilégiant l’industrie au détriment des malades et de notre système de santé solidaire.

Le sutent (sunitinib) est un « antityrosine kinase » qui inhibe les récepteurs épithéliaux de facteur de croissance vasculaire (VEGFRs) et est susceptible de ralentir ainsi la croissance des cancers.

Il a bénéficié une AMM européenne en 2007 puis d’une AMM par la FDA en janvier 2008 sur la foi d’un essai pivot[1] réalisé par des auteurs liés financièrement au laboratoire. Cet essai proclamait une amélioration substantielle de la médiane de survie sans progression (11 mois contre 5) mais sans bénéfice significatif sur la survie globale. En aout 2009 un article des mêmes auteurs, affirmait une amélioration de la durée médiane de survie (26.4 mois contre 21.8) sur 750 patients inclus dans 101 centres sur 5 continents[2] [3]. Mais les conclusions de cette dernière étude étaient incertaines du fait de nombreux biais détaillés par M. Stadler [4].

Ces incertitudes sur les résultats du sutent ont été renforcées en 2015, par l’analyse finale de l’étude « global expanded access » portant sur 4543[5] patients traités par SUTENT. Le taux de réponse objective n’est que de 16% et la survie médiane ne dépasse pas 18.7 mois ,c’est-à-dire égale ou inférieure à la durée médiane de survie des malades traités par interféron seul dans les études de Atzpodien(2002)[6] et Escudier (2010)[7]. Les dernières publications sur le sutent évaluent à 23-24 mois la durée médiane de survie [8], mais les malades métastatiques traités récemment bénéficient plus fréquemment qu’auparavant de néphrectomie qui augmente la durée de survie et l’espérance de guérison, rendant les comparaisons historiques trompeuses.

Ces résultats incertains ont relégué le sutent en deuxième ligne thérapeutique , après échec d’autres thérapeutiques ciblées telles que le sorafénib[9] sans que son impact réel sur la survie des patients ne puisse être clairement prouvé mais il reste curieusement recommandé en première ligne thérapeutique par l’NCCN en 2016[10]

Cette efficacité très incertaine du Sutent sur la survie globale des malades souffrant de cancers métastatiques est confirmée par l’inefficacité certaine en situation adjuvante telle qu’elle a été démontrée par l’étude Assure[11].

Il faut aussi tenir compte des complications du Sutent : épuisement (18% des malades traités), hypertension, (16%), syndrome pied main (33%), diarrhées (10%), hypothyroïdie sévère5 (4%), baisse des plaquettes sanguines (10%), et des globules blancs (7%), phlébites et embolies (1.3%)[12], accidents cardiaques et toxicité hépatique pouvant entraîner la mort. Des complications sévères nécessitant une prise en charge médicale ont émaillé les traitements de 57% des patients obligeant les médecins à réduire les doses initialement prescrites de 50 mg à 37.5 mg.

En aout 2015, J.Larkin Paine A, Foley G, Mitchell S, Chen[13] (tous employés ou fortement liés au laboratoire commercialisant le Sutent) n’hésitaient pourtant pas à prétendre : « les résultats de notre méta analyse suggèrent qu’il n’existe pas de traitement meilleur que le Sunitinib en première ligne du traitement du cancer du rein avancé » !!. Faut-il voir ici une tentative de sauver les ventes en faisant oublier les résultats récemment publiés?

Pour les patients, seul compte le bénéfice clinique réel. Un traitement utile n’est pas celui qui obtient seulement une « réponse transitoire » définie sur l’imagerie médicale, mais celui qui guérit le malade ou au moins augmente considérablement la durée de sa survie globale en maintenant des conditions de vie confortables. Or, à ce jour, l’examen critique de la littérature montre que ce n’est pas les cas du Sutent. N’apportant aucun espoir de guérison, très peu ou pas efficace sur l’amélioration de l’espérance de survie ni sur sa durée médiane, toxique et très cher, le Sutent* ne paraît plus justifier les AMM, ni les recommandations actuelles.

Les insuffisances des agences de régulation qui ont autorisé la mise sur le marché d’un médicament globalement inutile et toxique sur un critère subjectif (durée de stabilisation tumorale) sont criantes. Il est grand temps qu’elles se consacrent de nouveau à la mission pour laquelle elles ont été créées : la protection sanitaire des populations et qu’elles arrêtent de soutenir prioritairement l’industrie (« l’innovation » ne constitue pas toujours un progrès !). Un médicament ne doit être mis sur le marché que s’il est utile (cliniquement efficace) et peu dangereux.

