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Immunothérapie et propagande ? Le Kadcyla* (trastuzumab-emtansine) a – t – il un véritable intérêt dans le traitement de certains cancers du sein avancés ?

Le Kadcyla* (trastuzumab–emtansine) a – t- il un véritable intérêt dans le traitement de certains cancers du sein avancés ? par le Docteur Gérard Delépine
Le Kadcyla*, [1] combinaison du trastuzumab (herceptine*) anticorps monoclonal humanisé ciblant le récepteur HER2 et du DM1 (chimiothérapie cytotoxique, inhibiteur des microtubules) représente un exemple de chimiothérapie ciblée susceptible de ralentir la croissance des cancers, en particulier du cancer du sein HER2-positif.

Mérite-t-il la propagande de sites[2] qui ont oublié le conditionnel  pour informer les femmes, et qui plus est, celles souffrant d’un cancer et espérant un espoir réel : on peut lire « un nouveau médicament, le TDM-1, augmente l’espérance de vie et la qualité de vie des femmes victimes d’un cancer du sein[3] agressif » « TDM-1, le cocktail gagnant » Sous le nom de T-DM1 se cache un véritable missile anticancer». Tout cela pour peut-être trois mois de stabilisation tumorale et cinq mois de plus de survie globale tout en insistant sur la meilleure tolérance. Progrès qui restent à confirmer cinq ans après cette publication triomphale. Nous ne sommes plus dans l’information, mais dans la propagande.[4]

 

Nous vous présentons ici l’état actuel de la science concernant Kadcyla*à la date du premier Mars 2018.

 

 

Première autorisation de commercialisation en 2013 pour des malades atteintes de cancer du sein HER2 positif, métastatiques, déjà traitées et en rechute.

Il a bénéficié d’une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) aux Etats-Unis le 22 février 2013, et en Europe le 19 septembre 2013 sur la foi de l’étude pivot Emilia comparant, sur 991 patientes l’efficacité du Kadcyla* à l’association lapatinib (Tyverb*) – capécitabine (Xeloda*). Cette étude de phase III montre un gain de stabilisation tumorale de 3 mois [5](9.6 mois versus 6.4), et un gain de survie globale de 5 mois (30.9 versus 25.1) par rapport à l’association de comparaison[6].

Chez les patientes souffrant de métastases cérébrales asymptomatiques, une analyse a posteriori avance que le gain de survie globale atteindrait même 14 mois (26.8 versus 12.9].[7]

 

Le Kadcyla* en première ligne de traitement de cancers métastatiques : utilité non démontrée

L’étude de phase II TDM4450g/BO2197614 pratiquée chez des patientes non préalablement traitées souffrant d’un cancer du sein métastatique HER2+, a évalué l’efficacité de Kadcyla* (sur 67 patientes) par rapport à l’association standard herceptine* + docétaxel (70 malades). Elle a constaté une amélioration statistiquement significative de la médiane de survie sans progression (= stabilisation tumorale) avec le TDM1 par rapport à l’association trastuzumab + docetaxel, mais sans gain de survie globale.

L’essai de phase III MARIANNE porte sur 1095 patientes souffrant de cancer avancé du sein HER2-positif non préalablement traitées, tirées au sort entre herceptine* plus taxane / Kadcyla*plus taxane* / Kadcyla* seul. L’efficacité de ce dernier ne s’est pas révélée inférieure à l’association de référence[8] .

L’étude de phase III THERESA (TDM4997g/BO25734), randomisée, ouverte compare l’efficacité en termes de survie sans progression et de survie globale de Kadcyla* versus un traitement « choisi par le médecin », chez des patientes souffrant de cancer du sein HER2+ métastatique, ayant reçu au préalable au moins deux lignes de thérapies ciblées anti-HER2. Entre Septembre 2011 et Novembre 2012, 602 patientes ont été incluses dans cet essai. La survie globale est plus longue de 7 mois dans le groupe des malades traitées par Kadcyla* (médiane 22·7 mois vs 15·8).  Mais l’absence de définition stricte du traitement des malades témoins ne permet pas de conclusions fiables.

De très nombreux essais en cours étudient l’effet du Kadcyla* en association avec d’autres traitements : KATHERINE, ATEMPT, NCT01702571, KAITLIN pour préciser ses conditions d’utilisation optimales, mais l’absence de résultat démonstratif publié confirme le caractère précipité de la mise sur le marché.

 

LE JEU EN VAUT-IL LA CHANDELLE ? Effets secondaires à connaitre du Kadcyla* avant toute prise du médicament

Pour juger de l’utilité clinique d’un médicament pour les malades, on ne doit pas considérer seulement son efficacité, mais aussi la mettre en balance avec ses risques et inconvénients qui diminuent la qualité de vie, et peuvent également la raccourcir en cas de complications létales.

 

La prise de Kadcyla* expose au risque de pneumopathies interstitielles et de syndrome de détresse respiratoire aigüe, de toxicité hépatique[9]  [10] [11] [12], de réaction liée à la perfusion, d’hypersensibilité, de dysfonctionnement ventriculaire gauche, de thrombocytopénie, neuropathie périphérique, de neutropénie et anémie, d’hémorragie intra cérébrale en cas d’irradiation associée[13], d’atteinte oculaire[14]. Aux USA, la FDA demande une surveillance accrue (black box warning) de la toxicité hépatique, cardiaque et chez les femmes enceintes.

 

Vaut-il le coup de prendre ces risques alors que ce médicament ne peut pas vous guérir et ne vous promet qu’une prolongation de votre vie de quelques mois ? A chacune sa réponse et son choix, à condition d’avoir toutes les données en tête, soit une véritable information claire et éclairée, et pas la ritournelle habituelle « bien toléré et efficace ».

 

LA HAS[15]

Le coût considérable de Kadcyla* est responsable de nombreux refus de sa prise en charge par les services sociaux de nombreux pays. Dans l’étude EMILIA, la durée médiane de traitement était de 7,6 mois, mais pouvait atteindre 18 mois, voire plus. Pour 18 mois de traitement, le coût estimé est de 120 000 euros par patiente. En termes de coût global par année de vie gagnée, le coût (appelé QALY moyen) atteint 202 568 €. En absence d’actualisation des résultats des études pivots (pourtant closes depuis près de trois ans) ou d’études indépendantes confirmant le minime gain de survie globale qu’elles ont promis, un tel prix est démesuré car dans notre contexte de ressources limitées, il se fait aux détriments de soins dont l’efficacité est certaine et confirmée.

 

 

[1] trastuzumab emtansine (dénomination commune internationale pour le T-DM1) est un conjugué anticorps-médicament (antibody-drug conjugate = ADC)

[2] https://www.futura-sciences.com/sante/actualites/medecine-cancer-sein-tdm-1-ameliore-efficacite-traitements-39157/

[3] Ils prétendent que le cancer du sein est le plus mortel alors que plus de 80 % en guérissent en France.

[4] Voir notre article https://docteur.nicoledelepine.fr/reflexions-sur-un-article-de-matthew-v-abola-et-v-prasad-utilisation-des-superlatifs-dans-la-recherche-sur-le-cancer/

 

[5] Appelée « survie sans progression » dans les publications

[6] S Verma Trastuzumab Emtansine for HER2-Positive Advanced Breast Cancer N Engl J Med 2012;367:1783-91.

[7] E. Krop et al Trastuzumab emtansine (T-DM1) versus lapatinib plus capecitabine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer and central nervous system metastases:a retrospective, exploratory analysis in EMILIA Annals of Oncology 26: 113–119, 201

[8] E A. Perez et al Trastuzumab Emtansine With or without Pertuzumab Versus Trastuzumab Plus Taxane for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive, Advanced Breast Cancer: Primary results From the Phase III MARIANNE Study J Clin Oncol 35:141-148. © 2016

[9] Krop IE, et al. A phase II study of trastuzumab emtansine in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer who were previously treated with trastuzumab, lapatinib, an anthracycline, a taxane, and capecitabine. J Clin Oncol 2012;30:3234–41.

[10] Verma S, et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med2012;367:1783–91. www.aacrjournals.org Mol Cancer Ther; 15(3) March 2016 489

[11] Yan H et al  T-DM1 Ado-Trastuzumab Emtansine Targets Hepatocytes Via Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 to Induce Hepatotoxicity. 2016 American Association for Cancer Research December 28, 2015

[12] Dieras V, et al. Trastuzumab emtansine in human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer: an integrated safety analysis. J Clin Oncol 2014;32:2750–7

[13] Kolarich Are et al. Ado-trastuzamab emtansine associated hyponatremia and intracranial hemorrhage. Acta Oncol. 2014 Oct;53(10):1434-6.

