Les résultats précoces des études « pivot »[1] (nouveau terme pour essai clinique) en cancérologie sont-ils fiables au vu des publications à long terme de ces mêmes essais cliniques ?

COLLOQUE BOBIGNY 2017 résultats des études pivot en cancérologie sont-ils

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Les résultats précoces des études « pivot »[1] (nouveau terme pour essai clinique) en cancérologie sont-ils fiables au vu des publications à long terme de ces mêmes essais cliniques ? [2] [3]

Colloque_2017_bobigny-poster-SSP_G_DELEPINE colloque bobigny 2017 resultats-pivots

 

Résumé 

Introduction.

Les études pivots  (ou études cliniques ou encore essais thérapeutiques)  sont celles qui sont soumises rapidement aux agences du médicament pour obtenir l’autorisation express de mise sur le marché (AMM) d’une nouvelle molécule. Afin de tester la fiabilité de leurs résultats rendus après quelques mois, nous les avons comparés aux  données publiées tardivement pour ces mêmes études.

Matériel et méthodes.

Une recherche informatisée, avec pour mots clefs : Haute autorité de santé (HAS), Food and Drug Administration (FDA) , European Medication Agency (EMA) couplés à avastin, herceptine, erbitux, tarceva, nexavar, iressa, xalcori, giotrif, torisel, votrient, sutent, inlyta dans les cancers broncho-pulmonaires épidermoïdes, du rein, du colon, du sein et ORL, a été réalisé permettant de retrouver 42 études pivots correspondant à ces nouvelles molécules dites innovantes.

Nous avons ensuite recherché celles dont les résultats lointains précisant les durées de survie sans progression (= stabilisation tumorale), la survie globale et la toxicité ont été publiées (32), puis comparé les résultats des études pivot à ceux des derniers essais plus tardifs sur ces trois critères.

Résultats. Moins de 30% des résultats présentés aux agences de régulation, lors des demandes d’AMM, sont confirmés totalement par des essais ultérieurs. 20% d’entre eux sont confirmés partiellement. Les discordances constatées entre résultats initiaux et tardifs se fait toujours dans le sens d’une affirmation de plus grande efficacité de la molécule et de sa  moindre toxicité de la lors de l’étude pivot, que d’après les résultats tardifs.

Conclusions. En matière de thérapies ciblées des tumeurs solides, les résultats initiaux des études pivot sont trop rarement confirmés par les publications ultérieures. Ils se révèlent toujours plus favorables au nouveau médicament que les résultats finaux, témoignant que beaucoup d’essais ne représentent pas l’usage en population réelle et suggérant que certains résultats ont pu bénéficier d’un «embellissement» avant présentation aux agences de régulation.

 

 

 

Introduction

Depuis une quinzaine d’années, l’autorisation de mise sur le marché[4] (AMM) des thérapies innovantes (ou molécules dites ciblées) en cancérologie est prioritairement accordée selon un processus accéléré après une (ou parfois deux) études courtes dites études pivot, contre placebo sur peu de malades, jugées sur un critère de substitution[i]. Selon la doctrine « officielle », cette AMM accélérée prévoit que le laboratoire bénéficiaire présente des études complémentaires confirmant l’utilité de son médicament sous peine de perte ou de suspension de l’autorisation.

Notre étude vise à vérifier la fiabilité à long terme des résultats présentés précocément aux agences, l’efficacité du processus de contrôle et en particulier de vérifier que les études post commercialisation sont publiées, que leurs résultats sont compatibles à ceux de l’étude pivot et qu’en cas de discordance  l’AMM leur est supprimée.

Méthode

Recueil des données.

Une recherche informatisée systématique a été réalisée sur Medline et Google pour identifier les études pivot portant sur une des thérapies ciblées suivantes : avastin (bevavucimab), herceptin (trastuzumab), erbitux (cetuximab), tarceva (erlotinib), nexavar (sorafenib), iressa (gefitinib,), xalcori (crizotinib), giotrif (afatinib), torisel (temsirolimus), votrient (pazopanib), sutent (sunitinib), inlyta (axitinib),(qui regroupent environ 70% des prescriptions), dans le traitement des cancers pulmonaires non à petites cellules, du rein, du colon, du sein et ORL chez l’homme (soit environ 50% des cancers non hématologiques).

Cette recherche a été inaugurée par la consultation systématique des avis des agences de régulation telles que la Food and Drug Administration (FDA), l’agence européenne du médicament European Medication Administration (EMA), le NICE institut anglais, et la Haute Autorité de Santé (HAS) pour les drogues et les cancers étudiés. La lecture des résumés obtenus a permis de répertorier les articles décrivant les essais randomisés initiaux (études pivot) et l’actualisation de leurs résultats lors d’essais dont au moins un bras comportait une des thérapies ciblées étudiées comme traitement d’un des cancers de l’étude. Leur analyse complète et la prise en compte de leurs références bibliographiques a permis d’élargir la recherche des données en particulier sur la toxicité et la qualité de vie.