La responsabilité de nos décideurs politiques est écrasante. Depuis plus de dix ans, ils ruinent la sécurité sociale par une politique aberrante (ou complice ?) de prix. Le prix de ce médicament de 5675 euros par cycle de 6 semaines, aboutit à un coût annuel moyen par malade d’environ 50.000 euros… Incompétence ? Manque de courage politique ? Corruption ? Quelle qu’en soit la raison, cette politique du « tout pour big pharma », si on la poursuit entrainera à terme la disparition de la sécurité sociale.

 

 

[1] Motzer et coll. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007 Jan 11;356(2):115-24

[2] Motzer. et al. (2009) Phase I trial of sunitinib malate plus interferon-alpha for patients with metastatic renal cell carcinoma. Clin GenitourinCancer 7: 28–33

[3] R Motzer et coll Overall Survival and Updated Results for Sunitinib Compared With Interferon Alfa in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma J Clin Oncol. 2009 Aug 1; 27(22): 3584–3590

[4] M. Stadler Effective Therapy for Metastatic Renal Cancer, Whither to Now J Clin Oncol. 2009 27 no. 22 3573-3574

[5] M E Gore Final results from the large sunitinib global expanded-access trial in metastatic renal cell carcinoma British Journal of Cancer (2015) 113, 12–19

[6] J. Atzpodien et coll Thirteen-year, long-term efficacy of interferon 2α and interleukin 2-based home therapy in patients with advanced renal cell carcinoma CancerVolume 95, Issue 5, pages 1045–1050, 1 September 2002

[7] Escudier Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma (AVOREN): final analysis of overall survival J Clin Oncol. 2010 May 1;28(13):2144-50

[8] Daniel Keizman, Is There a « Trial Effect » on Outcome of Patients with Metastatic Renal

Cell Carcinoma Treated with Sunitinib? Cancer Res Treat. 2016;48(1):281-287

[9] Eichelberg, et al. (2008) Sequential use of the tyrosine kinase inhibitors sorafenib and sunitinib in metastatic renal cell carcinoma: a retrospective outcome analysis. Eur Urol 54: 1373–1378.

Eichelberg, C et al. (2015) SWITCH: a randomized, sequential, open-label study to evaluate the efficacy and safety of sorafenib-sunitinib versus sunitinib-sorafenib in the treatment of metastatic renal cell cancer. Eur Urol 68: 837–847.

[10] NCCN Panel Members (2016a) NCCN Guidelines Kidney Cancer. Version 2.2016.

N.B.Haas initial results from ASSURE (E2805): Adjuvant sorafenib or sunitinib for unfavorable renal carcinoma, J Clin Oncol 33, 2015 suppl 7[11]

[12] Toni K. Choueiri Risk of Arterial Thromboembolic Events With Sunitinib and Sorafenib: A Systematic Review and Meta-Analysis of Clinical Trials J Clin Oncol 28:2280-2285. © 2010

[13] Larkin J1, et coll. Expert Opin Pharmacother. 2015 Aug;16(12):1755-67. First-line treatment in the management of advanced renal cell carcinoma: systematic review and network meta-analysis

Quelques propositions pour politiques courageux !

Que peut-on faire ? Quelques propositions pour politiques courageux !

Le plus urgent et le plus efficace à tous égards (amélioration des conditions et résultats des soins et en même temps économies pour les entreprises, la sécurité sociale et le budget de l’état) sera de libérer la santé du carcan bureaucratique ! Mais vraiment, pas seulement à moitié ou en paroles !

Economiser les moyens de l’Etat et de la sécurité sociale et consacrer l’argent de cette dernière à ce qui est utile aux malades : les soins à juste prix. 20 milliards d’euros d’économie sont possibles à économiser rapidement sans nuire (bien au contraire) aux soins. La sécurité sociale a été créée pour le soin des patients, et non pas pour la recherche (qui est le plus souvent transrationnelle, et non plus fondamentale), donc qui coûte et n’apporte pas de vrais progrès).