[14] Tsuda Met al. Abnormal Corneal Lesions Induced by Trastuzumab Emtansine: An Antibody-Drug Conjugate for Breast Cancer. Cornea. 2016 Oct;35(10):1378-80

[15] Commission Evaluation économique en santé publique 11 mars 2014 © Haute Autorité de santé

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immunothérapie et cancer des poumons : quelle avancée pour les patients ?

Keytruda* (Pembrolizumab) et cancer des poumons : immunothérapie, un vrai miracle ou une nouvelle illusion ? )
vendredi 9 mars 2018

Cette étude de la littérature médicale concernant ce médicament à la une de toutes les émissions télé, journaux médicaux et /ou presse médicale de vulgarisation démontre la fragilité des autorisations de mise sur le marché après seulement quelques tests, sur peu de malades et peu de temps, ne permettant pas le recul sur efficacité réelle (sauvetage de vies à moyen ou long terme) ni sur toxicités, acceptables ou non, et leurs fréquences. Ces insuffisances (reconnues par la Haute autorité de Santé) n’empêchent pas la signature de la ministre pour inscrire cette drogue (et d’autres du même type) sur une liste dérogatoire qui permet à la fois prix exorbitant et remboursement direct par l’assurance maladie au laboratoire dont les dividendes peuvent alors exploser.
Que soigne-t-on d’abord ?

article in extenso sur agoravox par n et g delepine  https://www.agoravox.fr/tribune-libre/article/keytruda-pembrolizumab-et-cancer-202226 (copier le lien sur votre navigateur)

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essais cliniques : valeur du critère « survie sans progression » ?

La durée de survie sans progression , jadis appelée stabilisation tumorale, constitue-t-elle un critère de substitution fiable de la survie globale dans les essais de thérapies ciblées de tumeurs solides?

  1. Delépine N. Delépine, S Alkhallaf

 

Résumé

Ce travail a pour but d’évaluer.si un gain de survie sans progression (SSP) observée lors de l’essai d’une thérapie ciblée est prédictive d’un gain de survie globale et de l’utilité clinique.

Une recherche informatisée a permis de répertorier 110 essais randomisés de 12 thérapies ciblées pour 5 tumeurs solides (les plus fréquentes). Ont ensuite été sélectionnés ceux qui remplissaient les critères suivant : gain significatif de survie sans progression et résultats à long terme publiés précisant la survie globale et la toxicité (51 essais). La mise en évidence d’un gain de survie sans progression a été ensuite comparée au résultat de survie globale, à la toxicité et à la qualité de vie des malades.

Seulement 10 des 51 essais rapportant une augmentation significative de survie sans progression ont abouti à un gain de survie globale et seulement 12 à une amélioration de la qualité de vie des malades traités

Lors d’essais de thérapies ciblées en cancérologie de tumeurs solides, une augmentation de durée de survie sans progression ne préjuge ni d’un gain de durée de survie globale ni d’une balance avantages/risques favorable. Privilégier ce critère pour décerner L’AMM expose les malades à des risques importants le plus souvent sans bénéfice réel.

 

Introduction.

L’étalon or pour juger l’utilité clinique d’un médicament anticancéreux reste la survie globale (SG) Ce critère est objectif, facile à recueillir et à contrôler et correspond à la demande principale des malades Mais il nécessite un grand nombre de malades suivis longtemps et, lorsque le traitement ne permet pas de guérir le malade mais seulement de prolonger sa survie, son évaluation peut être perturbée par les traitements pris après la fin de l’essai, ou par des décès liés ni à la maladie ni aux traitements (si l’analyse statistique n’a pas prévu de les exclure).

Pour bénéficier au plus tôt et le plus longtemps possible de l’exclusivité que procurent les brevets, les entreprises du médicament proposent des critères substitutifs (survie sans progression, taux de réponse objective, amélioration fonctionnelle), que l’on peut obtenir plus rapidement et à moindre cout ce qui leur permet de mieux valoriser leurs produits

Dans les années 1970 la Food and Drugs Administration a approuvé de nombreux médicaments sur le « taux de réponse objective ». Puis dans les années 1980, elle a décidé que la délivrance de l’AMM pouvait reposer sur un bénéfice clinique sans même qu’il soit obligatoirement lié à la réponse tumorale[i] alors même que l’on connait la grande variabilité inter patient et inter examinateur de ces évaluations subjectives. Ainsi entre décembre1992 et juillet 2010, la FDA a accordé 35 AMM en oncologie selon des procédures accélérée[ii] basée sur des critères substitutifs sans jusqu’ici tenter de vérifier leur pertinence.

La durée de survie sans progression (SSP), jadis appelée stabilisation tumorale, constitue actuellement le premier critère de jugement dans la majorité des essais des thérapies ciblées. Lorsqu’elle est évaluée selon des règles précises[iii] et en particulier les critères RECIST[iv], elle est supposée prédictive de la survie globale (SG) et de l’utilité clinique future pour les malades[v]. Ce travail a pour but de le vérifier.

Méthode.

Recueil des données.

Une recherche informatisée systématique a été réalisée sur Medline et Google pour identifier les essais randomisés de phase 3 et les macroanalyses portant sur une des thérapies ciblées suivantes : avastin, herceptin, erbitux, erlotinib, sorafenib, gefitinib, crizotinib, afatinib, temsirolimus, pazopanib, sunitinib, axitinib,(qui regroupent environ 70% des prescriptions) dans le traitement des cancers pulmonaires non à petites cellules, du rein, du colon, du sein et ORL chez l’homme( soit environ 50% des cancers non hématologiques). La lecture des résumés obtenus a permis de répertorier les articles décrivant les essais randomisés dont au moins un bras comportait une des thérapies ciblées étudiée comme traitement d’un des cancers de l’étude. Leur lecture complète et la prise en compte de leurs références bibliographiques a permis d’élargir la recherche des données. Outre les descriptions des essais et de leurs résultats par les investigateurs nous avons utilisé les macro analyses sur les drogues étudiées, les rapports des principales agences de régulation telles que la Food and Drug Administration (FDA), l’agence européenne du médicament European Medication Administration (EMA). Le NICE institute, la Haute Autorité de Santé (HAS) et les compte rendus de congrès de société savante tels que ceux de l’American Association for Clinical Oncology (ASCO), l’European Society for Medical Oncology (ESMO), de la société européenne d’urologie et les articles étudiant la toxicité des drogues. Nous n’avons pas recherché les essais non publiés auprès des laboratoires pharmaceutiques ou des institutions concernés, des meneurs d’opinion ou des investigateurs potentiels car nous voulions n’utiliser que des données publiques et craignions les biais liés aux conflits d’intérêts de ces sources. Tous les essais répertoriés ont ensuite été examinés pour sélectionner ceux qui satisfaisaient les critères de cette étude

Critères de sélection. N’ont été retenus que les essais prospectifs randomisés de phase 3, de méthodologie satisfaisante, portant sur au moins 100 malades, souffrant d’un des cancers précités, vus au stade métastatique et soumis à un traitement comportant une des thérapies ciblées étudiées, Pour être inclus dans l’étude un gain significatif (p<0.05) de Survie Sans Progression (SPP) devait être constaté et, la survie globale et la toxicité détaillées à moyen terme (habituellement lors d’articles ultérieurs, lors de l’actualisation des résultats ou des études post hoc).

Pour limiter le risque de biais dans les essais sélectionnés nous avons utilisé les recommandations de la fondation Cochrane[vi] et veillé à ce que les essais retenus prévoient le tirage au sort et l’administration aveugle du traitement, l’évaluation de la réponse à l’aveugle et une description complète des résultats sans sélection à postériori.

Analyse statistiques.

Depuis les travaux de Buyse[vii] les macroanalyses qui abordent la relation entre survie globale et la survie sans progression utilisent des tests statistiques privilégiant les données numériques sur les données qualitatives. Cette approche scientifiquement justifiée ne nous parait pas cliniquement pertinente car souvent ce qui compte dans une vie ne se compte pas. En effet peu importe aux malades que la durée de gain de SSP soit statistiquement corrélée à la durée de gain de survie globale. Cette corrélation n’a d’intérêt pour le malade que si un gain de SSP est garant d’un gain pertinent de survie globale et d’une balance avantages/risques favorable justifiant une AMM

Pour satisfaire à l’usage nous avons cependant utilisé le coefficient de corrélation entre les variables quantitatives mais nous avons privilégié in fine la pertinence clinique, la balance avantage risque d’après l’évolution de la survie, la qualité de vie, la fréquence et la gravité des complications selon une approche proche de celle de la commission de la transparence de la HAS.

Résultats.

La recherche bibliographique a permis de retrouver 11954 références, de lire 2531 résumés puis 353 articles détaillant 110 essais randomisés susceptibles d’apporter des données pertinentes Seuls 51 essais portant sur 25495 malades remplissent les critères de sélection et constituent la base de données de cette étude Les raisons principales du rejet des essais publiées ont été: l’absence de gain significatif de SSP, le choix de la survie globale (SG) ou du taux de réponse comme premier critère de l’essai, le caractère incomplet des données publiées (même en s’aidant des résultats des études post hoc).un risque de biais trop important. Le recueil des données utiles concernant les 51 essais retenus a souvent nécessité de compléter l’article princeps par des publications ultérieures nécessitant au total l’analyse de 158 articles et rapports.