Outre les descriptions des essais et de leurs résultats par les investigateurs, nous avons utilisé les macro analyses sur les drogues étudiées, et les comptes rendus de congrès de sociétés savantes, tels que ceux de l’American Association for Clinical Oncology (ASCO), l’European Society for Medical Oncology (ESMO), de la société européenne d’urologie et les articles étudiant spécifiquement la toxicité des drogues et la qualité de vie.

Nous n’avons pas recherché les essais non publiés auprès des laboratoires pharmaceutiques ou des institutions concernés, des leaders d’opinion ou des investigateurs potentiels, car nous voulions n’utiliser que des données publiques et craignions les biais liés aux conflits d’intérêts de ces sources. Tous les essais répertoriés ont ensuite été examinés pour sélectionner ceux qui satisfaisaient les critères de cette étude.

Critères de sélection.

Pour l’évaluation des résultats à long terme, n’ont été retenus que les essais de méthodologie satisfaisante, portant sur au moins 100 malades, souffrant d’un des cancers précités, vus au stade métastatique et soumis à un traitement comportant une des thérapies ciblées étudiées. La survie sans progression, la survie globale et la toxicité devaient être réévaluées lors de l’actualisation des résultats ou des études post commercialisation.

Pour évaluer le risque de biais dans les essais pris en compte, nous avons suivi les recommandations de la fondation Cochrane portant sur le tirage au sort et l’administration du traitement à l’aveugle, l’évaluation de la réponse à l’aveugle et une description complète des résultats sans sélection a postériori.

Analyse statistique.

Depuis les travaux de Buyse, les macroanalyses d’essais thérapeutiques utilisent des tests statistiques privilégiant les données numériques sur les données qualitatives. Cette approche, mathématiquement justifiée , ne nous parait pas cliniquement pertinente dans le cas précis. En effet, peu importe aux malades que le taux de réponse objective, le gain de SSP[5] ou de survie globale (OS[6]) initiaux soient statistiquement corrélés aux gains de survie ultérieurs.

Cette corrélation n’a d’intérêt pour le malade que si le gain initialement publié est garant d’un gain de survie globale pertinent en durée[7] et en qualité et d’une balance avantages/risques favorable. Pour estimer la probabilité que les discordances constatées soient uniquement dues au hasard, nous avons utilisé le log rank test .

 

Résultats.

La recherche bibliographique a permis de retrouver 10554 références, de lire 2300 résumés, puis 360 articles détaillant 42 études pivot. Seulement 32 d’entre elles portant sur 16872 malades remplissent les critères de sélection et constituent la base de données de cette étude.

Les raisons principales du rejet des essais publiées ont été : le caractère incomplet des données publiées et un risque de biais trop important lors de l’actualisation des résultats. Le recueil des données concernant les 32 essais retenus a nécessité de comparer l’article princeps aux publications ultérieures (au total 132 articles et rapports).

Seulement 10 des 32 études pivots présentées aux agences de régulation lors des demandes d’AMM ont vu leurs résultats confirmés totalement par les essais ultérieurs. 6 d’entre eux sont confirmés partiellement.

La discordance entre résultats initiaux et tardifs porte avant tout sur la toxicité. Dans la moitié des cas (16/32), la toxicité annoncée par l’étude pivot est nettement sous-estimée. Dans un tiers des cas (10/32), le gain de survie globale est également surévalué. Le bénéfice de survie sans progression(=stabilisation tumorale)  est par contre généralement confirmé par les études post commercialisation.

Les discordances constatées entre résultats initiaux et tardifs se fait toujours dans le sens d’une plus grande efficacité alléguée ou d’une moindre toxicité rapportée de la nouvelle drogue dans l’étude pivot. Une telle discordance à sens unique ne peut pas être due au hasard (p< 0,0001).

Ces discordances biaisent l’évaluation de la balance avantages/risques et sont susceptibles d’expliquer en partie l’autorisation de mise sur le marché de thérapies plus toxiques qu’efficaces. Citons quelques exemples : l’avastin, l’iressa, le tarceva et l’afinitor dans le cancer du poumon, l’afinitor, le nexavar, le giotrif et le tarceva dans le cancer du sein, le styvarga, l’erbitux et le vectibix dans le cancer du colon, le votrient et le sutent dans le cancer du rein, l’erbitux dans les cancers ORL.