Les économies réalisés permettront de renforcer les services d’urgence, dont la détérioration est dramatique, et d’envisager un meilleur remboursement des soins en optique, pour les maladies des yeux, mais aussi pour soigner les dents, améliorer la surdité, domaines essentiels et abandonnés pour notre population vieillissante.

Il est nécessaire d’envisager à terme de supprimer le plus lourd prélèvement obligatoire inégalitaire institué par Marisol Touraine : l’obligation d’une mutuelle qui grève de 1200 à 3000 euros le budget annuel de nos citoyens, sans améliorer leurs remboursements par rapport à la situation antérieure.
1°) Libérer complètement la médecine de la bureaucratie. Changement lourd et capital.

Les politiques qui promettront la liberté de soigner et d’être soigné, sans décider cette suppression complète ne seront pas crédibles.

Il faut supprimer totalement les ARS et leurs pouvoirs discrétionnaires. Pour les autres agences doublons, voire triplons, et les nombreux observatoires, il faut en supprimer un bon nombre, en les regroupant ou mieux,   en les réintégrant dans le ministère avec lequel ils font aussi doublons à coût excessif (salaire plafonné au ministère versus salaire libre dans les agences pour les fonctionnaires détachés).

Il faut dégraisser le mammouth administratif qui ruine l’Etat, et décourage les soignants asservis par ce prédateur ! Supprimer tous ces intervenants transversaux, qui se sont interposés entre le patient et le docteur et/ou l’infirmier, obligés d’appliquer les ordres venus « d’en haut» établis par des énarques ou sous-énarques à mille lieux de la réalité clinique et qui, même bien intentionnés (cela doit exister), ne fabriquent que des normes ruineuses, inadaptées à la vraie vie !

Que d’économies ! On supprime la majorité des agences (on les regroupe comme ils le font pour les hôpitaux) en éliminant les doublons et triplons : on a le choix ! Le rapport Bur[1] donnait, déjà en 2011, des propositions, à améliorer en 2016. On poursuit en supprimant de nombreux postes d’administratifs chargés de faire appliquer les injonctions, tous ceux chargés de «contrôler» qu’on a bien transmis les injonctions, tous ceux qui venaient en contrôler l’efficacité et étaient évalués à leur tour. Non, nous n’en rajoutons pas. Le millefeuille est très incomplètement décrit. C’est bien pire que cela.

Au niveau des services, remettre les soignants au chevet des malades, en supprimant les réunions multiples et inutiles, où chacun joue avec son portable, quand il ne fait pas son courrier personnel, en attendant que celui qui s’écoute parler s’arrête enfin…

Des chômeurs supplémentaires, nous direz-vous? Déjà, ce ne serait pas un argument pour bloquer les hôpitaux, mais confiez-nous quelques mois la répartition de ces personnes libérées par la fermeture des agences, et nous saurions les remettre au travail. Parmi ces « administratifs » combien de soignants transformés en bureaucrates, dont beaucoup de médecins et d’infirmiers devenus « cadres de santé», qu’on pourra remettre au contact des patients, pour leur plus grande joie, probablement. Il parait que l’on manque de médecins et d’infirmières, et que l’on va les chercher à l’étranger. En voilà un beau gisement à proximité.

Au passage, on supprime les multiples directions des agences et des hôpitaux, redondantes qui ont chacune leur secrétariat et leurs adjoints, leurs communicants et parfois leur logement de fonction, si ce n’est leur chauffeur etc. Quant aux vrais administratifs, comptables, secrétaires, documentalistes ou autres, il parait que la justice est complètement sous dotée, que les dossiers des justiciables jonchent le sol au tribunal de Bobigny, par exemple, ou les pavés dans une petite ville de province , que la police et l’armée sont aussi à la portion congrue..

Alors, de l’organisation pléthorique du système de santé actuel, on peut sûrement faire beaucoup de mutations utiles pour tout le monde. Une idée comme cela… N’oublions pas, que malgré les restrictions en soins constatées par tout un chacun, la part de notre PIB attribuée à la santé n’a cessé d’augmenter et atteint près de 13%. Il faut nourrir l’ogre administratif, toujours gonflé, jamais évalué sur les critères pertinents, tels que la balance coûts directs (salaires, avantages en nature) et indirects (tâches inutiles pour les soins qu’ils imposent, coût des normes…)/ efficacité (amélioration des soins et/ou satisfaction de nos concitoyens).