La moyenne du gain de survie sans progression obtenu par le bras expérimental sur le bras témoin de ces 51 essais est de 24 jours. Mais seulement 10 d’entre eux (20%) ont rapporté également un gain significatif de survie globale et 12 (24%) une amélioration de la qualité de vie immédiatement ou lors d’une actualisation ultérieure.

Le coefficient de corrélation entre le gain de ssp et de sg est positif (c=3,18 pour 50 degré de liberté p=0,03). Mais cette corrélation relativement faible entre données numériques ne doit pas faire oublier les données cliniques qualitatives pertinentes : moins d’une molécule sur cinq (10/51) qui obtient une AMM sur un gain de SSP parvient à prolonger la SG et moins d’une sur six (8/51) à améliorer à la fois la survie globale et la qualité de vie. Qu’ils s’agissent d’inhibiteurs de tyrosine kinase ou d’anti angiogenèse un gain significatif de SSP ne préjuge donc pas d’une augmentation significative de survie globale ni d’une balance bénéfice/risques favorable.

Discussion

Notre étude souffre de plusieurs limites ; d’une part elle n’est pas exhaustive ; elle ne porte pas sur tous les cancers ni toutes les thérapies ciblées ; elle n’envisage que cinq cancers certes parmi les plus fréquents ; Elle se focalise sur les essais ou la SSP constitue le premier critère de jugement et seulement celles ou ce critère montrait un gain significatif. Pour ces raisons elle constitue plus un sondage qu’une macroanalyse classique Mais ses limites sont aussi sa force dans la mesure où elle se concentre pour répondre à la question que se pose tout clinicien : une AMM décernée sur l’affirmation d’un gain de SSP constitue-t-elle la garantie d’un gain de survie gloale et d’une balance avantages/risques favorable ?

Nos résultats paraissent contredire de nombreux articles plus anciens mais cette contradiction n’est qu’apparente parce notre étude, porte sur des thérapies ciblées qui n’existaient pas lorsque ceux-ci ont été écrits

Ainsi pour le traitement des cancers du côlon, dans les macroanalyses de Buyse[viii] et celle de Louvet[ix] aucun essai ne porte sur une thérapie ciblée et dans celle de Tang[x], sur 39 essais, un seul en comporte une. Pour les cancers bronchopulmonaires l’étude de Jonhson[xi] analyse uniquement des essais de chimiothérapies cytotoxiques. Pour les cancers métastatiques du sein aucun critère de substitution n’a été unanimement reconnu à l’ère des chimiothérapies cytotoxiques

Nos conclusions rejoignent celles des macroanalyses plus récentes qui incluent des thérapies ciblées.

Dans le cancer métastatique du poumon les macro analyses de Petrelli[xii], de Yan[xiii], de Hu Ma[xiv] de Li[xv]. de Soria[xvi] et les recommandations de l’ European Lung Cancer Working Party[xvii] concluent que la corrélation gain de ssp /survie globale /utilité clinique est faible et que la survie globale reste la référence incontestée de l’utilité clinique.

Pour le cancer du sein métastatique traité par thérapie ciblée Quin[xviii] constate que l’augmentation de la SSP après traitement par avastin augure rarement d’un gain de survie globale, l’institut Cochrane[xix] fait la même constatation pour l’herceptine et Adunlin[xx]pour la plupart des autres thérapies ciblées mises sur le marché dans cette indication.

Dans le cancer métastatique du rein Heng [xxi] trouve une corrélation entre SSP et OS mais son étude porte sur relativement peu de malades et de trop nombreux biais invalident ses conclusions  Dans le cancer du colon aucune validation récente de la SSP comme substitut de la survie globale dans les essais de thérapies ciblées n’a été retrouvée.

La validation de la spp comme critère substitutif de la survie globale réalisée à l’ère des chimiothérapie cytotoxiques n’est donc pas transposable aux thérapies ciblées.

Dans les 5 cancers étudiés l’utilisation de la SSP pour la délivrance de l’AMM n’a pas apporté de bénéfices cliniques indiscutables pour les malades, ni permis d’avancée thérapeutique réelles. La mise à disposition trop précoce de ces drogues s’est souvent soldée par une toxicité accrue (parfois léthale) sans augmentation de survie globale. Parfois même cette mise à disposition précipitée s’est révélée franchement délétère du fait d’indications inadaptées qui aurait pu être évitées si une plus longue période d’essai avait permis de préciser les indications optimales. Citons quelques exemples : panitumumab (Vectibix) dont l’addition à l’association bevacizumab oxaliplatine diminue la survie globale de 5 mois, gefitinib (iressa) dont l’addition à la chimiothérapie diminue la survie des malades EGFR non mutés de 19 mois dans l’essai NCT01017874, erlotinib (tarceva) dont l’utilisation comme traitement de maintenance diminue la survie médiane de 3 mois… Ces échecs rappellent les mises en garde prémonitoires de F Duffaud et P Therasse en 2000[xxii] « Peu de traitements démontrant une activité anti tumorale en phase Il se traduisent par un bénéfice clinique en phase III… Le taux de réponses tumorales ne doit pas être l’unique objectif des études de phase III prospectives, randomisées et comparatives. Ces dernières doivent être suffisamment larges et avoir comme objectif(s) principal(aux) la survie globale ». La sécurité sanitaire n’est pas davantage assurée par les étude post AMM ;

Roberta Joppi et ses collègues[xxiii] ont étudié le devenir de 6 drogues pour maladies orphelines dont les AMM ont été décernées en 2004 par l’EMA pour voir si l’insuffisance des études pivots étaient compensées par le suivi post hoc. Ils ont montré que dans la plupart des cas ces drogues n’apportaient aucune amélioration de service rendu par rapport aux thérapeutiques préexistantes (et dans certains cas faisaient moins bien) mais qu’aucune étude complémentaire n‘a été obtenue des firmes pharmaceutiques et que les décisions d’AMM n’ont pourtant pas été amendées. Ils ont également précisé que ces insuffisances de l’agence européenne ne se limitaient pas aux drogues pour maladies rares. La sécurité sanitaire des malades, compromises par l’utilisation de critères de substitution non pertinents n’est donc pas davantage protégée par la surveillance post AMM

Conclusions. Lors d’essais de thérapies ciblées en cancérologie un gain de survie sans progression ne préjuge ni d’un gain de survie globale ni d’une balance avantages/risques favorable. Privilégier ce critère pour décerner l’AMM aboutit à exposer les malades à des risques importants et le plus souvent sans bénéfice réel. Il ne devrait donc plus être acceptée couramment comme critère principal de délivrance d’AMM [xxiv].[xxv].

[i] O’Shaughnessy and Wittes et al., 1991, Commentary Concerning Demonstration of Safety and Efficacy of Investigational Anticancer Agents in Clinical Trials, J Clin Oncol, 9:2225-2232

[ii] FDA accelerated approval of biological products regulations, Code of Federal Regulation 21 601.40-46

[iii] Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. J Natl Cancer Inst. 2000;92:205-216

[iv] Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaert J, et al. New Response Evaluation Criteria in Solid Tumors: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009;45:228-247

[v] U.S. Department of Health and Human Services, Food andDrug Administration (fda), Center for Drug Evaluation and Research and Center for Biologics Evaluation and Research. Guidance for Industry: Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics. Rockville, MD: fda; 2005.

[vi] Schulz KF, Chalmers I, Hayes RJ, Altman DG. Empirical evidence of bias. Dimensions of methodological quality associated with estimates of treatment effects in controlled trials. JAMA. 1995. 273: 408-12

[vii] M Buyse, DJ Sargent, A Grothey, etal: Biomarkers and surrogate end points: The challenge of statistical validation Nat Rev Clin Oncol 7: 309– 317,2010

[viii] Buyse M, Burzykowski T, Carroll K, et al. Progression-free survival is a surrogate for survival in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol. 2007; 25:5218–5224

[ix] Christophe Louvet, M.D. Aimery de Gramont, M.D. Christophe Tournigand, M.D. Pascal Artru, M.D. Frederique Maindrault-Goebel, M.D. Marcel Krulik, M.D. Correlation between Progression Free Survival and Response Rate in Patients with Metastatic Colorectal Carcinoma CANCER 2001 91 11 2033-38

[x] PA Tang, SM Bentzen, EX Chen, et al: Surrogate end points for median overall survival in metastatic colorectal cancer: Literature-based analysis from 39 randomized controlled trials of first-line chemotherapy J Clin Oncol 25: 4562– 4568,2007 Link

[xi] K R Johnson, C Ringland,, B J Stokes Response rate or time to progression as predictors of survival in trials of metastatic colorectal cancer or non-small-cell lung cancer: a meta-analysis Lancet oncol. 20067, 9,741–746.