Le suivi des AMM montre enfin que très peu d’entre elles sont retirées, même lorsque l’actualisation des données montrent une balance avantages/ risque défavorable et même lorsqu’elle est actée par la Haute Autorité de Santé.

Discussion

Notre étude souffre de plusieurs limites : d’une part elle n’est pas exhaustive, elle ne porte pas sur tous les cancers ni sur toutes les thérapies ciblées. Elle n’envisage que cinq cancers et douze thérapies ciblées. Pour ces raisons, elle constitue plus un sondage qu’une macroanalyse classique.

Mais ses limites sont aussi sa force dans la mesure où elle se concentre sur la question que se pose tout clinicien : les résultats favorables d’une étude pivot constituent-ils la garantie d’une balance avantages/risques favorable pour les malades correspondant à l’indication de l’AMM ? Cette étude constate clairement que ce n’est pas le cas pour les thérapies ciblées étudiées confirmant, ainsi les travaux de Tannock[ii].

 

De multiples facteurs peuvent expliquer la non reproductibilité des études pivot que nous constatons dans cette étude. La sélection des malades inclus dans les essais réalisés pour obtenir l’AMM élimine les patients à risques et aboutit à un créer un échantillon peu représentatif de la population à laquelle s’adresse le médicament étudié et en particulier moins sensible aux effets secondaires.

Mais il n’est pas exclu que, comme dans le cas du vioxx, certaines complications soient volontairement omises sous l’influence des sponsors ainsi que le démontre Zarin [iii] Nielsen[iv] ou Seruga[v]. Notre étude retrouve une sous-estimation de la toxicité dans 50% des études pivot. Ce chiffre, très élevé est cependant inférieur à celui de Badillo qui l’estime à 67% dans 164 essais portant sur les traitements du cancer du sein[vi].

La surestimation fréquente du gain de survie globale que nous constatons peut résulter de la méthode de recueil de l’information[vii], ou de la date choisie par les expérimentateurs pour évaluer l’effet de la nouvelle thérapie de manière flatteuse, ainsi que l’a montré Haut[viii] mais elle suggère aussi que « l’embellissement » des résultats des études pivots ne porte pas seulement sur la toxicité[ix].

Sous-estimation de la toxicité et surestimation de la survie perturbent l’appréciation de la balance avantage/risque et la complaisance des agences du médicament et en particulier de l’EMA entraîne trop souvent la mise sur le marché de drogues qui se révèlent ultérieurement inutiles et toxiques et qui continueront néanmoins à être autorisées [x].

Dans les 5 cancers étudiés, la commercialisation des douze thérapies ciblées précitées n’a apporté qu’exceptionnellement un bénéfice clinique indiscutable pour les malades. Aucun des médicaments étudiés n’est parvenu à guérir des malades métastatiques. A peine un médicament sur dix (3/32) a permis de prolonger un peu la survie de malades souffrant de tumeurs avancées et/ou d’améliorer de manière pertinente leur qualité de vie. La commercialisation trop précoce de ces drogues s’est le plus souvent soldée par une toxicité accrue sans augmentation de survie globale[xi].[xii]

l’utilisation de ces drogues en adjuvant, pour des maladies localisées opérables, s’est également révélée inefficace (à l’exception de l’herceptine), confirmant la trop faible efficacité des thérapies ciblées étudiées.

Parfois même cette mise à disposition accélérée des thérapies innovantes s’est révélée franchement délétère (12 mois de survie en moins que le placebo lors de l’utilisation de l’iressa en consolidation[xiii], 12,7 mois de survie en moins pour les patients de l’essai luxlung 3 porteurs de la mutation EGFR L858R traités par giotrif (27.6 mois vs.40.3 mois), 3 mois de survie en moins que la chimiothérapie avec le tarceva dans les cancers du poumon sans sélection génétique[xiv], 45 jours de survie en moins et une dégradation de la qualité de vie lors de l’addition d’erbitux à la chimiothérapie des cancers du colon[xv]) du fait d’indications inadaptées qui auraient pu être évitées si une plus longue période d’essai avait permis de mieux préciser les indications possibles.

Une amélioration du processus d’AMM est nécessaire La commercialisation accélérée, sur des critères substitutifs peu représentatifs de la survie globale nuit plus souvent aux malades qu’elle ne leur est utile. Les critères d’acceptation des nouvelles drogues doivent être relevés pour mieux protéger la population[xvi] [xvii].

En particulier, les critères d’inclusion des patients dans les études pivot doivent permettent de réaliser des groupes de malades représentatifs de la population à laquelle s’adresse le médicament. Une attention accrue des agences est nécessaire pour s’assurer que les toxicités soient totalement rapportées. Les évaluations intérimaires et les publications trop précoces de données immatures doivent être limitées et ne plus être acceptées pour la délivrance d’AMM. Il parait enfin indispensable que des études post commercialisation soient réalisées par des organismes indépendants des firmes, afin de vérifier la véracité des résultats allégués lors des études pivot et de corriger éventuellement les AMM.