Laissons travailler les médecins et soignants, sans mettre un «cadre» derrière chaque infirmier, des sous-directeurs sous chaque directeur, un chef de pôle derrière chaque chef de service etc.. Quand nous nous sommes   battus pour tenter de sauver l’existence de l’unité de cancérologie de l’hôpital de Garches (APHP), il fallait écrire à chaque fois au directeur de l’hôpital, à la directrice des soins, au chef de Pôle, au président de la CME locale, du groupe hospitalier et du siège, au directeur du groupe, au directeur général du siège, et nous en oublions… Comme chacun estimait peut- être que c’était à l’autre de répondre, nous ne recevions, au total, que très peu de réponse à nos courriers. Le silence est aussi une technique de management.

Millefeuille administratif…Ou armée mexicaine qui comptait, soit disant, plus de généraux que de soldats.. Que de temps soignant perdu, via la réunionnite chronique qui en découle. Que de postes coûteux et superflus. Le phénomène bureaucratique… bien décrit par Althusser…il y a fort longtemps, mais, malheureusement toujours d’actualité.

Economie possible pour le ministère de la santé : 3 à 5 milliards d’euros annuels !

Supprimer les procédures d’autorisations et accréditations.

Celles réalisées par les ARS doivent découler de la suppression obligatoire de ces agences. Les autres agences types HAS et Inca, au-delà de leur fusion et de leur dégraissage indispensable, ne doivent plus être des agences de contrôles, mais à la rigueur de réflexions et propositions. Il faudra repenser ensemble l’avenir de ces mastodontes…

Les diplômes d’état doivent rester les seules formations reconnues par la nation, les diplômes d’université ne doivent, en aucun cas, les remplacer. Ils doivent retrouver leur valeur d’autorisation légitime d’exercer. Les accréditations retirent toute valeur aux diplômes puisque, malgré ceux-ci, l’ARS peut, par son seul bon vouloir, vous retirer le droit d’exercer dans un domaine, qu’elle veut réserver à « ses amis » qu’elle protège en créant un monopole.

Ces accréditations et autorisations représentent, de plus, une considérable source de passe-droits, de conflits d’intérêts et de corruption potentielle. La suppression des processus d’accréditation permettra aux établissements de santé d’économiser 2 à 5 % de leur budget, ce qui leur permettra de vivre un peu mieux.

Supprimer la majorité des normes édictées par les agences en médecine.

Infiniment peu d’entre elles ont fait la preuve d’une utilité quelconque pour les malades. Beaucoup sont stupides. Beaucoup d’entre elles n’existent que pour satisfaire la demande d’un lobby désireux d’obtenir un avantage sur ses concurrents.

Pour celles qui paraissent réellement utiles, les édicter comme simples recommandations non contraignantes, et les mettre en accès internet public avec les références bibliographiques qui les justifient, ainsi que les comptes rendus complets des réunions de rédaction, comme cela est pratiqué par nos collègues anglais du NICE[2]. En cas d’accident sanitaire, le non-respect de ces recommandations devra être médicalement justifié. En redonnant la liberté aux professions de santé, on les rendra de nouveau réellement responsables de leurs actes, et on leur permettra de recréer les soins de demain.

Economies possibles pour les hôpitaux et cliniques entre 3 et 8% de leur budget !

2°) Economiser l’argent de la sécurité sociale, pour combler le déficit, et diminuer le reste à charge.

Consacrer l’argent de la sécurité sociale aux seuls soins.

C’est revenir à l’esprit originel de la sécurité sociale: permettre aux malades de se soigner. Les actes de prévention ou de dépistage ne sont pas des soins, il n’y a aucune raison qu’ils soient pris en charge sur les cotisations maladies.

Si le ministre de la santé juge un acte de prévention (vaccinations) ou de dépistage (sein, colon) indispensable, il doit le financer sur son budget propre, et non pas l’imputer à la sécurité sociale.

Economie de cotisations sociales : 2 à 3 milliards d’euros annuels.

Supprimer la «liste en sus».

Nous avons précédemment montré comment le mécanisme même de la liste en sus incitait les établissements à prescrire des médicaments hors de prix, plutôt que leurs concurrents moins chers, que l’établissement devrait payer. Il faut mettre en œuvre, sans attendre, les rapports du sénat et de la cour des comptes, et les recommandations du conseil de l’hospitalisation de 2010 : «radier de la liste en sus les fausses innovations dont elle regorge, pour ne plus rembourser, en dehors de la T2A, que les seuls médicaments qui apportent un progrès majeur…(les vraies innovations)».