[xii] Petrelli F, Borgonovo K, Cabiddu M, Barni Efficacy of EGFR tyrosine kinase inhibitors in patients with EGFR-mutated non-small-cell lung cancer: a meta-analysis of 13 randomized trials. Clin Lung Cancer.2012 13(2):107-14

[xiii] Han Yan, Huihui Li, Qin Li, Pengfei Zhao, Wei Wang, Bangwei Cao. The Efficacy of Synchronous Combination of Chemotherapy and EGFR TKIs for the First-Line Treatment of NSCLC: A Systematic Analysis. PLoS ONE 10(8): e0135829.

[xiv] Hu Ma, Xu Tian, Xian-Tao Zeng, Yu Zhang, Yi Wang, Fei Wang, and Jian-Guo Zhou, The Efficacy of Erlotinib Versus Conventional Chemotherapy for Advanced Nonsmall-Cell Lung Cancer A PRISMA-Compliant Systematic Review With Meta-Regression and Meta-Analysis Medicine 2016 95, 2

[xv] Li X, Wang H, Lin W, Xu Q. Efficacy of combining targeted therapy with pemetrexed or docetaxel as second-line treatment in patients with advanced non-small-cell lung cancer: a meta-analysis of 14 randomized controlled trials. Curr Med Res Opin 2014;30:2295-304

[xvi] C Soria, C Massard, CT Le: Should progression-free survival be the primary measure of efficacy for advanced NSCLC therapy? Ann Oncol 21: 2324– 2332,2010

[xvii] T. Berghmans, F. Pasleau, M. Paesmans, et al Surrogate markers predicting overall survival for lung cancer: ELCWP recommendations Eur Respir J 2012; 39: 9–28

[xviii] Qin Li, Han Yan, Pengfei Zhao, Yifan Yang & Bangwei Cao Efficacy and Safety of Bevacizumab Combined with Chemotherapy for Managing Metastatic Breast Cancer: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials  2015 www.nature.com/scientificreports/

[xix] S. Michiels, L. Pugliano, S. Marguet, D. Grun, J. Barinoff, D. Cameron, M. Cobleigh, A. Di Leo, S. Johnston, G. Gasparini, B. Kaufman, M. Marty, V. Nekljudova, S. Paluch-Shimon, F. Penault-Llorca, D. Slamon, C. Vogel, G. von Minckwitz, M. Buyse, M. Piccart Progression-free survival as surrogate end point for overall survival in clinical trials of HER2-targeted agentsin HER2-positive metastatic breast cancer†

[xx] G Adunlin, J W. W. Cyrus, and  Dranitsaris Correlation between progression-free survival and overall survival in metastatic breast cancer patients receiving anthracyclines, taxanes, or targeted therapies: a trial-level meta-analysis

[xxi] Daniel Y. C. Heng; Wanling Xie; G A. Bjarnason; U Vaishampayan; Min-Han Tan; J Knox; F Donskov; L Wood; C Kollmannsberger; Brian I. Rini and T K. Choueiri, Progression-Free Survival as a Predictor of Overall Survival in Metastatic Renal Cell Carcinoma Treated With Contemporary Targeted Therapy

[xxii] F Duffaud, P,Therasse : »nouvelles recommandations pour l’évaluation de la réponse tumorale dans les tumeurs solides » Bull du cancer 2000;87 (12): 881-

[xxiii] Roberta Joppi, , Chiara Gerardi, Vittorio Bertele,  Silvio Garattini, Letting post-marketing bridge the evidence gap: the case of orphan drugs BMJ 2016;353:i2978)

[xxiv] F Godlee Why drug approval needs better evidence BMJ 2016;353:i3483

[xxv] Carl Heneghan* , Ben Goldacre and Kamal R. Mahtani Why clinical trial outcomes fail to translate into benefits for patients. Trials (2017) 18:122

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ATTENTION : la pub de la prévention est revenue ! Luttons contre le lobby des « soins inutiles » et la marchandisation de la santé

Prévention … des conflits d’intérêt

Alors oui, une politique courageuse de prévention efficace en santé est indispensable ! Elle doit commencer par la prévention radicale des conflits d’intérêts cachés qui faussent l’expertise sanitaire, ruinent la réputation des académies et sont responsables de la méfiance de la population envers la parole des institutions et de l’état. Elle ne peut être efficace que si les membres de ces institutions adoptent enfin une charte de transparence (comme la loi le prévoit pour les professions médicales et comme l’IGAS vient de le faire spontanément) les obligeant à publier tous leurs liens d’intérêts avec les industriels (y compris ceux qui dépendent de contrats commerciaux) et à adopter une position de neutralité sur tous les sujets concernés par leurs liens d’intérêts.

Peut-être alors pourra-t-on envisager enfin toutes les possibilités de la prévention sanitaire en supprimant les causes des maladies évitables liées à la surconsommation (y compris médicale), à l’agriculture intensive et aux polluants industriels.

ATTENTION : LA PUB DE LA PREVENTION EST REVENUE ! LUTTONS CONTRE LE LOBBY DES « SOINS INUTILES » ET LA MARCHANDISATION DE LA SANTE

 

Prévention versus dépistage systématique : luttons contre la surmédicalisation et les surtraitements proposés par les très actifs « lobbies des soins inutiles » par G et N Delépine

Eléments de réponse à C. Dreux, pharmacien de formation, qui plaide de fait pour une surmédicalisation dans le figaro du 29 janvier 2018.

Ne confondons pas prévention et dépistage précoce, en santé

Lire l’intégralité de l’article sur le site d’AGORAVOX.

 

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Vaccin contre la grippe. Panorama actuel des faits avérés en 2018.

Par Nicole et Gérard Delépine

Une analyse de l’institut de veille sanitaire français estime que durant la saison 2016-2017 « l’efficacité du vaccin n’a été que de 26% et une étude réalisée en milieu hospitalier « n’a pas mis en évidence d’efficacité du vaccin ».

Même constat au Canada : « Actuellement, on dépense des centaines de millions de dollars au Canada pour la vaccination contre l’influenza avec des performances qui sont, je dirais, bien modérées. On est loin d’avoir un vaccin qui rejoint nos attentes… L’efficacité du vaccin contre la grippe n’est simplement pas à la hauteur.  » résume l’épidémiologiste Gaston De Serres.

VACCIN CONTRE LA GRIPPE. L’OBLIGATION ENVISAGEE POUR LE PERSONNEL DE SANTE EST-ELLE JUSTIFIEE ? PANORAMA ACTUEL DES FAITS AVERES [1].

Le conflit entre partisans des obligations vaccinales et défenseurs des libertés individuelles ressemble trop souvent à une guerre de religion où chacun récite son crédo sans fournir les preuves de ce qu’il avance. Pour sortir de cette confrontation stérile, lutter contre les « fake news » et la désinformation maitrisée de certains responsables, et permettre de faire le tri entre foi et savoir, il faut rappeler les faits scientifiques reconnus, en citant ses sources pour que chacun puisse en vérifier l’exactitude[2]. C’est ce que nous essayons de faire dans toutes nos publications, livres et articles et que nous souhaitons retrouver chez les apôtres de la vaccination « qui ne se discuterait pas » comme un dogme !

Cet article récapitule la base scientifique des principales données concernant la grippe et les vaccins antigrippaux, afin de déterminer si l’obligation vaccinale du personnel de santé contre la grippe proposée par la ministre est motivée par l’état actuel de la science. La qualité, l’exhaustivité et l’objectivité des analyses réalisées sur le sujet en 2010[3] et 2014 [4]par l’institut Cochrane[5], en 2016 par l’Institut national de santé du Québec [6], méritent d’être soulignées. Nous leur avons faits de larges emprunts.

Quelques rappels sur la grippe

Plus de 200 virus provoquent syndrome (ensemble de signes cliniques) et symptômes grippaux. Leur transmission se fait par voie aérienne[7] [8], par les gouttes de salive et d’éternuements que diffusent autour d’elles les personnes infectées. Le virus grippal se modifie chaque année, et comme l’efficacité du vaccin nécessite la concordance entre les souches vaccinales et celles qui circulent dans la population, la composition du vaccin est modifiée presque à chaque fois, selon les recommandations du comité de sélection des souches de la grippe de l’Organisation Mondiale de la Santé. Il inclut presque toujours une souche contre l’A/H1N1, une contre le A/H3N2, et une ou deux souches contre l’influenza B. Chaque année, il s’agit donc essentiellement d’un nouveau vaccin, dont ni l’efficacité ni la tolérance ne peuvent être déduites des expériences des années précédentes. Les campagnes de vaccination antigrippale de la population constituent donc plus des essais de phase III d’un vaccin qui « a de bonnes chances d’être efficace » que l’utilisation d’un médicament dont on connait l’efficacité, les effets secondaires et les contre-indications éventuelles.

