Je souhaite ici analyser et commenter l’article de H Gilbert Welch publié le 15 JUIN 2017 et que vous pouvez retrouver ici. L’article original est en anglais.

Analyse et commentaires N. Delepine

H G Welch nous raconte une « belle histoire » qui devrait faire réfléchir, tant les malades que les citoyens bien portants, les soignants mais aussi et surtout, nos politiques chez lesquels les mots « prévention » ? dépistage etc. reviennent comme des leitmotivs imprégnés d’espoirs miraculeux, et clefs pour ouvrir le cœur des électeurs et obtenir leurs bulletins de vote.

L’artifice couvre de nombreux marchés, en médecine académique, mais aussi complémentaire et toutes sortes de pratiques extra médicales, toutes centrées sur ce désir ancestral de rester beau, jeune et bien portant, doublé de la croyance qu’on y peut vraiment quelque chose. Un mythe très rentable et très couteux, particulièrement dans le cadre de la médecine remboursée…

G Wlech cite d’abord une étude réalisée auprès de médecins de première ligne et publiée en 2011[1] : la moitié des médecins interrogés pense que leurs patients reçoivent trop de soins médicaux !

Premier exemple : la fin de vie. Les interventions médicales multiples additionnant examens invasifs inutiles et séjours hospitaliers pénibles, souvent douloureux voire dévastateurs , sont toujours inefficaces sur la durée de vie, et de surcroit, détériorent sa qualité. Chacun souhaite mourir chez soi, dans son lit accompagné par ses proches, mais la grande majorité des français décède dans une chambre anonyme, sur un lit inconfortable, loin de son chez soi. Pourquoi ?

Second exemple, les bien portants. Autrefois les gens allaient voir le médecin s’ils se sentaient malades, aujourd’hui ils sont encouragés à être examinés même s’ils vont bien ! je suis frappée par le planning des mamans collées à leur portable pour vérifier les rendez-vous de l’un de leurs enfants chez le pédiatre, de l’autre chez l’ostéopathe, l’ophtalmologiste ou l’orthodontiste dès le plus jeune âge ! Se portent-ils mieux qu’il y a trente ans lorsque, jeune pédiatre je voyais, des enfants vriament « malades » ? Non, mais on les rend accro à la médecine et à toutes les pratiques dérivées ! Marchandisation de la médecine à travers toutes les sortes de médicalisation inutiles souvent traumatisantes qui de plus éloignent nos contemporains de la vraie vie, arts , culture , relations humaines … Pas le temps, j’ai rendez-vous chez le médecin… Fut une époque, on moquait les personnes âgées qui allaient chez le kiné, le médecin , le pharmacien pour parler, échanger remplaçant parfois le curé abandonné.. Mais tous ces professionnels n’ont plus le temps, désert oblige, et la conversation de 5 mn revient au postier pour 19 € payé par le membre de la famille culpabilisé .. Triste époque !

Revenons au Pr Welch qui cite une plaisanterie de vieux médecin : « qui est bien portant ? celui qui n’a jamais été examiné ! ».

En écho aux grands discours des politiques ignorants en médecine, mais fidèles à la mode ambiante populiste et généralisée, qui font de grandes promesses sur la « prévention » parée de toutes les vertus, lisons en détail l’ article du Pr Welch, rapportant ses travaux centrés sur le dépistage des cancers et sa conséquence majeure, le surdiagnostic [2]. Il confirme que le nombre de cancers diagnostiqués dépend du nombre de personnes examinées lors des dépistages. Plus on dépiste, plus on trouve et la plupart de ces « extra cancers » selon son expression, sont des surdiagnostics peu susceptibles d’affecter la santé des personnes qui les abritent à moins qu’elles ne se soumettent au dépistage (le fait d’y toucher modifiant l’évolution naturelle et le contexte de la personne. Il cite particulièrement les cancers du sein, de la prostate, de la thyroïde et le mélanome, et s’appuie sur l’article récent du NEJM qui démontre que les riches américains sont plus exposés aux surdiagnostics que la classe moyenne ou inférieure.
Non que les riches soient génétiquement plus exposés, mais bien parce qu’ils sont sur examinés et sur dépistés ! il cite une étude soigneuse de Californie du Nord étudiant les risques comparés de diagnostic de cancer du sein. Elle a mis en évidence l’influence du statut économique, fait contraire à la pensée unique qui vous vient à l’idée. La réalité est parfois (voire souvent en médecine ) contre-intuitive.
De fait les femmes des couches sociales défavorisées sont moins à risque que celles de la haute société qui ont deux fois plus de risque de se voir posé un diagnostic de cancer du sein. Conclusions après contrôle des facteurs de risque individuel (familial , âge, dates des premières règles, maternité, hormonothérapie, alcoolisme etc.).

Pourquoi ? vous multipliez les mammographies, les 3D mammographies , les échographies, les IRM,et chaque examen entraine une augmentation de surdiagnostic !!