Ou bien le nouveau médicament n’est pas vital, et son surcoût par rapport aux traitements plus anciens doit être justifié par le coût de sa mise au point et son prix revu à la baisse, une fois les investissements amortis.

Ou bien le médicament est vital, et dans ce cas, si le laboratoire propose un prix déraisonnable, imposer une licence obligatoire, telle qu’elle             est explicitement prévue dans les accords de l’Organisation Mondiale du Commerce. Rappelons que l’Inde et la Thaïlande ont gagné les procès que leur ont intentés les big pharma pour avoir accordé de telles licences.

Les annonces récentes du ministère, qui annonçaient de très timides mesures de suppression de médicaments de la liste en sus, ont fait se dresser le ban et l’arrière ban des vassaux de l’industrie pharmaceutique. Il y a de fortes craintes que leurs protestations soient trop bien prises en compte et que l’on continue à payer des milliards pour des médicaments pour la plupart inutiles et de toutes manières à des prix aberrants. L’exemple récent de la décision ministérielle de continuer à rembourser les prétendus traitements de la maladie de Alzheimer alors que la Haute Autorité de Santé, appuyée par l’ensemble des syndicats médicaux affirment qu’ils ne servent à rien montre en effet la prédominance des lobbys sur l’intérêt de la santé publique

3 milliards d’économies possibles pour la sécurité sociale sans nuire aux malades ! (Rien que pour les médicaments et il faudra faire le tri dans la même liste pour les matériels innovants..).

Pour les médicaments utiles, discuter réellement les prix, comme doit le faire un représentant de l’état soucieux de dépenser notre argent en bon père de famille. S. Rader et al ont montré[3] que la Sécurité Sociale pouvait économiser du jour au lendemain 10 milliards euros annuels, en négociant normalement les marchés (comme en Italie).

Créer une complémentaire santé gérée par la Sécurité Sociale.

Les 15 à 20 milliards d’économies, induites par les mesures précédentes, permettraient de combler progressivement le déficit de l’organisme et de redéployer une partie de l’argent vers les assurés, pour diminuer le reste à charge, dans ce qui constitue des besoins prioritaires dans une population vieillissante : à savoir les dents, la vue et l’audition.

Pour ce faire, on supprimerait l’obligation de mutuelle choisie par le patronat, (à la fois pour diminuer les charges des entreprises et pour libérer les assurés), et on créerait une complémentaire « dent, vue, audition» gérée par la sécurité sociale, sans but lucratif ni réserves obligatoires. A couverture égale, cette complémentaire sécurité sociale pourrait être 40% moins chère que les mutuelles actuelles , ce qui redonnerait un peu de pouvoir d’achat aux ménages et leur permettrait un accès aux soins plus facile, dans ces domaines critiques.

Des tarifs conventionnels réalistes seraient discutés avec les professionnels qui seraient ensuite invités, sur la base du volontariat, à passer convention avec cette mutuelle dédiée.

 

3°) Chasser la corruption en santé et rendre enfin public tous les liens d’intérêt.

La confiance de nos concitoyens en la parole de l’état est constamment mise à mal par la mise en évidence de trafics d’influence, de corruptions ou de conflits d’intérêt cachés.

Et si vous pensez qu’être français immunise contre la corruption en médecine, souvenez-vous du scandale des autorisations de scanner du temps du ministère Evin[4] [5], de l’hôpital Sud francilien ou celui des autorisations de dialyse rénale. Et, plus globalement, de la mauvaise place de la France dans l’échelle de la corruption établie par Transparency International[6].

La ministre actuelle porte une lourde responsabilité personnelle dans ce dossier, dans lequel elle s’est constamment comportée comme une représentante de l’industrie pharmaceutique en s’opposant, par ses décrets d’application, à l’application efficace de la loi anticorruption de décembre 2011. Une vraie transparence a été obtenue aux USA grâce au «Sunshine Act»; il est affligeant que nos gouvernants, si prompts à donner des leçons de morale à nos amis étrangers, soient incapables, malgré leurs promesses, de ne pas faire mieux !

Ni même de faire, simplement, appliquer le code de santé publique, qui impose l’obligation, pour tout médecin, de déclarer ses liens d’intérêts lorsqu’il parle au public d’un médicament ou d’un dispositif de santé.