Conclusions.

Lors d’essais pivot (essais cliniques) de thérapies ciblées (molécules innovantes) en cancérologie, les résultats sont biaisés par la sélection des malades inclus. Leur présentation aux agences minore habituellement la toxicité et surestime fréquemment l’efficacité faussant ainsi l’évaluation de la balance avantages/ risques. L’AMM ne constitue donc plus un gage certain d’utilité pour les malades, et il est souvent plus pertinent d’utiliser préférentiellement des médicaments moins récents, pour lesquels on dispose d’informations confirmées.

[1]  « étude clinique (ou un essai clinique) : situation expérimentale au cours de laquelle on teste chez l’homme la véracité ou non d’une hypothèse. Essai clinique sur un médicament vise à mettre en évidence ou à en vérifier les effets et (ou) à identifier tout effet indésirable et (ou) à en étudier l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion pour en définir l’efficacité et la sécurité d’emploi » : définition du LEEM http://www.leem.org/sites/default/files/EtUDES%20CLINIQUES20questionsmai200%5B1%5D.pdf. Malheureusement ces nouvelles études sont très rapides sur quelques mois,  et ne permettent pas le recul suffisant pour dépister les effets secondaires tardifs.

[2] http://docteur.nicoledelepine.fr/les-resultats-des-etudes-pivot-de-therapies-ciblees-en-cancerologie-des-tumeurs-solides-sont-ils-fiables-2/  Présentation au colloque de Bobigny sur surmédicalisation en avril 2017 diaporama disponible à l’adresse à copie-collé

[3] G. Delépine  N. Delépine , S Alkhallaf

[4] AMM

[5] Survie sans progression, nouvelle formulation de maladie stable ou SD stable disease.

[6] OS = overall survival ou survie globale

[7] Et non seulement de quelques jours comme trop souvent le cas.

 

Références médicales

[i] Biologics Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) May 2007

[ii] Tannock Relevance of randomised controlled trials in oncology. Lancet Oncol. 2016 Dec;17(12)

[iii] Zarin DA, Tse T. The effect of funding source on outcome reporting among drug trials. Ann Intern Med 2011;154(2):137-8

[iv] Als-Nielsen B, Chen W, Gluud C, Kjaergard LL. Association of funding and conclusions in randomised drug trials. A reflection of treatment effect or adverse events? JAMA 2003; 290: 921-28.

[v] Seruga.B Under-reporting of harm in clinical trials. Lancet Oncol. 2016 May;17(5)

[vi] F. E. Vera-Badillo, R. Shapiro, A. Ocana, E. Amir & I. F. Tannock Bias in reporting of end points of efficacy and toxicity in randomized, clinical trials for women with breast cancer Annals of Oncology 24: 1238–1244, 2013

[vii] Doria-Rose VP, Marcus PM, Miller AB, Bergstralh EJ, Mandel JS, Tockman MS, et al.  Does the source of death information affect cancer screening efficacy results ? A study of the use of mortality review versus death certificates in four randomized trials. Clinical Trials 2010;7(1):69-77

[viii] Haut ER, Pronovost PJ. Surveillance bias in outcomes reporting. JAMA 2011;305(23):2462-3.

[ix] Berger E.  Ghostwriters, data manipulation and dollar diplomacy: how drug companies pull the strings in clinical research. Ann Emerg Med 2008;52(2):137-9

[x] Banzi R, Gerardi C, Bertele V, Garattini S  Approval of drugs with uncertain benefit risk profiles in Europe”, Eur J Intern Med, 2015;26:572-84.

[xi] Light DW, Lexchin J. Why do cancer drugs get such an easy ride?

BMJ 2015;350:h2068

[xii] Apolone G, Tafuri G, Trotta F, et al. A new anti-cancer drug in the

market: good news for investors or for patients? Eur J Cancer

2008;44:1786–8.