Efficacité clinique des vaccins contre la grippe : très inégale, jamais très élevée

L’efficacité d’un vaccin contre la grippe à venir n’est jamais certaine. Pour délivrer l’autorisation de mise sur le marché (AMM), les agences sanitaires se basent sur « l’efficacité sérologique » estimée d’après le taux des anticorps titrés au cours d’essais cliniques limités [9]. Il n’existe pas d’études randomisées de qualité portant sur des échantillons représentatifs de population et jugées sur des critères cliniques. On ne peut donc évaluer l’utilité réelle du vaccin qu’a posteriori, après la fin de l’épidémie annuelle par rapport aux année précédentes et sans comparaison possible avec un groupe témoin non vacciné. Ainsi, les estimations de l’efficacité du vaccin résultent le plus souvent de calculs mathématiques de simulation dont les résultats varient considérablement en fonction des hypothèses choisies et, pour cette raison sont loin d’être fiables malgré leur méthodologie scientifique. L’efficacité du vaccin pour prévenir la grippe menant à des consultations ambulatoires, et dont le diagnostic a été confirmée par des tests diagnostiques d’amplification d’acides nucléiques se situe généralement entre 40 et 60% [10] et parfois bien au-dessous comme durant l’hiver 2014-2015[11] [12] où elle n’atteignait pas 10%. Cette protection dépend du terrain (âge et antécédents médicaux), de l’adéquation entre le virus de l’année et les souches du vaccin (efficacité moyenne 61 % contre l’influenza A/H1N1, 54 % contre l’influenza B, mais seulement 33 % contre l’influenza A/H3N2[13]). Cette très faible protection contre l’influenza A/H3N2 est d’autant plus dommageable pour les patients que cette souche est responsable de plus des trois quarts des hospitalisations[14] et des décès [15] dus à la grippe.

La méta-analyse Cochrane de 2014 a inclus toutes les études d’efficacité vaccinale publiées jusqu’en 2013. Cette mise à jour prend en compte 90 rapports de 116 études (dont un peu moins de 10% avaient une bonne qualité méthodologique) comparant l’effet du vaccin antigrippal avec un placebo, ou aucune intervention. Soixante-neuf rapports étaient des essais cliniques (70 000 personnes), 27 des études de cohorte (environ 8 millions de personnes) et 20 des comparaisons cas-témoins (près de 25 000 sujets).

Cette macroanalyse montre que l’effet préventif du vaccin antigrippal parentéral inactivé chez les adultes sains est très faible : Il faudrait au moins vacciner 71 personnes pour prévenir un cas de grippe. De plus, et contrairement à ce qui est fréquemment avancé, la vaccination ne montre aucun effet appréciable sur les symptômes de la maladie[16] et un effet très modeste dans la réduction de l’absentéisme au travail ou les durées d’hospitalisation.

L’efficacité des vaccins aérosols vivants chez les adultes en bonne santé est semblable à celle des vaccins inactivés : 46 personnes devront être vaccinées pour éviter un seul cas de syndrome grippal.

La protection conférée par l’administration du vaccin antigrippal inactivé aux femmes enceintes est également incertaine ou très limitée ; de même chez l’enfant le vaccin ne prévient guère l’otite, et ne permet pas de se passer d’antibiotiques [17]. L’effet sur les nouveau-nés n’est pas statistiquement significatif. Chez les enfants traités pour cancer, une élévation des anticorps est possible après vaccination, mais la macroanalyse Cochrane ne retrouve aucune preuve d’efficacité clinique [18]. Chez les enfants traités pour leucémies, il en est de même[19] [20]. Chez les diabétiques, on ne dispose pas non plus d’études de qualité montrant que la vaccination leur apporte un bénéfice certain[21].

Globalement aucune étude de qualité ne prouve avec certitude que le vaccin contre la grippe soit réellement utile comme moyen de prévenir la grippe, et les travaux dont on dispose actuellement laissent penser que l’efficacité clinique du vaccin est faible.

 

« L’efficacité du vaccin contre la grippe n’est simplement pas à la hauteur. »

Cette efficacité insuffisante du vaccin est même reconnue par les chantres de la vaccination obligatoire qui constatent[22] « L’efficacité du vaccin est variable selon les années, selon les souches et selon les âges, mais reste globalement modérée », constat confirmé sur une large étude européenne [23] qui précise « Les résultats montrent une efficacité vaccinale modérée contre le virus A(H3N2) en population générale, et faible pour les populations à risque, estimée à 23% chez les personnes de 65 ans et plus  ». Une analyse de l’institut de veille sanitaire français estime que durant la saison 2016-2017 « l’efficacité du vaccin n’a été que de 26% [24] [25] et une étude réalisée en milieu hospitalier « n’a pas mis en évidence d’efficacité du vaccin ».

Même constat au Canada : « Actuellement, on dépense des centaines de millions de dollars au Canada pour la vaccination contre l’influenza avec des performances qui sont, je dirais, bien modérées. On est loin d’avoir un vaccin qui rejoint nos attentes… L’efficacité du vaccin contre la grippe n’est simplement pas à la hauteur.  » résume l’épidémiologiste Gaston De Serres[26].

De plus la répétition annuelle des vaccinations antigrippales parait susceptible d’en diminuer l’efficacité. Une étude menée sur huit saisons grippales a montré que plus les personnes avaient reçu de doses de vaccin, plus l’efficacité du vaccin diminuait[27]. Au Canada, en 2015-2016, les personnes vaccinées en 2014-15 et lors des deux saisons précédentes avaient un risque significativement plus important de faire une grippe par rapport à celles qui n’avaient pas été vaccinées[28]. Une étude menée en 2014-15 en Italie a confirmé une efficacité vaccinale négative contre la grippe A(H3N2). Aux USA, une étude de2013 a également mis en évidence une efficacité vaccinale diminuée chez les individus vaccinés de façon répétée[29].

Pas de différence de mortalité entre personnes âgées vaccinées et non vaccinées

Le vaccin prévient-il les décès dus à la grippe comme le prétendent de nombreux experts trop proches de l’industrie ou la ministre ? Une étude sur la mortalité des personnes de plus de 65 ans aux États-Unis a montré que la mortalité toutes causes confondues augmentait au maximum de 10 % durant la saison de la grippe (entre décembre et mars) par rapport au reste de l’année[30]. En France, cette surmortalité pendant la saison hivernale 2012-2013 a été estimée à 8 %, proche de celle observée en 2008-2009 et 2011-2012[31].. Comme une partie non négligeable de cet excès de mortalité est due à d’autres virus respiratoires que celui de la grippe[32], on peut affirmer que la grippe est responsable de moins de 8 % des décès de la mortalité globale des personnes âgées durant sa saison[33]. Il est donc impossible que la vaccination des personnes âgées réduise de 50 %, ni même de 30 % la mortalité toutes causes confondues durant la période hivernale comme l’ont prétendu certains[34] ! D’ailleurs aux Etats-Unis, depuis 1980, la mortalité liée à la grippe n’a pas notablement diminué, alors que la couverture vaccinale des personnes âgées a augmenté considérablement passant de 15% à 65 %[35].

 

 Différence notable entre efficacité prétendue sur les ondes et réalité statistique

La discordance considérable entre la propagande faite par les experts et les représentants des organismes officiels sur l’efficacité prétendue de la vaccination antigrippale pour prévenir la surmortalité des personnes âgées et les faits observés est constante. Par exemple, le PR Bricaire [36] interrogé sur l’épidémie meurtrière de grippe survenue en 2017 dans un EHPAD[37] de Lyon affirmait[38] «  le vaccin fonctionne très bien » ; de même le Pr Lima[39] affirmait [40] à Libération que l’efficacité vaccinale atteignait « autour de 65%, mais cette efficacité varie avec l’âge. Elle est de l’ordre de 80% chez les jeunes, mais de moins de 45% pour les personnes de plus de 70 ans  », alors que les estimations de l’agence Santé France situait l’efficacité à seulement 26% [41], qu’aux USA l’efficacité était évaluée à moins de 20% [42] et qu’en Grande Bretagne[43] le service de santé concluait « aucune efficacité chez les sujets âgés de 65 ans ou plus  » !

Mensonge d’Etat prouvé par l’enquête IGAS dont on ne parle guère !