Une autre étude a montré que la volonté de dépister des tumeurs de plus en plus petites supposées croitre lentement aboutit à dépister des tumeurs qui ne croissent pas du tout et en d’autres termes des tumeurs qui n’auraient jamais affecter la santé, la qualité de vie, ni sa durée.

Comme beaucoup d’autres l’ont dit et répété, comme nous l’avons écrit dans plusieurs livres[3], ces surdiagnostics entrainent des surtraitement nocifs pour ceux qui les subissent et aussi pour les finances des systèmes de santé. Mais c’est important de l’entendre, voir, écrit et développé par nos collèges américains et non des moindres.

Il est de plus capital de voir que cette politique forcenée de « prévention » toujours mis en vedette par nos politiques candidats et élus, d’un bout de l’échiquier à l’autre, ne participe pas au principe d’égalité, leur étendard préféré à tous ! Cette politique de « prévention » ne protège pas les plus pauvres, contrairement à ce que l’on essaie de nous faire croire pour imposer ces examens et traitements ruineux qui ne profitent qu’aux labos et à leurs affidés, (dont de nombreux politiques), pas seulement épris d’équité théorique mais aussi de subventions !

 

Est-ce que la démonstration que les « riches » sont plus fréquemment victimes de ces sur diagnotics et surtraitements qui affectent leur qualité et éventuellement leur durée de vie les fera réfléchir sur cette politique du toujours plus ? Pas sûr car il est bien connu, que les ennuis, accidents, complications n’arrivent qu’aux autres…. Je l’ai souvent expliqué : médecine devenue à deux vitesses sûrement, mais en pratique pas toujours au bénéfice des plus favorisés. Ironie de l’histoire ! Vérité répétée, mais pas souvent entendue tant elle est difficile à admettre en raison de la propagande massive, des médias au service des lobbies pharmaceutiques et politiques. On calme le bon peuple avec du dépistage, de la prévention, il croira qu’on s’occupe de lui … Mais les puissants se font parfois prendre à leur propre jeu. Justice immanente ?!

 

Comme pour le cancer du sein chez la femme, beaucoup de cancers de la prostate de l’homme n’auraient jamais fait parler d’eux ! Ils ont fait beaucoup de victimes, devenues anciens cancéreux, plus ou moins incontinents et impuissants . Miracle de la médecine moderne …. Le mieux est l’ennemi du bien, doit-on répéter inlassablement à nos jeunes étudiants en médecine !

Le Pr Welch expose qu’il est facile, au-delà de la sur prescription en cancérologie, de l’imaginer dans les autres domaines de la médecine : hernie discale chez personne asymptomatique qui ne souffre pas, anomalies coronariennes sans traduction clinique etc …

La réalité, dit-il, est que nous sommes tous porteurs d’anomalies et que trop de tests conduisent à trop de traitements et donc à trop d’effets secondaires liés à des médicaments inutiles, des complications liées aux explorations invasives, voire à des décès. Nous nous efforcerons de le démontrer une nouvelle fois dans notre document à paraitre (guide des molécules inutiles, peu utiles ou dangereuses en cancérologie).[4] Trop de médecine tue la médecine !

 

La prise de conscience médicale semble naitre, mais Welch insiste sur l’emballement du système, qui nous oblige à prescrire de plus en plus (ne serait -ce qu’en raison du risque médicolégal, si vous n’avez pas « tout » fait), et de la pression médiatique sur les patients, ou citoyens pas encore malades qui réclament !

Trop d’argent en cause évidemment !

Le conseil du PR Welch est de demander à votre médecin s’il a déjà eu un patient souffrant de conséquences de la surmédicalisation et de lui donner la permission de changer de méthode avec vous (ou de l’en supplier si nécessaire, ajouterai-je ) !

Avant de conclure, rappelons l’effet pervers et néfaste du ROSP[5] , qui attribue aux médecins obéissants et soumis une prime annuelle de 6000 à 9000 € , s’ils acceptent les injonctions de prescriptions fixées par le ministère (par qui et sur quelles pressions ?) en termes de dépistage du cancer du sein, et de vaccinations (col de l’utérus pas Gardasil, vaccination antigrippe, etc.. Il s’agit là d’une tentative de corruption du corps médical qui va à l’encontre du serment d’Hippocrate dont le respect de l’indépendance professionnelle, contre le consentement éclairé et la loi Kouchner prônant le libre choix du patient, pratique malheureusement est entourée d’un rideau de fumée bienveillant et contradictoire avec la réflexion individuelle de chaque praticien et de chaque patient devant des études comme celles -ci.

 

Commentaires à l’article du PR Gilbert Welch, MD, is professor of medicine at the Dartmouth Institute for Health Policy and Clinical Practice and author of “Less Medicine, More Health⁷” (Beacon Press, 2015).