L’Ordre des médecins, si prompt à réprimer les prises de parole des donneurs d’alerte[7], n’a, lui non plus, curieusement guère tenté de faire respecter cette obligation légale.

La Cour des comptes a observé les failles majeures du système actuel et, en particulier, l’absence de création des commissions éthiques, un dispositif pénal largement inefficace, et une interprétation trop restrictive des obligations de déclaration des avantages consentis par les entreprises. Elle a constaté des pratiques de déclaration entachées d’anomalies, des examens peu rigoureux par certains organismes, l’absence de gestion administrative centralisée dans les agences et souligné le non-respect des obligations de publicité des séances, rendant difficile la traçabilité des décisions concernant la chaîne du médicament.

Pour améliorer la transparence, elle a proposé quelques mesures urgentes[8] qui permettraient de renforcer l’efficacité du dispositif de déclaration d’intérêts, en mettant enfin en place le site unique de saisie et de publication des déclarations, en clarifiant les obligations déclaratives d’intérêts, et en instaurant un contrôle de véracité des déclarations d’intérêts[9]. Mais quel rapport est-il suivi d’effets  dans notre beau pays?

Mais si la transparence est nécessaire, elle n’est pas suffisante. Pour les postes les plus exposés (comité de fixation des prix, comité des vaccinations), il est indispensable que l’Etat se dote d’une vraie police de la santé, avec des médecins à temps plein, rémunérés comme des professeurs d’université, avec une interdiction totale de rémunération accessoire, sous peine de condamnations dissuasives. Il faut choisir d’être shérif, ou celui qui essaie d’enfreindre le bien public. Et qu’on ne répète pas, comme d’habitude, « il est difficile de trouver des experts compétents indépendants des laboratoires ». Nous en avons fait l’expérience, lors des scandales sanitaires récents du vioxx, du médiator ou de la dépakine : ces experts très compétents, selon les critères des firmes pharmaceutiques, ne voient pas de complications médicamenteuses. Jusqu’ici, ce sont presque toujours des médecins extérieurs aux agences de régulation qui mettent en évidence les scandales sanitaires. Et pour les vaccins, c’est encore pire ! Nos experts, censés défendre la sécurité sanitaire, passent leur temps à nier toute possibilité de complications vaccinales et à recommander les derniers bébés coûteux de l’industrie.

En démocratie un juge doit être indépendant ! Sans juge indépendant pas de démocratie !

 

Quelques propositions applicables immédiatement, de coût de fonctionnement insignifiant et de rentabilité certaine.

En Angleterre le NICE (National Institute for Health and Care Excellence) intègre l’analyse coût/efficacité dans toutes les recommandations de pratique clinique et de santé publique, en finançant des recherches universitaires sur ces problèmes. De plus, il privilégie une transparence totale de tous les intervenants et publie sur son site internet les projets de travaux et de recommandations, permettant ainsi de préciser certains points et de redresser les erreurs. Ainsi le Sunshine Act à la française, décapité par les décrets de 2013, devrait être reconsidéré et redonner à la transparence des contrats toute sa place.

 

4°) Ne jamais entreprendre une action de santé publique, sans réaliser de manière concomitante, une évaluation de ses résultats réels sur les buts affichés.

Ainsi le dépistage organisé du cancer du sein par mammographie, que l’on continue à promouvoir en France, sans avoir jamais évalué ses résultats réels (comparaison des espérances de survie globale à 10 et 15 ans et de conservation mammaire chez les femmes dépistées, et les autres), alors que notre système les bases de données dont l’administration dispose le permettrait facilement. Une évaluation qui permettrait de vérifier si les 1.5 milliards annuels (coûts directs et indirects) dépensés servent réellement les femmes[10].

5°) Revenir au bon sens du côté de nos administratifs, mais aussi du côté des patients.

Le principe de précaution brandi à tout moment par l’administration quand cela lui permet de tergiverser, ou par les patients putatifs, leurs associations et certains avocats, a fait beaucoup de mal aux soins, et donc aux malades.