[xiii] Karen Kelly, Kari Chansky, Laurie E. Gaspar, Kathy S. Albain, James Jett, Yee C. Ung, Derick H.M. Lau, John J. Crowley, and David R. Gandara Phase III Trial of Maintenance Gefitinib or Placebo After Concurrent Chemoradiotherapy and Docetaxel Consolidation in Inoperable Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer: SWOG S0023 J Clin Oncol 26:2450-2456. © 2008

[xiv].Garassino MC1, Martelli O, Broggini M, Farina G, Veronese S, Rulli E, Bianchi F, Bettini A, Longo F, Moscetti L, Tomirotti M, Marabese M, Ganzinelli M, Lauricella C, Labianca R, Floriani I, Giaccone G, Torri V, Scanni A, Marsoni S; TAILOR trialists.Erlotinib versus docetaxel as second-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer and wild-type EGFR tumours (TAILOR): a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):981-8

[xv]  Colien Tol, M.D., Miriam Koopman, M.D., Annemieke Cats, et al Chemotherapy, Bevacizumab, and Cetuximab in Metastatic Colorectal Cancer N Engl J Med 2009;360:563-72.

[xvi]BEUC A FAST-TRACK APPROVAL FOR NEW MEDICINES – PATIENT SAFETY AT RISK? BEUC position on adaptive pathways Ref: BEUC-X-2016-066 – 01/07/2016

[xvii] “A C Davis, J Lexchin, T Jefferson, P Gøtzsche, M McKee   Adaptive « pathways” to drug authorisation: adapting to industry? BMJ 2016;354:

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La durée de survie sans progression est-elle prédictive de la survie globale ? Analyse des études de thérapies ciblées en cancérologie. COLLOQUE BOBIGNY 2017

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2017 04 28 COLLOQUE Bobigny survie sans progression

 

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La durée de survie sans progression est-elle prédictive de la survie globale ? Analyse des études de thérapies ciblées en cancérologie.

Delépine N. Delépine, S Alkhallaf

Introduction. La durée de survie sans progression (SSP) constitue le premier critère de jugement de plus de 90% des essais des thérapies innovantes actuelles lors de la demande d’AMM. Cette SSP est supposée prédictive de la survie globale et donc de l’utilité future pour les malades. Ce travail a pour but de le vérifier ainsi que sa valeur prédictive d’une utilité clinique pour les malades.

Méthode. Une recherche informatisée avec pour mots clefs avastin, herceptin, erbitux, erlotinib, sorafenib, gefitinib, crizotinib, afatinib, temsirolimus, pazotanib, sunitinib, axitinib, dans les cancers broncho-pulmonaires épidermoïdes, du rein, du colon, du sein et ORL a été réalisée. 110 essais ont ensuite ont été examinés pour sélectionner ceux où la SPP et les résultats à long terme ont été publiés précisant la survie globale et la toxicité (51 études). Les gains de durées de survie sans progression publiés lors de l’étude pivot dont été ensuite comparées à ceux de survie globale en recherchant une corrélation statistique par le coefficient de corrélation.

Résultats Les gains de survie sans progression rapportées par les études pivots de thérapies ciblées ne sont pas corrélées avec un gain éventuel de survie globale ni avec un gain éventuel de qualité de vie. Ce résultat confirme de nombreuses macroanalyses dont celles de Petrelli et de l’institut Cochrane (pour TKI et les cancers pulmonaires), et de l’institut Cochrane (pour l’avastin et le cancer du sein),

Conclusions. Lors d’essais de thérapies ciblées en cancérologie , la durée de survie sans progression ne préjuge ni de la durée de survie globale ni d’une balance avantages/risques favorable. Privilégier ce critère pour décerner l’AMM aboutit à exposer les malades à des risques importants et le plus souvent sans bénéfice réel. Il ne devrait donc plus être acceptée comme critère principal.

“Is progression-free survival time predictive of overall survival? Analysis of studies of targeted therapies in oncology”

 

 

 

 

“Is progression-free survival time predictive of overall survival? 

Analysis of studies of targeted therapies in oncology”

by G. Delépine, N. Delépine, S. Alkhallaf

 

presented in Bobigny congress  2017

 

 

Introduction

The duration of progression-free survival (PFS) is the first criterion of judgment of more than 90% of the trials of the current innovative therapies at the time of the MA application. This PFS is supposed to be predictive of overall survival and therefore of future usefulness for patients. This work aims to verify it as well as its predictive value of clinical utility for patients.

 

Method

A computerized search with key words Avastin, Herceptin, Erbitux, erlotinib, sorafenib, gefitinib, crizotinib, afatinib, temsirolimus, pazopanib, sunitinib, axitinib, in bronchopulmonary squamous cell carcinoma, kidney, colon, breast and ENT was realized. 110 trials were then examined to select those where SPP and long-term outcomes were published detailing overall survival and toxicity (51 studies). The gains in progression-free survival durations reported in the pivotal study were then compared to those of overall survival.

 

Results

The progression-free survival gains reported by the pivotal studies of targeted therapies are not correlated with a possible overall survival benefit or with a potential gain in quality of life. This result confirms many macroanalyses including those of Petrelli and the Cochrane Institute (for TKI and lung cancers), and the Cochrane Institute (for Avastin and breast cancer).