[1] Brenda E. Sirovich, MD, MS; Steven Woloshin, et al, MD, MS Health Care Reform Too Little? Too Much? Primary Care Physicians’ Views on US Health CareA Brief Report Arch Intern Med. 2011;171 (17):1582-1585.

[2] IH. Gilbert Welch, et al Income and Cancer Overdiagnosis — When Too Much Care Is Harmful N Engl J Med 2017; 376:2208-2209June 8, 2017

[3] La face cachée des médicaments N Delepine ed Michalon 2011 le cancer un fleau qui rapporte. N Delepine 2013 Ed Michalon, Cancer les bonnes questions à poser à votre médecin G et N Delépine éd Michalon 2016 Soigner ou obéir N et G Delepine ed Fauves

[4] A paraitre chez Michalon Oct 2017

[5] Respect des Objectifs de Santé Publique, objectifs fixés par le ministère de la santé et/ou la sécurité sociale qui en dépend. Pratique très contestée et reconduite en 2017 alors que son efficacité en termes de santé à long terme est nulle, comme l’application en Grande Bretagne par exemple l’a bien démontrée. IL s’agit donc bien de marchandisation de la médecine via la pression sur les médecins.

Giotrif* est -il utile dans le cancer du poumon, non à petites cellules, avancé  avec mutation(s) activatrice(s) de l’EGFR ?

Par Dr G. Delépine, chirurgien, cancérologue, statisticien

L’histoire du giotrif* (afatinib) et du cancer du poumon montre les complaisances des agences de régulation du médicament et les conséquences de la politique menée par ministère de la santé depuis plus de 15 ans, qui favorise l’industrie aux dépens des malades.

Le giotrif est un «anti-tyrosine kinase» donné par la bouche qui bloque de manière irréversible les récepteurs de facteurs de croissance de type ErbB (HER2/ErbB2), ErbB4) et est susceptible de ralentir ainsi la croissance des cancers, en particulier broncho- pulmonaires.

 

AMM sur stabilisation tumorale, pas d’amélioration sur la survie.

Il a bénéficié d’une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) par la FDA en juillet 2013 sur la foi de l’étude pivot LUXLUNG3[1], affirmant sur 345 patients porteurs de la mutation EGFR (avec un suivi médian de 16 mois), que son administration prolongeait la stabilisation tumorale de 6 mois (11,1 mois contre 6,9 avec du cisplatine). Mais cet essai, s’il affirmait que giotrif était un peu efficace sur la maladie, ne prouvait pas qu’il était utile aux malades, d’autant qu’il ne leur apportait aucun bénéfice de survie globale.

Pour les patients, seul compte le bénéfice clinique réel. Un traitement utile n’obtient pas seulement une « réponse transitoire » définie sur l’imagerie médicale, mais guérit le malade ou au moins augmente considérablement la durée de sa survie globale, en maintenant des conditions de vie confortables.

Or, à ce jour, l’examen de la littérature montre que le giotrif ne parvient ni à guérir les malades ni à prolonger utilement leur survie.

Seule une sélection – a posteriori – de données provenant de deux essais différents fait apparaître un petit gain de survie dans un petit sous-groupe, mais une telle analyse, statistiquement infondée, n’a pas de valeur probante.

Aucun des nombreux essais randomisés qui ont étudié l’effet de giotrif seul ou en association à une chimiothérapie, en première ligne thérapeutique ou après échec de traitements ou en maintenance, n’a pu mettre en évidence une utilité réelle du giotrif* pour les malades.

Dans l’essai luxlung1 comparant giotrif* à l’absence de traitement (un placebo) portant sur 585 malades[2], la survie globale des malades sans traitement actif est supérieure à celle des malades recevant du giotrif* (12 mois vs 10.8).

Dans l’essai luxlung 5, portant sur 1184 malades sans sélection génétique, l’addition de giotrif* à la chimiothérapie n’améliore pas la durée de survie[3].

Dans l’essai luxlung 6[4] comparant, sur 364 malades asiatiques, le giotrif* à une chimiothérapie par gemcitabine-cisplatine, le giotrif* n’apporte aucun gain de survie globale.

 

Au total, en dépit de sa petite efficacité transitoire sur la tumeur, le traitement par giotrif* n’apporte aucun bénéfice de survie globale chez les patients, souffrant de cancer du poumon non à petites cellules avancé.

Et ce traitement est toxique : diarrhée (41%)[5], stomatites, éruptions cutanées (71%), dermatite acnéiforme (35%), périonyxis (58%), nausées, vomissements, fatigue intense, céphalées imposent une réduction des doses chez 15% des malades. Plus rarement, des accidents graves tels que kératite sévère, toxicité cardiaque et des pneumopathies interstitielles ont été rapportées, pouvant exceptionnellement entraîner la mort ( Miller 2012 ibid).

L’ensemble des données disponibles motive les avis de la Haute Autorité de Santé [6]« GIORIF n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V, inexistante) dans la prise en charge du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique ».