L’exemple des infections nosocomiales en est une triste démonstration. Une association de malades a obtenu de faire voter une loi qui renverse la charge de la preuve[11] en cas d’infection post- opératoire. Comme les patients peuvent porter plainte sans frais (devant les commissions de conciliation) et qu’ils toucheront de l’argent, même si les accusés sont innocentés (un fond d’indemnisation payé par nos impôts a été créé à cette fin), les procédures se sont multipliées. Pour ne pas risquer d’être mis en cause (car les assurances comptabilisent comme sinistre toute procédure même si elle innocente les mis en cause), les chirurgiens sont amenés à minimiser leur risque judiciaire et à récuser les opérations risquées, même si médicalement la balance bénéfice-risque est très nettement en faveur de l’intervention pour les malades. Globalement, la fréquence des infections nosocomiales n’a pas significativement diminué et les malades ont perdu des chances de guérison ou d’éviter des mutilations dans de nombreuses circonstances (tumeurs cérébrales, cancers des os, interventions risquées). Le mieux est l’ennemi du bien.

[1] Rapport du sénat sur les agences de santé 2011

[2] acronyme pour National Institute for Health and Clinical Excellence, comparable à notre HAS

[3] Le racket des laboratoires pharmaceutique Ed Les petits matins 2015. S. Rader, M . Rivasi et M .C. Bertella Geffroy.

[4] Mediapart mai 2013

[5] Libération 14 juin 2013

[6] Rapport 2015 La France se place au 23ème rang des pays les moins corrompus très loin de l’Allemagne (12ème) ou le royaume unis (14ème) et à égalité avec le Chili, l’Estonie et les Emirats arabes unis.

[7] Souvenez-vous des condamnations des professeurs Evin, Debré et plus récemment Joyeux alors que le Dr Cahuzac a été à peine sanctionné.

[8] La prévention des conflits d’intérêts en matière d’expertise sanitaire – mars 2016 Cour des comptes

[9] Dans le dernier scandale sanitaire connu, celui de la dépakine, le TGI de Paris a nommé B. Rouveix comme expert, malgré sa mise en cause pour prise illégale d’intérêt dans l’affaire du médiator… (Figaro santé du 24/5/2015)

[10] Les études étrangères ont démontré que cela est inutile

[11] Contrairement au droit commun des pays démocratiques où c’est à l’accusateur de prouver la culpabilité, c’est au chirurgien et à l’établissement hospitalier accusés de prouver qu’ils sont innocents.

Attention Le Gardasil nouveau arrive cet automne !

Et comme tous les produits nouveaux, il bénéficie par avance d’une propagande sans limites. Ainsi, ce 17 janvier 2017, dans le Nouvel Observateur le docteur Monsonego[1] n’a pas hésité à affirmer que ce nouveau Gardasil assurera une « une protection à 90% contre le cancer du col ».

Rappelons qu’il n’existe à ce jour, aucune preuve que le vaccin anti-papilloma virus protège réellement contre le cancer du col. Le vaccin ne protège – et encore qu’ imparfaitement[2]– que contre certaines infections à papillomavirus, maladie extrêmement fréquente et qui guérit toute seule dans 97% des cas. Il protège également fréquemment contre les verrues génitales et à moindre degré contre certaines métaplasies. Mais jusqu’ici aucun essai n’a pu démontré la moindre diminution de fréquence du cancer du col chez les femmes vaccinées[3] [4]. Et encore moins de diminution de mortalité[5]. Affirmer dans la presse que ce vaccin protège à 90% contre le cancer du col constitue donc, en l’état actuel de la science une publicité mensongère, condamnable.

De plus, de nombreuses raisons font craindre que le vaccin soit inefficace contre ce cancer, parce qu’il ne protège que contre une petite partie des plus de 100 variantes de virus HPV recensées, que son efficacité anti virale, limitée dans le temps, risque d’être insuffisante 20 ans après la vaccination (lorsque le cancer est susceptible d’apparaître), et que la publicité mensongère sur son efficacité risque de détourner les femmes du seul dépistage efficace, celui des frottis réguliers (tous les trois ans).

Il est d’ailleurs troublant de noter que cette annonce spectaculaire d’efficacité du nouveau vaccin ‘contre le cancer’ survient juste avant la semaine européenne de prévention et de dépistage du cancer du col de l’utérus (22 au 28 janvier 2017) qui rappelle la valeur prouvée du dépistage[6] et au moment où le ministère, après l’institut de veille sanitaire et l’INCa promettent enfin un dépistage organisé par frottis. Les vendeurs de vaccin voudraient-t-ils monopoliser l’espace médiatique pour faire oublier ce concurrent trop efficace?