 

Conclusions

In trials of targeted therapies in oncology, the duration of progression-free survival does not prejudge either the overall survival time or a favourable benefit / risk balance. Favouring this criterion to award the AMM results in exposing patients to significant risks and most often without any real benefit. It should therefore no longer be accepted as the main crite

 

“Are the results of pivotal studies in oncology reliable?” in Overconsumption, overtreatment Bobigny congress 2017

 

 

colloque bobigny 2017 resultats-pivots

Colloque_2017_bobigny-poster-SSP_G_DELEPINE

two presentations in french  with curves of the results

 

“Are the results of pivotal studies in oncology reliable?”

by G. Delépine, N. Delépine, S. Alkhallaf

 

 

 

Introduction

Over the last fifteen years, the authorization to put innovative therapies on the market has been granted after one or sometimes two short placebo-controlled studies on a small number of patients. To see if these pivotal studies are reliable, we compared their initial results with the latest published results.

 

Material and methods

A computerized search with key words Avastin, herceptin, erbitux, erlotinib, sorafenib, gefitinib, crizotinib, afatinib, temsirolimus, pazopanib, sunitinib, axitinib, in bronchopulmonary squamous cell carcinoma, kidney, colon, breast and ENT cancers has been realized to find 42 pivotal studies. We then looked for those with distant results specifying the duration of progression-free survival, Overall survival and toxicity were published (32) and compared the results of the pivotal studies with those of the last trials on these three criteria.

 

Results

Less than 30% of the results presented to the regulatory agencies during marketing authorization applications are fully confirmed by subsequent trials. 20% of them are confirmed for 1 or 2 criteria. The discrepancies observed between initial and late results are always in the direction of greater efficacy or less toxicity of the new drug in the pivotal study.

 

Conclusions

In targeted therapies of solid tumors the favourable initial results of the pivotal studies are rarely confirmed by subsequent publications and the discrepancy still favours the new drug, suggesting that many of these trials do not represent real population use and that some of them benefited from the  » improvement  » of their results before presentation to regulatory agencies.

 

 

Conference « Overconsumption, overtreatment » of Medicine Faculty of Bobigny, Seine Saint Denis (France)

Summary of a communication (April 2017)

 

 

SEE  THE POSTER http://surmedicalisation.fr/?page_id=4556#Gerard_DELEPINE1  IN FRENCH

 

 

 

 

Démantèlement de la Sécurité Sociale de 1945 par loi Juppé 1996 et suivantes. Le trou existe-t-il ?

 

 

 

sécurité sociale créée par le conseil national de la résistance, sous la direction de Pierre Laroque, les ordonnances seront publiées par le Général de Gaulle en octobre 1945

la gestion est paritaire, privée, sans intervention de l’état qui va s’immiscer progressivement jusqu’à transformer la sécu de 1945 en fantôme agonisant ..  progressivement  (premières grosses attaques dès 1967).

la santé a été mise sous tutelle de l’état par la création des agences régionales  d’hospitalisation dès 1996 par les ordonnances Juppé et parallèlement par le démantèlement de la sécurité sociale

pour voir le détail de la destruction progressive de cette création  majeure du CNR conseil national de la résistance

voir le diaporama ci- dessous

démantèlement de la séc soc 2019

 cliquez sur ce lien 

 

 

dans le paragraphe suivant, lisez un extrait du site du ministère : vous  découvrez la philosophie des gouvernements successifs depuis une vingtaine d’années  aboutissant à la chute du classement du système de santé au premier rang en 1996 avant la mise sous tutelle bureaucratique de la médecine.

actuellement très mal classée (perte de 25 places en 20 ans) les conséquences sont vues quotidiennement par tous : grève des urgences, de la psychiatrie,  fermeture des maternités etc.. Tragique déclin qui ne cessera qu’avec la prise de conscience des citoyens qui alors exigeront la suppression de la tutelle bureaucratique sur l’exercice de la médecine.

 

 

extrait du site du ministère www2.assemblee-nationale.fr/decouvrir-l-assemblee/role-et-pouvoirs-de-l-assemblee-nationale/les-fonctions-de-l-assemblee-nationale/les-fonctions-legislatives/l-examen-parlementaire-des-lois-de-finances

Fiche de synthèse n°41 : L’examen parlementaire des lois de financement de la sécurité sociale

Fiche précédente

Fiche suivante

« Fiche mise à jour le 19 juin 2017

Alors même que les masses financières en jeu sont supérieures à celles du budget de l’État, le contrôle de la politique du Gouvernement en matière de sécurité sociale échappait très largement au Parlement en raison du fonctionnement et du financement originellement paritaires de la sécurité sociale. Dès lors que l’impôt, et non plus seulement les cotisations sociales, est devenu une source majeure de financement des dépenses de sécurité sociale, le Parlement, depuis plus d’une vingtaine d’années, se prononce désormais sur cette question.