Les insuffisances des agences de régulation qui ont autorisé la mise sur le marché d’un médicament globalement inutile et toxique sur un critère subjectif (durée de stabilisation tumorale) sont criantes. Il est grand temps qu’elles se consacrent de nouveau à la mission pour laquelle elles ont été créées : la protection sanitaire des populations et qu’elles arrêtent de soutenir l’industrie (« l’innovation »). Un médicament ne doit être mis sur le marché que s’il est utile (cliniquement efficace) et peu toxique.

La responsabilité de nos décideurs politiques est écrasante. Depuis plus de quinze ans, ils ruinent la sécurité sociale par une politique aberrante (ou complice ?) de prix. Le coût d’un traitement[7]par giotrif atteint plus de 25 000 € par an et par patient. Incompétence ? Manque de courage politique ? Corruption ? Quelle qu’en soit la raison cette politique du « tout pour big pharma », si on la poursuit entrainera à terme la disparition de la sécurité sociale.

 

[1].Sequist L, Yang J, Yamamoto N, et al. Phase III Study of Afatinib or Cisplatin Plus Pemetrexed in Patients With Metastatic Lung Adenocarcinoma With Epidermal Growth Factor Receptor Mutations. J Clin Oncol 2013;

[2] Miller VA Afatinib versus placebo for patients with advanced, metastatic non-small-cell lung cancer after failure of erlotinib, gefitinib, or both, and one or two lines of chemotherapy (LUX-Lung 1): a phase 2b/3 randomised trial. Lancet Oncol. 2012 May;13(5):528-38.

[3] Schuler MH, Yang C-H, Park K, et al. Continuation of afatinib beyond progression: results of a randomized, open-label, phase III trial of afatinib plus paclitaxel (P) versus investigator’s choice chemotherapy (CT) in patients (pts) with metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) progressed on erlotinib/gefitinib (E/G) and afatinib – LUX-Lung 5 (LL5). J Clin Oncol. 2014;32:(5 Suppl):Abstr 8019.

[4] Wu YL, Zhou C, Hu CP, et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(2):213–222.

[5] Nobuyuki Katakami LUX-Lung 4: A Phase II Trial of Afatinib in Patients With Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer Who Progressed During Prior Treatment With Erlotinib, Gefitinib, or Both J Clin Oncol 31:3335-3341.

[6] Commission de la transparence avis de février 2014 confirmé le 25 mai 2016 lors d’une seconde évaluation

[7]https://www.vidal.fr/Medicament/giotrif_50_mg_cp_pellic-1

« Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux. Le statut mutationnel de l’EGFR doit être établi avant l’initiation du traitement.
La dose recommandée est de 40 mg 1 fois par jour. Aucune nourriture ne doit être prise au moins 3 heures avant et au moins 1 heure après la prise de ce médicament. La coadministration d’un repas riche en graisse avec GIOTRIF a conduit à une baisse significative de l’exposition à l’afatinib.
Les comprimés doivent être avalés en entier avec de l’eau. Si le patient ne peut pas avaler les comprimés entiers, ceux-ci peuvent être dispersés dans environ 100 ml d’eau plate. Aucun autre liquide ne doit être utilisé. Le comprimé doit être mis dans l’eau sans être écrasé, puis agité de temps à autre pendant 15 minutes au maximum, jusqu’à ce qu’il se soit dispersé en très petites particules. La dispersion doit être bue immédiatement. Le verre doit être rincé avec environ 100 ml d’eau, qui doivent également être bus. La dispersion peut également être administrée au moyen d’une sonde gastrique.
Adaptation de la dose
La dose quotidienne maximale est de 50 mg.Cette posologie peut être envisagée chez les patients qui tolèrent une dose de 40 mg/jour pendant les 3 premières semaines de traitement, c’est-à-dire absence de diarrhée, d’éruption cutanée, de stomatite et d’autres effets indésirables de grade CTCAE > 1 ».
« Remboursable à 100 % et agréé aux collectivités dans le traitement de première intention du cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique avec mutation(s) activatrice(s) de l’EGFR .
Prix public TTC = 1 983,26 euros     28 cp   Laboratoire Boehringer Ingelheim France »

 

L’Afinitor* [1](évérolimus) a-t-il un véritable intérêt dans le traitement du cancer du sein avancé de la femme ménopausée ?

L’histoire de l’Afitinor (évérolimus) et du cancer du sein montre la faible efficacité des agences du médicament à n’autoriser que les médicaments utiles et celle du ministère de la santé dans les décisions de remboursement et de fixation des prix.

L ’Afinitor* est un inhibiteur du système Mtor, susceptible de ralentir la croissance des cancers, en particulier du cancer du sein. Il a bénéficié d’une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) aux Etats-Unis 2012 et au Canada le 11 mars 2013 sur la foi de l’étude pivot Boléro 2[2].