Le rapport de l’IGAS sur cette affaire de l’EHPAD de Lyon est un modèle de sous-entendu, néanmoins explicite : « le vaccin n’a pas toujours assuré une protection contre la grippe  », alors que les chiffres publiés montrent que les résidents vaccinés avaient près de 50% de risques supplémentaires de mourir de la grippe que les résidents non vaccinés ! Dans cet établissement, vivaient 110 personnes âgées dont 38% (41) avaient été vaccinées d’après la ministre[44] et l’IGAS[45] ; 72 résidents ont souffert de grippe et 13 en sont morts ; la mortalité des vaccinés atteignait donc 15% (6 morts sur 41) contre 10% (7 morts sur 68) chez les non vaccinés. Cette flambée de grippe avait pourtant été utilisée pour une intense propagande pour le vaccin antigrippal attribuant d’emblée la mortalité observée au faible taux de couverture vaccinale de l’établissement, et non pas à l’inefficacité vaccinale !

Statistiques officielles en contradiction avec la propagande gouvernementale diffusée largement

Les statistiques officielles de l’agence de santé publique « Santé France » confirment que le vaccin ne protège pas contre les formes graves ou mortelles de grippe. Ainsi, dans le Bulletin hebdomadaire du 17/01/2018, il est spécifié « depuis le 1er novembre 2017, 1 137 cas graves de grippe ont été signalés. 58% des cas pour lesquels le statut vaccinal était renseigné n’étaient pas vaccinés » ce qui était pratiquement le même chiffre que celui de la population générale[46]. Or si le vaccin avait eu la moindre efficacité, les non vaccinés auraient dû être plus nombreux à souffrir de formes graves.

La vaccination, ça se discute pour chaque cas. La politique autoritaire et opaque ne peut restaurer la confiance

Cette discordance habituelle entre les faits avérés et leur présentation par les autorités constitue la raison première de la défiance de la population envers la parole de l’Etat et de ses experts concernant -en particulier – les vaccinations. Pour redonner confiance, il est indispensable que les experts qui s’expriment en public ou qui orientent la politique sanitaire soient totalement transparents sur leurs liens avec l’industrie et que le ministère adopte une présentation des faits plus pondérée, plus objective, plus scientifique, reconnaissant enfin que la vaccination, comme l’autorité ou la religion « ça se discute ».

Ainsi que le rappellent le Haut Conseil de la Santé Publique français, le Comité sur l’immunisation du Québec et l’institut Cochrane, «  des études randomisées contre placebo à financement public sur plusieurs saisons grippales devraient être conduites pour lever ces doutes majeurs sur l’utilité réelle du vaccin  ».

 

Risques d’effets secondaires comme pour tout médicament : la balance bénéfices – risques doit être étudiée avec le patient

Les vaccins inactivés sont fréquemment responsables de dommages locaux mineurs (érythème local, sensibilité et douleur), mais des effets secondaires plus graves ont été observés certaines années. Citons le syndrome oculo-respiratoire en 2000 au Canada [47] , les convulsions fébriles chez les jeunes enfants en Australie en 2010 [48], les cas de narcolepsies-catalepsies[49] survenus après vaccination contre la grippe A H1N1 en Finlande, au Danemark et aussi en France[50], des cas de convulsions fébriles[51] aux USA (en association avec le vaccin antipneumococcique et le DTP ) et le risque de syndrome de Guillain-Barré [52] estimé à 2 à 5 cas supplémentaires par million de vaccinations [53]. De nombreuses études, pour la plupart réalisées à la demande des fabricants ou des partisans de la vaccination, ne retrouvent pas de liens de causalité entre les complications rapportées et le vaccin, mais leur analyse montre qu’elles ne disposaient pas de la puissance statistique nécessaire pour mettre en évidence ces complications rares [54]. Néanmoins, trois adolescents ont été indemnisés, et plusieurs études européennes ont montré une augmentation du risque de narcolepsie chez l’enfant et l’adulte jeune ayant reçu le vaccin antigrippal Pandemrix® (GlaxoSmithKline). En septembre 2013, l’ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) a fait état de 61 cas de narcolepsie (56 chez des personnes vaccinées avec le Pandemrix, trois vaccinées par le Panenza (Sanofi) – réservé aux nourrissons, aux femmes enceintes et aux personnes immunodéprimées – et 2 par des vaccins non identifiés).

Faut-il imposer la vaccination au personnel de santé ?
La grippe représente un risque professionnel pour les soignants, mais les possibilités de contamination extraprofessionnelle sont nombreuses en période d’épidémie (transports en commun, famille, etc..), rendant l’estimation du risque difficile. La seule étude directe, comparant des soignants à des non-soignants pour évaluer leur risque professionnel a montré un sur-risque non significatif de grippe pour les soignants, plus lié à la présence d’enfants dans leur famille qu’à leur exposition professionnelle. La vaccination des soignants diminue le nombre d’infections grippales documentées, de syndromes grippaux et réduit l’absentéisme au travail, mais là encore dans des proportions minimes et souvent non significatives [55] [56] [57] [58].

La proportion de grippes nosocomiales (contractées à l’occasion de soins) a été estimée à 4,3 % chez l’adulte et à 9,3 % chez l’enfant âgé de moins de 15 ans. Dans plusieurs de ces épidémies nosocomiales, des soignants ont été évoqués comme probable source de contamination des patients ou de leurs collègues, mais le plus souvent sur la seule analyse épidémiologique de l’épidémie[59] (niveau de preuve c, bas). La vaccination reste conseillée pour les soignants, mais les doutes sur l’utilité réelle d’une telle mesure fait qu’une minorité du personnel l’accepte. De plus, une obligation vaccinale pour les travailleurs de la santé impliquerait qu’ils reçoivent le vaccin pendant les 30 à 40 années de leur activité professionnelle et aucune étude ne garantit la sécurité de vaccinations répétées durant une aussi longue période, pas plus que leur efficacité qui semble diminuée au fil des réinjections.

Mesures d’hygiène, la meilleure prévention de la contagion

Il ne faut pas négliger l’importance des mesures d’hygiène standard, qui ont fait leur preuve d’utilité dans la prévention de la contamination par les agents transmissibles par voie respiratoire. Le port d’un masque chirurgical réduit la contamination de l’environnement proche d’un facteur 2,8 pour les fines particules et de 25 pour les particules de plus de 5 microns[60] [61] . Ainsi l’Etat de New York rend le port de masque obligatoire pour les soignants non vaccinés, depuis la saison hivernale 2013-2014. De plus, si l’objectif est de protéger les patients, il faudrait logiquement que le masque soit porté non seulement par les travailleurs de la santé non vaccinés, mais aussi par les travailleurs de la santé vaccinés puisqu’environ la moitié d’entre eux restent susceptibles d’être porteurs de la maladie.

Rendre la vaccination obligatoire est proposée par certains, mais encore faudrait-il que ses résultats cliniques le justifient. La dernière méta analyse de l’institut Cochrane qui a tenté de répondre à cette question[62] n’a pu retrouver que 4 essais cliniques randomisées qui traitent du problème et aucun d’entre eux ne vérifiait de façon systématique le diagnostic de grippe par des tests de laboratoire. Cette revue, réalisée en 2016, n‘a pu retrouver de preuve de l’utilité de la vaccination du personnel soignant pour prévenir la transmission de la grippe aux résidents âgés de 60 ou plus. Leurs conclusions sont sans ambages : « Les résultats de notre revue n’ont pas identifié de preuves concluantes d’un bénéfice des programmes de vaccination des personnels sanitaires sur les critères de jugement spécifiques de la grippe confirmée en laboratoire, pour prévenir la grippe et ses complications (l’infection des voies respiratoires inférieures, l’hospitalisation ou le décès dû à une maladie des voies respiratoires inférieures), ou de la mortalité toutes causes confondues chez les personnes de plus de 60 ans qui vivent dans des établissements de soins. ..

Cette revue ne fournit pas de preuves raisonnables pour soutenir la vaccination des professionnels de santé pour prévenir la grippe chez les personnes âgées de 60 ans ou plus résidant dans des établissements de soin de longue durée. Des ECR (essais cliniques randomisés) de bonne qualité sont nécessaires pour éviter les risques de biais méthodologiques identifiés dans cette revue et pour tester ces interventions en combinaison. »

De même le Comité sur l’immunisation du Québec (CIQ) considère « qu’il n’y a pas de quantification du fardeau de l’influenza chez les patients, dû aux travailleurs de la santé non vaccinés, et que les preuves manquent quant à l’efficacité de la vaccination des travailleurs de la sante à réduire ce fardeau en fournissant une protection indirecte aux patients. Une présomption que la vaccination des travailleurs de la sante permettrait de réduire un fardeau substantiel chez les patients est insuffisante pour justifier une obligation vaccinale.En l’absence de preuves scientifiques de qualité, le CIQ ne recommande pas la mise en place d’une politique de vaccination obligatoire des travailleurs de la santé.  »

 

Alors que penser des raisons qui poussent la ministre à prétendre qu’en augmentant la couverture vaccinale « jusqu’aux deux tiers, nous pourrions sauver 3.000 vies supplémentaires  » alors que l’expérience américaine démontre le contraire. Qu’attend-elle pour donner les preuves scientifiques étayées par des publications solides ?