Encadrées par des dispositions constitutionnelles complétées par une loi organique, les conditions d’examen annuel des projets de loi de financement de la sécurité sociale (PLFSS) par l’Assemblée nationale se distinguent de celles des projets de loi ordinaires.

(1) Loi constitutionnelle n° 96-138 du 22 février 1996 instituant les lois de financement de la sécurité sociale. »

 

NB

 

on en est loin ! A nous tous de se battre pour la reconstruire

Gardasil, a risky vaccine: paradoxical cervix cancer increasing rate in vaccinated population

15 5 2019 gardasil chicago (002) 5     diaporama 

Paradoxical oncologic results of Gardasil in the real world. A cancer registers study.

Dr G Delépine, surgeon oncologist, Paris, France[1] N Delépine paediatric oncologist, Paris, France[2]

Oral presentation by Dr G Delépine 24 th of may 2019 Chicago Illinois USA

Summary

Aim: the authors evaluate the results of HPV vaccination on the incidence of invasive cervical cancer in different countries, comparing published data in national cancer registries and those of HPV vaccine coverage.

Method. After collecting crude figures and standardized incidences from oncologic registers of Australia (Australian Institute of Health and Welfare), Great Britain (Cancer research UK), Sweden and Norway (Nordcan), they analyse the evolution and their tendencies before and after the era of vaccination in the different countries and different age groups, with a particular attention to 20-29 age groups(high vaccine coverage).

Results In all studied countries, these evolutions are similar. During the 1989-2007 ( pre-anti HPV vaccination period), the incidence of invasive cervical cancer declined in all countries, results linked with smear screening.

Vaccination campaigns were initiated in 2007 (Australia) or 2008 (Great Britain), and we have now 7 to 9 years of follow up. Since 2007, a trend reversal has been observed in all countries with high immunization coverage studied (Australia, Great Britain, Norway, Sweden). Their official cancer registries reveal an increase in the incidence of invasive cervical cancer that appears 3 to 5 years after the beginning of the vaccination campaign and affects almost exclusively the age groups the most vaccinated.

In 20-24 group the increase reaches 100% in Sweden (1.86/100000 in 2007 vs 3.72 in 2015), 70% in Great Britain, (2,7 in 2007 vs 4,6 in 2014), 113% in Australia (0.7 vs 1.5), 10% in Norway (2.18 in 2007 vs 2.4 in 2015). In the 25-29 age groups, the increase reaches 100% in Great Britain (11 in 2007 vs 22 in 2016), 36% in Australia (5.9 in 2007 vs 8 in 2014), 9% in Norway (5.9 in 2007 vs 8 in 2015),10% in Sweden.

The crude figures are small, and, for this reason, the differences are individually not all statistically significant, but their convergence constitute a strong alarm signal, while unvaccinated (older women) have their risk of cervical cancer stabilized or continuing to decrease.

Comments. The contrast of the increasing rate of invasive cancer despite nearly eradication of HPV viruses after vaccination is paradoxical.

For vaccinated women, the evolution is dramatic. In France, a country with low vaccination coverage (<20%), the world standardized incidence rate of cervical cancer continues to decline in all age groups and is now lower (2017ASR 6/100000) than of more vaccinated countries

Conclusion. This unexpected paradoxical result, absolutely distressing for vaccinated women, requires additional studies to determine as quickly as possible the causes of such a health disaster and justifies an immediate review of vaccine recommendations.

[1] No link of financial interest with any drug company or anti-vaccine association

 

[2] Idem 1

 

PREVENTION DU CANCER DU COL PAR GARDASIL : UN ECHEC

gardasil le point en mai 2019    DIAPORAMA  CLIQUEZ ICI

 

Gardasil, surtraitement à visée préventive : Résultat cancérologique paradoxal : augmentation du cancer du col
le point en Mai 2019

OUVREZ LE DIAPORAMA CI DESSUS

AVEC LES COURBES DES RESULTATS DANS LE MONDE

gerard.delepine@bbox.fr

Nous avons évalué les résultats cancérologiques à court et moyen terme de la vaccination anti HPV sur l’incidence du cancer invasif du col de l’utérus  dans les pays qui pratiquaient le dépistage par frottis et qui ont été les premiers à réaliser des campagnes de vaccination massive (Australie, Grande Bretagne, Norvège, Suède).

Nous avons recueilli  par internet des données publiées dans les registres nationaux du cancer et des taux de couverture vaccinale sur l’ensemble des populations et dans les différents groupes d’âge.