Echec seul contre placebo sur la durée de vie

Cette étude – basée sur 724 patientes avec un suivi en médian 18 mois- affirmait que son administration augmentait de 4 mois la stabilisation tumorale (7,8 vs 3,2) par rapport au placebo (aucun traitement actif) sans préciser l’effet sur la survie globale des malades. Deux ans plus tard, une actualisation des résultats montrait que l’évérolimus n’apportait aucun gain de survie globale [3].

Echec avec taxol et avastin

Le laboratoire a tenté d’étendre l’indication de son produit en première ligne thérapeutique en association avec paclitaxel/bevacizumab. Mais ce fut là aussi un échec : l’ajout d’évérolimus n’a pas permis d’améliorer la durée de survie sans progression [4].

Echec avec Herceptine et vinorelbine

Le laboratoire a tenté d’étendre l’indication de son produit en deuxième ou troisième ligne en association avec trastuzumab et vinorelbine. Une prolongation de 42 jours de la « durée de survie sans progression » (=stabilisation tumorale) a été observée (7 mois vs 5.8), mais sans aucune amélioration significative de la survie globale [5].

Au total, aucun essai randomisé, afinitor n’a pu démontré qu’il pouvait apporter un gain de survie globale aux malades ménopausées, atteintes de cancer du sein avancé ou métastatique.

Bénéfices- risques

De plus, pour juger de l’utilité clinique de Afitinor pour les malades, on ne doit pas considérer seulement son efficacité ( en l’occurrence très mineure), mais aussi la mettre en balance avec ses risques et inconvénients qui diminuent la qualité de vie et peuvent également la raccourcir en cas de complications létales.

Les malades traités par Afitinor souffrent en effet de stomatite (59%), de rash (39%), de fatigue intense (37%), de diarrhée (34%), de nausées (31%), et d’une perte de l’appétit (31%).

Surtout la moitié des patientes souffrent de complications sévères (de degré 3 ou 4) imposant l’arrêt du traitement chez 24% d’entre eux.

Les effets secondaires graves comprennent : des pneumopathies non infectieuses (pneumopathie interstitielle); des infections; des insuffisances rénales. la réactivation de l’hépatite B et des embolies pulmonaires[6].

Ces complications entraînent la mort de 2% des malades traités.

 

Considérant l’absence de gain de survie globale et l’impact défavorable de la toxicité sur la qualité de vie, l’avis de la haute autorité de santé[7] : « AFINITOR associé à l’exémestane apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) chez les femmes ménopausées sans atteinte viscérale symptomatique, dès récidive ou progression de la maladie » parait très indulgent.[8]

 

La défaillance des agences de régulation FDA et EMA qui ont délivré l’autorisation de mise sur le marché d’un médicament toxique incapable d’augmenter significativement la survie des malades, et qui n’ont pas su la remettre en cause est attristante. La mise sur le marché précipitée de drogues innovantes n’apporte trop souvent, comme ici aucun bénéfice réel pour les malades.

Il est indispensable que les agences de régulation reviennent à la mission pour laquelle elles ont été créées : la protection des populations. Un médicament ne doit être mis sur le marché que s’il est utile (cliniquement efficace pour les malades) et non dangereux.

La responsabilité de nos décideurs politiques est considérable. En France, le ministère doit commercialiser la drogue lorsque l’agence européenne l’a autorisé.
Il décide du remboursement éventuel et fixe les prix. Le NICE anglais ne recommande pas l’afinitor, car le maigre bénéfice espéré ne justifie pas son coût élevé, tant financier que médical par la lourdeur des complications.

 

Rien ne justifie la commercialisation à des prix très élevés pour des drogues peu efficaces et dangereuses. Dans les négociations avec les firmes, le ministère dispose d’une arme absolue : la licence obligatoire prévue dans les accords de l’OMC : en cas de médicament considéré comme vital par les « experts », tout gouvernement peut suspendre l’application du brevet pour permettre à sa population de bénéficier des traitements à un prix supportable. Le coût d’un traitement par afinitor* atteint plus de 36000 € par an et par patient. Le prix des médicaments nouveaux menace notre système de protection sociale, notre compétitivité industrielle (du fait des charges sociales qu’il contribue à augmenter), et la vitalité de notre économie par les prélèvements obligatoires supplémentaires des mutuelles santé et du remboursement de la dette sociale, qui assèchent le pouvoir d’achat de la population. Depuis plus de 15 ans, avec la mise en place des plans cancers et le remboursement à 100% hors budget global des hôpitaux, ils ruinent la sécurité sociale par une politique aberrante (ou complice ?) de prix. Incompétence ? Manque de courage politique ? Corruption ? Quelle qu’en soit la raison, cette politique du « tout pour big pharma », si on la poursuit entrainera à terme la disparition de la sécurité sociale et entre temps fait perdre des chances de survie aux malades auxquels on impose trop souvent l’usage de ces drogues « nouvelles » peu efficaces et à haut risque de complications graves, en lieu et place des traitements éprouvés. A nous tous, médecins, soignants, patients et citoyens d’imposer un retour au bon sens.