 

Et que penser de la volonté du président du conseil de l’ordre d’imposer une vaccination aux personnels de santé alors qu’aucun élément scientifique ne le justifie. Croyance ? Incompétence ? Corruption ? Soumission ?

 

[1] Rédigé par le docteur G Delépine chirurgien orthopédiste et diplômé de statistiques appliquées à la médecine. Cf biographie et publications internationales sur notre site www.nicoledelepine.fr , site de défense de la liberté thérapeutique en cancérologie et plus largement www.ametist.org

[2] Les références citées dans cet article ne comportent pas de liens hypertexte ; pour obtenir l’article cité il suffit généralement d’en copier une partie du titre dans un navigateur internet qui le retrouve en quelques secondes.

[3] Vaccines for preventing influenza in healthy adults (Review) Copyright © 2014 The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd.

[4] Jefferson T, Di Pietrantonj C, Al-Ansary LA, Ferroni E, Thorning S, Thomas RE. Vaccines for preventing influenza in theelderly. Cochrane Database Syst Rev. 2010 ;

[5] Fondation Cochrane (précédemment la Collaboration Cochrane) organisation à but non lucratif indépendante qui regroupe plus de 28 000 volontaires dans plus de 100 pays chercheurs, médecins, patients et citoyens.

[6] Comité sur l’immunisation du Québec 2016 : Évaluation d’une politique obligatoire de vaccination contre l’influenza ou de port d’un masque pour les travailleurs de la santé

[7] Weber, T. P., Stilianakis, N. I. Inactivation of influenza A viruses in the environment and modes of

transmission : a critical review. J Infect. 2008 ;57(5):361-73.

[8] Brankston, G et al, M. Transmission of influenza A in human beings. Lancet Infect Dis. 2007 ;7(4):257-65.

[9] Morer I, Cano F. Actualisation annuelle des vaccins grippaux : production, contrôle, AMM. XIIIème Journée Nationale des GROG – Paris, le 13 novembre 2008.

[10] Osterholm, M. T., Kelley, N. S., Sommer, A., Belongia, E. A. Efficacy and effectiveness of influenza vaccines :

a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2012 ;12(1):36-44.

[11] British Columbia Center for Disease Control. Canadian Sentinel Practitioner Surveillance Network (SPSN) vaccine effectiveness (VE) estimates against laboratory-confirmed medically-attended influenza,

2004-05 to 2015-16 seasons

[12] Skowronski, D. M., Chambers, C., Sabaiduc, S., De Serres, G., Winter, A. L., Dickinson, J. A., et al. A perfect storm : Impact of genomic variation and serial vaccination on low influenza vaccine effectiveness during the 2014-15 season. Clin Infect Dis. 2016 ;63(1):21-32.

[13] Belongia, E. A., , et al. Variable influenza vaccine effectiveness by subtype : a systematic review and meta-analysis of test-negative design studies. Lancet Infect Dis. 2016 ;16(8):942-51.

[14] Thompson, W. et al. Influenza-associated hospitalizations in the United States. JAMA. 2004 ;292(11):1333-40.

[15] Thompson, W.et al. Mortality associated with influenza and respiratory syncytial virus in the United States. JAMA. 2003 ;289(2):179-86

[16] Monnier A et coll. : Does seasonal vaccination affect the clinical presentation of influenza among the elderly ? A cross-sectional analysis in the outpatient setting in France, 2003-2014. Vaccine. 2017 ; 35 : 2076-2083.

[17] Daksha Trivedi Cochrane review summary : influenza vaccines for preventing acute otitismedia in infants and children Primary Health Care Research & Development 2016 ; 17 : 105–10

[18] oossen GM, Kremer LCM, van de Wetering MD. Influenza vaccination in children being treated with chemotherapy for cancer.Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 8. Art. No. : CD006484.DOI : 10.1002/14651858.CD006484.pub3

[19] Elisabeth Adderson Flu vaccine failed to protect young leukemia patients during cancer treatment Journal of Pediatrics October 16, 2017

[20] April Sykes The Effectiveness of Trivalent Inactivated Influenza Vaccine in Children with Acute Leukemia journal of pediatrics December 2017Volume 191, Pages 218–224.

[21] Cornelius Remschmidt*, Ole Wichmann and Thomas Harder Vaccines for the prevention of seasonal influenza in patients with diabetes : systematic review andmeta-analysis BMC Medicine (2015) 13:53

[22] Vaccination contre la grippe saisonnière Questions / Réponses – Professionnels de santé Document élaboré le 25 novembre 2015

[23] Kissing E et al 2015/16 I-MOVE/I-MOVE+ multicentre case control study in Europe : moderate vaccine effectiveness estimates against influenza A(H1N1)pdm09 and low estimates against lineage mismatched influenza B among children. Influenza Other Respir Viruses. 2017 Nov 10

[24] Santé publique France Grippe Bulletin hebdomadaire semaine 9 (08/03/2017)

[25] Source : Assurance maladie. Maladie : Grippe saisonnière 3 oct. 2017 à 20h59 Référence principale : www.ameli.fr

[26] Le journal de Montréal AGENCE QMI Mardi, 24 octobre 2017 20:17

[27] McLean, H. Q., Thompson, M. G., Sundaram, M. E., Meece, J. K., McClure, D. L., Friedrich, T. C., et al.

Impact of repeated vaccination on vaccine effectiveness against influenza A(H3N2) and B during 8 seasons. Clin Infect Dis. 2014 ;59(10):1375-85.

[28] Skowronski, D. M. et al. A perfect storm : Impact of genomic variation and serial vaccination on low influenza vaccine effectiveness during the 2014-15 season. Clin Infect Dis. 2016 ;63(1):21-32.

[29] Ohmit, S. E. et al. Influenza vaccine effectiveness in the community and the household. Clin Infect Dis. 2013 ;56(10):1363-9

[30] Simonsen, L. et al. Mortality benefits of influenza vaccination in elderly people : an ongoing controversy. Lancet Infect Dis. 2007 ;7(10):658-66.]

[31] Institut de veille sanitaire. Équipes de surveillance de la grippe. Surveillance épidémiologique, clinique et virologique de la grippe en France métropolitaine : saison 2012-2013. BEH 2013 ; 32 : 394-401.

[32] Thomas, R. E. Is influenza-like illness a useful concept and an appropriate test of influenza vaccine

effectiveness ? Vaccine. 2014 ;32(19):2143-9.

[33] Grippe saisonnière Vaccination des personnes âgées et vaccination des personnels soignants rapport du haut conseil de la santé publique mars 2014

[34] Simonsen L, Reichert TA, Viboud C, Blackwelder WC, Taylor RJ, Miller MA. Impact ofinfluenza vaccination on seasonal mortality in the US elderly population. Arch Intern Med 2005 ; 165 : 265-72.

[35] Simonsen, L., Taylor, R. J., Viboud, C., Miller, M. A.,bJackson, L. A. Mortality benefits of influenza vaccination in elderly people : an ongoing controvesy. Lancet Infect Dis. 2007 ;7(10):658-66.

[36] Chef du service des maladies infectieuses de l’Hôpital Pitié-Salpêtrière à Paris et académicien très lié à GSK,

Sanofi Pasteur, Pfizer, Bristol Myers Squibb,MSD Téva santé ViiVHealthcare Gilead Novarris Jansen Icomed

Servier il a reçu en 5 ans 7936 euros de cadeaux,6600 euros de rémunérations et signé 75 contrats avec big pharma (montant inconnu mais possiblement supérieur à 300000 euros)

[37] Etablissement d’ hébergement pour Personnes Agées Dépendantes, structure privée ou publique

[38] franceinfoRadio France Mis à jour le 09/01/2017 |

[39] professeur de médecine au CHU de Lyon et « expert auprès du ministère de la Santé membre du comité de lutte contre la grippe, conseiller de Margaret Chan, la directrice de l’OMS « . J’ai des collaborations, avec les laboratoires Roche, Sanofi, GSK et BioMérieux… »

[40] La vaccination contre la grippe des personnes âgées Par Eric Favereau —Libération 9 1 2017

[41] Ibid Santé publique France Grippe Bulletin hebdomadaire semaine 9 (08/03/2017)

[42] . Zimmerman RK, et al. ; US Flu VE Investigators (2016) 2014–2015 Influenza vaccine effectiveness in the United States by vaccine type. Clin Infect Dis 63:1564–1573.