Puis nous avons analysé les évolutions et les tendances des incidences brutes et standardisées, avant et depuis l’ère de la vaccination en testant leur probabilité par le coefficient de corrélation.

Nous présentons ici les résultats actuels de cette évaluation.

La période pré vaccinale de 1989 à 2007 a été marquée par une diminution très significative (p<0.001) du taux standardisé d’incidence du CI dans tous les pays étudiés, avec un taux moyen de décroissance de 2.5 % entre 1989 et 2000.

Cette décroissance spectaculaire est unanimement attribuée au dépistage par frottis.

Depuis les campagnes de vaccination, les registres officiels du cancer enregistrent dans les groupes d’âge qui ont été les plus vaccinés une augmentation forte de l’incidence des cancers invasifs qui apparaît 3 à 5 ans après le début de la campagne de vaccination et qui affecte tous les pays à forte couverture vaccinale.

Dans le groupe des femmes de 20-24 ans (qui avaient entre 12 et 16 ans lors des campagnes de vaccination) l’augmentation d’incidence atteint 100% en Suède, 70% en Grande Bretagne, 113% en Australie, 10% in Norvège. Dans le groupe des 25-29 ans qui a été l’objet de vaccination « de rattrapage », l’augmentation atteint 100% en Angleterre 36% en Australie, 9% en Norvège,10% en Suède. A l’opposé, dans ces mêmes pays les femmes plus âgées, non vaccinées, ont vu leur risque de CI rester stable ou baisser.

Les nombres bruts de cancers enregistrés sont souvent petits chez les femmes jeunes et les tendances prises isolément sont rarement statistiquement significatives.

Mais leur constatation dans tous les pays concernés constitue un signal d’alarme d’autant plus fort que l’incidence des CI a continué à baisser chez les femmes âgées, comme en France, pays à faible taux de couverture vaccinale.

Cet échec souligne la responsabilité des agences sanitaires et les risques qu’elles font courir aux populations en délivrant des AMM selon des procédures accélérées basées sur des critères substitutifs malgré les mises en garde de nombreux médecins et d’associations d’usagers.

Ce résultat cancérologique paradoxal nécessite des études complémentaires et justifie, en attendant, une révision urgente des recommandations vaccinales

 

 

 

CONFERENCE DR N DELEPINE A SAINTES : GARDASIL PROCHAIN SCANDALE SANITAIRE ?

LE DIMANCHE  30 JUIN 2019

 

REJOIGNEZ NOUS POUR LA CONFERENCE 17 h 30 à 19 h : Docteur Nicole Delépine : CONFERENCE SAINTES JUIN 19

« Pourquoi chaque jour apporte-t-il  un nouvel article publicitaire trompeur dans les grands médias ? Pourquoi les députés déposent-ils un amendement pour rendre ce vaccin obligatoire et la ministre se prononce pour l’élargissement de la vaccination aux garçons ? Pourquoi tant d’émissions répandent-elles la peur chez les familles des jeunes femmes et bientôt des garçons ? Ainsi, en l’absence de prise de conscience rapide, le gardasil et les 11 vaccins obligatoires pourraient  bien être le prochain scandale sanitaire. »

CONFERENCE QUI SE TIENDRA DANS LE CADRE DES CHANTIERS DU FUTUR

 

21 ième université de l’Environnement et de la Santé 29 juin au 4 juillet 2019

LES CHANTIERS DU FUTUR

Parc des Expositions à Saintes (17) Renseignements : 05 46 90 52 77
E N V I R O N N E M E N T • S A N T É • P R É V E N T I O N

Conférences et Salon au Parc des Expositions Hall Mendès France Cette Université s’adresse à tous ceux qui se sentent responsables de leur environnement et de leur santé.

espace artisans, ateliers

Samedi de 10 h à 19 h Du dimanche au mercredi de 9 h à 19 h Jeudi de 9 h à 18 h Fermé le lundi matin  « Appareils de bien-être, thérapies quantiques, médecine de l’habitat, chaussures écologiques, semences anciennes, textiles bio, cosmétiques et produits d’entretien bio, huiles essentielles, création artisanale de vêtements, plantes Aloé Vera, produits régionaux, sel détachant… Stand de dédicaces des livres des conférenciers, documentations.

ENTRÉE DU SALON GRATUITE  »
Restauration Bio “L’Epiphyte Cantine Nomade” Buvette des Chantiers du Futur
Visitez notre site : www.leschantiersdufutur.fr 

Conférence du Docteur Gerard Delépine à Chicago à propos des résultats paradoxaux du Gardasil : augmente le taux de cancers du col chez populations vaccinées