 

[1] Commission de la transparence HAS

AVIS 3 avril 2013

AFINITOR 5 mg, comprimé Boîte de 30 (CIP : 34009 396 281 1 0) AFINITOR 10 mg, comprimé Boîte de 30 (CIP : 34009 396 282 8 8)

Laboratoire NOVARTIS PHARMA S.A.S

DCI évérolimus

Code ATC (année) L01XE10 (inhibiteur de protéine kinase)

Motif de l’examen Extension d’indication

Listes concernées

Sécurité Sociale (CSS L.162-17) Collectivités (CSP L.5123-2)

Indication concernée

« Afinitor est indiqué dans le traitement du cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs, HER2/neu négatif, en association avec l’exémestane, chez les femmes ménopausées sans atteinte viscérale symptomatique dès récidive ou progression de la maladie et précédemment traitées par un inhibiteur non-stéroïdien de l’aromatase »

[2] Baselga J et al (2012). Everolimus in postmenopausal hormone receptor-positive advanced breast cancer. N Engl JMed 366, 520–529.

[3] M. Piccart Everolimus plus exemestane for hormonereceptor- positive, human epidermal growth factor receptor-2-negative advanced breast cancer: overall survival results from BOLERO-2† Annals of Oncology 25: 2357–2362, 2014

[4] Yardley DA Paclitaxel, bevacizumab, and everolimus/placebo as first-line treatment for patients with metastatic HER2-negative breast cancer: a randomized placebo-controlled phase II trial of the Sarah Cannon Research Institute. Breast Cancer Res Treat. 2015 Nov;154(1):89-97.

[5] André F. Everolimus for women with trastuzumab-resistant, HER2-positive, advanced breast cancer (BOLERO-3): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014 May;15(6):580-91

[6] Afi santé Canada 2015

[7] HAS Afitinor avis du 15 avril 2015

[8] ttps://www.vidal.fr/Medicament/afinitor-94752-prescription_delivrance_prise_en_charge.htm

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM	EU/1/09/538/009 ; CIP 3400926788414 (RCP rév 26.05.2016) cp à 2,5 mg.
	EU/1/09/538/001 ; CIP 3400939628110 (RCP rév 26.05.2016) cp à 5 mg.
	EU/1/09/538/004 ; CIP 3400939628288 (RCP rév 26.05.2016) cp à 10 mg.
Prix :	1408,95 euros (30 comprimés à 2,5 mg).
	2716,59 euros (30 comprimés à 5 mg).
	3500,11 euros (30 comprimés à 10 mg).
Remb Séc soc à 100 % et Collect dans les indications suivantes : ·       cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs ; ·       tumeurs neuroendocrines d’origine pancréatique ; ·       cancer du rein.
Non remb Séc soc et non agréé Collect dans l’indication « tumeurs neuroendocrines d’origine gastro-intestinale ou pulmonaire » à la date du 09.06.16 (demandes à l’étude).

 

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu.

Cometriq*[1] cabozantinib et cancer médullaire de la thyroïde de l’adulte localement avancé ou métastatique symptomatique.
Un miracle chasse l’autre …

 

Comme Caprelsa* n’est pas le miracle espéré[2], pas d’inquiétude, une nouvelle merveille suit. Le Cometriq * (cabozantinib ) est un inhibiteur de tyrosine kinase multi cible visant les facteurs de croissances EGFR, VEGFR et l’oncogène RET, susceptible de ralentir la croissance des tumeurs et en particulier des rares carcinomes médullaires de la thyroïde[3].

 

« Autorisation accélérée » aux USA en 2012 : une seule étude Exam et en avant ! AMM ET REMBOURSEMENT A 100%

 

Il a bénéficié le 29/11/ 2012 d’un processus d’autorisation accélérée de mise sur le marché par la FDA[4] puis par l’EMA le 21/03/ 2014 sous le statut de « médicament pour maladie orpheline » sur la foi de l’étude pivot EXAM[5] affirmant (sur 330 malades avec un suivi médian de 14 mois) qu’il augmentait la durée médiane de stabilisation tumorale de 7.2 mois (11,2 mois avec contre 4 sans traitement).

 

Lors de la publication initiale de l’étude EXAM, les auteurs ne donnaient pas de résultats précis de survie globale, prétextant un recul trop court. Deux ans plus tard, ils confirmaient l’incapacité du cometriq* à augmenter[6] la durée de vie, en dehors des rares (environ 20%) malades porteurs de tumeurs avec mutation du gène RET pour lesquels ils espéraient encore. L’ AMM conditionnelle de l’EMA précise : « chez les patients pour lesquels la mutation réarrangée au cours d’une transfection (RET) n’est pas connue ou est négative, l’éventualité d’un bénéfice plus faible doit être prise en considération avant la décision d’un traitement individuel ». Efficacité plus faible !! Que va-t-il rester ?