Outre son efficacité anti cancéreuse non prouvée, la toxicité du vaccin a été sous-évaluée et sa responsabilité dans les troubles graves allant de la mort[7] aux complications neurologiques démyélinisantes[8] , au blocage du fonctionnement ovarien[9] [10] [11], à la fasciite à macrophages[12] est maintenant largement établie. Cette balance avantage risque défavorable[13] a justifié l’abandon de sa recommandation au Japon et en Autriche. Seuls les liens d’intérêts étroits et parfois de corruption entre les autorités sanitaires américaines[14] européennes[15] mais aussi françaises, peuvent expliquer que ce vaccin ait reçu son autorisation de mise sur le marché et un soutien institutionnel jusqu’ici sans faille en France.

Crédulité ou corruption ? En publiant cet interview du docteur Monsonego sans préciser ses liens d’intérêts, le Nouvel Observateur s’est rendu complice d’une violation de la loi[16] qui exige de tout médecin qui s’exprime en public, de les mentionner. Espérons qu’une mise au point rapide de ce journal sérieux permettra de montrer que sa journaliste a été trompée et ne constitue qu’une victime de plus de ce vaccin.

[1] Dr. Monsonego est consultant rémunéré de Merck, Sanofi Pasteur MSD, Gen-Probe and Roche Diagnostics dont le gardasil et les tests diagnostiques pour les HPV représentent une source importante de revenu

[2] dans la vraie vie dans laquelle se trouve l’immense majorité des vaccinées actuelles, le taux d’efficacité du vaccin est de 20 % au maximum dans les études Future 13 et 15 déposées à la FDA

[3] Riva C, Spinosa JP et al. Feedback to Arbyn M, Bryant A, Martin-Hirsch PPL, Xu L, Simoens C, Markowitz L. Prophylactic vaccination against human papillomaviruses to prevent cervical cancer and its precursors. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013; 12(CD009069) 2014 December: 12-14.

[4] Riva C, Spinosa JP. Prescrire en questions: vaccin papillomavirus: quelle efficacité, quel risque? La Revue Prescrire 2013;33(357):552-556. [4]

[5] L’étude la plus avancée, finlandaise n’espère pas conclure avant 2020 tant les données sont négatives in’ Enrolment of 22,000 adolescent women to cancer registry follow-up for long-term human papillomavirus vaccine efficacy: guarding against guessing Matti Lehtinen International Journal of STD & AIDS 2006

[6] Recommandé tous les 3 ans à partir de 25 ans(pas avant) et au-delà de la ménopause il évite réellement 90% des cancers du col

[7] Plus de 200 morts répertoriées dans le monde

[8] Scléroses en plaque, sclérose latérale amyotrophique

[9] Colafrancesco S, Perricone C, Tomljenovic L, Shoenfeld Y. Human papilloma virus vaccine and primary ovarian failure: another facet of the autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants. Am J Reprod Immunol. 2013; 70:309-316

[10] Little DT, and Ward HR. Adolescent premature ovarian insufficiency following human papillomavirus vaccination: a case series seen in general practice. J Inv Med High Imp Case Rep. 2014

[11] New Concerns about the Human Papillomavirus Vaccine American College of Pediatricians – January 2016

[12] RK Gherardi, Macrophagic myofasciitis: an emerging entity Lancet Volume 352, No. 9125, p347–352, 1 August 1998

[13] Tomljenovic L, Spinosa JP, Shaw CA. Human papillomavirus (HPV) vaccines as an option for preventing cervical malignancies: (how) effective and safe? Current Pharmaceutical Design 2013;19(8):1466-87.

[14] Dalbergue B Le Gardasil sera le plus grand scandale médical de tous les temps » Principes de Santé avril 2014

[15] Stéphane Foucart, Vaccin contre les papillomavirus: les autorités européennes dans la tourmente. Le Monde. 9.12.2016

[16] Article L4113-13 du Code de la Santé Publique « Les membres des professions médicales qui ont des liens avec des entreprises et établissements produisant ou exploitant des produits de santé ou des organismes de conseil intervenant sur ces produits sont tenus de les faire connaître au public lorsqu’ils s’expriment lors d’une manifestation publique ou dans la presse écrite ou audiovisuelle sur de tels produits »