 Et 5 ans après l’autorisation de mise sur le marché aux USA, aucun bénéfice de survie globale n’a été rapporté par une essai randomisé.

 

Qu’importe, on continue !

Or dans le cadre d’une maladie d’évolution imprévisible (et souvent très lente dans ce cas précis),l’augmentation de la durée de survie globale est l’élément majeur pour affirmer l’utilité d’un médicament.

Le suivi des patients et des familles atteintes -chez plusieurs membres -de cette maladie héréditaire rare[7], confirme ce que dit la littérature internationale : l’évolution est lente et imprévisible et les malades suivis depuis plus de trente sans traitement actif ans sont légion. Des malades présentant des métastases pulmonaires sont suivis depuis plus de dix ans par notre équipe ou ses correspondants. [8]

 

 

Un danger spécifique à ce cancer de la thyroïde à prendre en compte.

 En dehors des cancers dits sporadiques, ce cancer s’intègre souvent dans des syndromes associant plusieurs maladies neuroendocriniennes, comportant par exemple les phéochromocytomes, tumeurs surrénaliennes révélées éventuellement par des variabilités tensionnelles majeures mais souvent peu parlantes cliniquement pendant de longues années. Il s’insère également fréquemment dans le cadre d’un syndrome malformatif de type marfanoïde avec atteintes vasculaires (néoplasies endocriniennes multiples type 2B).

Ces précisions sont nécessaires pour soupeser le contexte dans lequel on propose le Cometriq *. Précisons que ce cancer n’est « sporadique », c’est-à-dire isolé que tant que les médecins n’ont pas découvert la pathologie associée comme le phéochromocytome qui peut se manifester bien des années plus tard. Donc vigilance  car il est probable que la concomitance de pathologies associées rendrait encore plus risquée l’utilisation de cette molécule.

Car ce médicament est non seulement inefficace, mais il est aussi dangereux ! et probablement d’autant plus en cas d’affections associées.

 

 

COMPLICATIONS du Cometriq *

Il expose à de multiples complications[9] : diarrhée, syndrome mains pieds, qui implique une éruption cutanée et un engourdissement des paumes et de la plante des pieds), perte de poids, et d’appétit, nausées, fatigue, troubles du goût, changements de couleur des cheveux, hypertension, inflammation des muqueuses dont les stomatites (inflammation des muqueuses de la bouche), constipation, vomissements, faiblesse et modification du son de la voix.

Les anomalies sanguines couramment observées sont une élévation des enzymes hépatiques (SGPT, SGOT et phosphatases alcalines), un taux trop élevé de bilirubine témoignant d’une atteinte hépatique, trop faible nombre des globules blancs (lymphopénie ou neutropénie), ou des plaquettes (thrombocytopénie) traduisant la toxicité sur la moelle sanguine, et des troubles métaboliques :hypocalcémie , hypophosphatémie, hypomagnésémie, et/ou hypokaliémie.

Mais des complications plus graves encore émaillent parfois la vie des patients qui absorbent ce médicament : pneumonie, dysphagie (difficulté à avaler), déshydratation, embolie pulmonaire (caillots dans les vaisseaux sanguins irriguant les poumons) dangereuse et parfois mortelle, hypertension, abcès, des fistules gastro intestinales(3,3%) ou d’autres localisations (3,7%) et des hémorragies sévères (1%) pouvant aussi entraîner la mort. Une ostéolyse de la machoire a été signalée, imposant un suivi stomatologique rapproché. Enfin les habituelles possibilités de leucoencéphalite avec ce type de drogues sont également à craindre et déjà retrouvées.

 

Au total : 72% des malades doivent réduire les doses du traitement[10] et un malade sur 6 est contraint de l’arrêter pour intolérance. C’est une proportion très importante traduisant la trop courte étude avant commercialisation et/ ou la trop grande « tolérance » des agences pour accorder l’AMM certes transitoire mais si rarement remise en question !

 

L’évaluation de la qualité de vie par le module spécifique pour la thyroïde MDASI THY a montré une détérioration du score dans le groupe Cometriq par rapport au groupe placebo, à la 12^ème semaine de traitement, du fait d’une augmentation de l’incidence et de la sévérité des symptômes notamment gastro-intestinaux.

 

Insuffisamment efficace sur la tumeur, incapable d’augmenter la survie des malades et dangereux, le Cometriq * se révèle donc inutile pour les malades.

Sa toxicité potentiellement mortelle fait pencher la balance avantage/risques nettement du côté des risques et le fait classer dans la liste des médicaments dangereux de la revue Prescrire 2017[11].

 

La responsabilité des agences

 Il faut une fois de plus souligner la responsabilité des agences de régulation des médicaments (FDA et EMA) qui ont accordé une autorisation de mise sur le marché à un médicament, sans en connaitre ni les indications précises (pas de test compagnon Ret validé) ni la posologie optimale[12] !

AMM sans dose précise conseillée !

Ainsi que le constate l’EMA qui précise « le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché s’est engagé à conduire avant le 31 mars 2019 une étude de comparaison des doses (XL-184-401) (140 mg vs 60 mg) chez 112 patients atteints d’un cancer médullaire de la thyroïde (CMT),héréditaire ou sporadique ».

Cette AMM donnée sur la seule affirmation d’une stabilisation transitoire de la progression tumorale, sans gain de survie globale, sans prise en compte de la toxicité a transformé ainsi, à leur insu, de nombreux malades en cobayes ! Cobayes dont certains risqueront de perdre la vie du fait du médicament, tandis que beaucoup souffriront de complications auxquelles ils n’auraient jamais dû être exposés. On peut vraiment parler d’AMM « pony express » pour l’équivalent d’une phase 1 (recherche de la dose adéquate).

De plus, ces agences n’ont toujours pas suspendu l’AMM alors que le processus d’autorisation accélérée dont a bénéficié le cabozantinib* aux USA et l’autorisation de mise sur le marché conditionnelle attribuée par l’EMA prévoit que les informations manquantes doivent être fournies par la firme pharmaceutique lors d’études complémentaires permettant d’évaluer le bénéfice réel et le risque de complications. A ce jour aucune des études prévues n’a été publié et l’AMM n’a pas été suspendue.

A   ce jour, ce médicament n’est pas commercialisé en France dans cette indication, le dossier d’AMM étant probablement en attente à l’ANSM[13]. Il est néanmoins commercialisé sous le nom de Cabometyx * pour le cancer avancé du rein.[14]

 

POSOLOGIES RECOMMANDEES : dose recommandée de COMETRIQ est de 140 mg une fois par jour, prise sous la forme d’une gélule orange de 80 mg et de trois gélules grises de 20 mg. Traitement poursuivi aussi longtemps qu’il existe un bénéfice pour le patient ou jusqu’à la survenue d’une toxicité intolérable.

Compte-tenu de la toxicité du cabozantinib, une surveillance rapprochée des patients traités doit être mise en place au cours des huit premières semaines de traitement afin de pouvoir procéder si nécessaire, aux adaptations de la posologie.   Une interruption temporaire de l’administration et/ou une réduction de la posologie peuvent être justifiées en fonction de l’évaluation individuelle de la tolérance.

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[2] Cf article sur caprelsa* sur notre site

[3] Sans rapport avec l’habituel cancer papillaire de la thyroïde , le carcinome médullaire de la thyroide est une vraie maladie rare héréditaire et familiale d’évolution le plus souvent très lente sur des décennies, évolution extrêmement variable d’un patient à l’autre.

[4] US Food and Drug Administration. Approved Drugs: Cabozantinib; 2012.

[5] Rossella Elisei, Cabozantinib in Progressive Medullary Thyroid Cancer J Clin Oncol 31:3639-3646. © 2013

[6] Schlumberger M, Elisei R, Muller S, et al. Final overall survival analysis of EXAM, an international, double-blind, randomized, placebo-controlled phase Ill trial of cabozantinib (Cabo) in medullary thyroid carcinoma (MTC) patients with documented RECIST progression at baseline. Presented at: The 2015 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, Chicago, IL; 2015. Abstract 6012

[7] Tant en clinique que dans le   groupe d’études des tumeurs à calcitonine créé en 1984

[8] Même le laboratoire Sanofi genzyme qui commercialise le Caprelsa précise à juste raison : « la décision d’utiliser CAPRELSA doit être soupesée avec soin en se fondant sur une évaluation des risques et des bienfaits chez les patients présentant une maladie indolente, asymptomatique ou d’évolution lente en raison des risques importants liés au traitement. CAPRELSA ne doit être prescrit que par un médecin qualifié agréé aux fins du Programme de distribution restreinte de CAPRELSA, et ayant de l’expérience dans l’administration des antinéoplasiques et le traitement du cancer médullaire de la thyroïde. Il est évident que ces précautions devraient s’appliquer également pour Cometriq* !

[9] Agence européenne du médicament Résumé EPAR à l’intention du public Cometriq cabozantinib

[10] Kurzrock R, Sherman SI, Ball DW, et al. Activity of XL184 (Cabozantinib), an oral tyrosine kinase inhibitor, in patients with medullary thyroid cancer. J Clin Oncol. 2011;29(19):2660–2666.

[11] Site www.prescrire.org

[12] Jadis, au siècle dernier, c’étaient les essais de phase I qui résolvaient ce problème, soit deux étapes avant la présentation pour l’AMM

[13] Agence française du médicament

[14] Voir chapitre adapté