[43] Public health England Influenza vaccine effectiveness (VE) in adults and children in primary care in the United Kingdom (UK) : provisional end-of- season results 2016-17

[44] La grippe tue 13 résidents d’une maison de retraite à Lyon Le Figaro.fr 7 1 2017 avec AFP

[45] L’épidémie de grippe à l’EHPAD Korian Berthelot de Lyon IGAS, RAPPORT DEFINITIF N°2017-011R – Janvier 2017

[46] 54% d’après le bulletin final de la saison grippale de mars 2017

[47] Skowronski, D. M., Strauss, B., De Serres, G., MacDonald, D., Marion, S. A., Naus, M., et al. Oculo-respiratory syndrome : a new influenza vaccine associated adverse event ? Clin Infect Dis. 2003 ;36(6):705-713.

[48] Armstrong, P. K., Dowse, G. K., Effler, P. V., Carcione, D., Blyth, C. C., Richmond, P. C., et al. Epidemiological study of severe febrile reactions in young children in Western Australia caused by a 2010 trivalent inactivated influenza vaccine. BMJ Open.2011 ;1(1):e000016.

[49] la narcolepsie est un trouble du sommeil caractérisé par une somnolence excessive au cours de la journée et des problèmes de concentration. Elle est dans certains cas associée à une cataplexie, un relâchement musculaire qui contraint le patient à s’allonger.

[50] V Richeux Narcolepsie post-vaccin H1N1 : facteurs multiples mais causalité indéniable Medscape 12 mai 2017

[51] Duffy J, Weintraub E, Hambidge SJ, et al. Febrile Seizure Risk After Vaccination in Children 6 to 23 Months.

Pediatrics. 2016 ;138(1):e20160320

[52] Le syndrome de Guillain-Barré, maladie auto-immune rare, mais potentiellement grave et invalidante associe fourmillements, faiblesse musculaire, paralysie qui peut durer plusieurs mois

[53] Francesca Galeotti Risk of Guillain-Barre´ syndrome after 2010–2011 influenza vaccination Eur J Epidemiol (2013) 28:433–444

[54] Selon http://www.europe1.fr/sante/narcolepsie-et-vaccin-h1n1-des-indemnisations-record-956890 : devenus narcoleptiques après avoir été vaccinés contre la contre la grippe A(H1N1) lors de la pandémie grippale de 2009-2010. Pour réparer ce préjudice, trois adolescents vont être indemnisés à hauteur de 600.000 à 650.000 euros par l’Office national d’indemnisation des accidents médicaux (Oniam), le fabricant ayant été écarté de la réparation du préjudice par accord avec le ministère de Mme Bachelot à l’époque, comme aujourd’hui pour les onze vaccins obligatoires, les laboratoires seront, en cas d’incidents et/ou accidents, coupables, mais pas responsables et nos impôts paieront les préjudices !!

[55] Wilde JA, et al. Effectiveness of influenza vaccine in health care professionals : a randomized trial. JAMA 1999 ; 281(10) : 908-13.

[56] Williams CJ, et al. Seasonal influenza risk in hospital healthcare workers is more strongly associated with household than occupational exposures : results from a prospective cohort study in Berlin, Germany, 2006/07. BMC Infect Dis. 2010 Jan ; 10 : 8

[57] Kuster SP, et al. Incidence of influenza in healthy adults and healthcare workers : a systematic review andmeta-analysis. PLoS One. 2011 ; 6

[58] Ohmit, S. E, et al. Influenza vaccine effectiveness in the 2011-2012 season : protection against each circulating virus and the effect of prior vaccination on estimates. Clin InfectDis. 2014 ;58(3):319-27

[59] Salgado CD et al. Influenza in the acute hospital setting. Lancet Infect Dis. 2002 ; 2(3) : 145-55..

[60] Milton, D. K., Fabian, M. P., Cowling, B. J., Grantham, M. L., McDevitt, J. J. Influenza virus aerosols in human exhaled breath : particle size, culturability, and effect of surgical masks. PLoS Pathog. 2013 ;9(3):e1003205

[61] Johnson, D. F., Druce, J. D., Birch, C., Grayson, M. L. A quantitative assessment of the efficacy of surgical and N95 masks to filter influenza virus in patients with acute influenza infection. Clin Infect Dis. 2009 ;49(2):275-7.

[62] Thomas RE, Jefferson T, Lasserson TJ. Influenza vaccination for healthcare workers who care for people aged 60 or older living in long-term care institutions. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Jun 2 ;(6) :

 

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Médicaments inutiles, toxiques et hors de prix – Exemple 14 : l’Ibrance* (palbociclib) a-t-il un véritable intérêt dans le traitement du cancer du sein avancé de la femme ménopausée ?

L’Ibrance* (palbociclib) a-t-il un véritable intérêt dans le traitement du cancer du sein avancé de la femme ménopausée  

L’histoire de l’ibrance* et du cancer du sein montre une nouvelle fois l’incapacité ou le refus des agences du médicament à n’autoriser que les médicaments utiles et l’inefficacité ou l’absence de volonté du ministère de la santé dans les décisions de remboursement et de fixation des prix.

L ’Ibrance* est un inhibiteur de protéine kinase visant spécifiquement le CDK4/6 et susceptible de ralentir la croissance des cancers, en particulier du cancer du sein. Il a bénéficié d’une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) aux Etats-Unis selon une procédure accélérée le 3 février 2015, et en Europe le 6 11 2016 sur la foi d’une seule étude pivot de phase II PALOMA 1[1].

Ibrance* en association avec le Letrozole en seconde ligne : échec sur la durée de vie.

Cette étude PALOMA 1 compare l’effet du letrozole seul à l’association letrozole+ ibrance* sur 165 femmes ménopausées souffrant de tumeurs ER-positives, HER2-negatives. Après un suivi en médian de 29,6 mois, cet essai affirme que l’ajout d’ibrance* au letrozole augmente la durée de stabilisation tumorale (rebaptisée survie sans progression) 20,2 mois vs 10,2 mois, mais sans aucun gain de survie globale ni du taux de réponse objective.

 

Ajout d’Ibrance* au Letrozole en première ligne de traitement : incapable de prolonger la survie globale

L’essai de phase III Paloma 2 a inclus 666 patientes : 444 dans le groupe letrozole + palbociclib et 222 dans le groupe Letrozole + placebo. Après un recul médian de 24.8 mois l’ajout d’Ibrance* prolonge la stabilisation tumorale (24.8 mois vs 14.5), mais là encore sans gain de survie globale ni de pourcentage de réponse objective.

 

Ajout d’Ibrance au fulvestrant : aucun gain de survie globale

 521 patientes ont été inclues dans l’étude PALOMA-3 : 347 dans le groupe fulvestrant + palbociclib et 174 dans le groupe fulvestrant + placebo. Après un suivi médian de 5,6 mois, la durée de stabilisation tumorale analysée par l’investigateur a été de 9,2 mois chez les malades recevant ibrance* contre 3,8 mois dans le groupe placebo, soit un gain absolu de 5,4 mois en faveur de l’ajout du palbociblib au fulvestrant, mais une fois encore sans gain de survie globale ni augmentation du taux de réponse.

L’ajout d’ibrance au fulvestrant s’est traduit par une tolérance dégradée notamment en termes d’événements indésirables (EI) graves (19,6% versus 12,6%), en particulier de grade ≥3 (79,8% versus 27,0%) ou ayant conduit à l’arrêt du traitement (9,2% versus 5,4%).

Au total, aucun essai randomisé, n’a pu démontrer qu’ibrance* pouvait apporter un gain de survie globale aux malades atteintes de cancer du sein.

 

Balance bénéfices- risques

De plus, pour juger de l’utilité clinique d’ibrance* pour les malades, on ne doit pas considérer seulement son efficacité (en l’occurrence très mineure), mais aussi la mettre en balance avec ses risques et inconvénients qui diminuent la qualité de vie.

Les plus fréquents sont neutropénie (83%, leucopénie (53%), infections (47%), fatigue intense (41%), nausées (34%), anémie (30%), stomatite (28%), céphalées (26%), diarrhée (24%), thrombocytopénie (23%) and constipation (20%).

L’ajout d’ibrance* entraîne une tolérance dégradée avec une augmentation des événements indésirables graves (19,6%), de grade ≥3 (79,8%) ou ayant conduit à l’arrêt du traitement (9,2%).

 

Avis de la Haute Autorité de Santé très réservé : amélioration mineure

Considérant l’absence de gain de survie globale et l’impact défavorable de la toxicité sur la qualité de vie, la haute autorité de santé[2] : estime à juste titre « qu’IBRANCE* apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) par rapport au létrozole ou au fulvestrant dans la prise en charge du cancer du sein RH+/HER2- au stade avancé chez les femmes ménopausées. »

On se demande vraiment comment le prix Galien[3] a pu lui être décerné ; il est vrai que c’est une histoire belge (de crédulité ou corruption ou des deux ?)

La défaillance des agences de régulation FDA et EMA qui ont délivré l’autorisation de mise sur le marché d’un médicament incapable d’augmenter la survie globale des malades, et qui n’ont pas su la remettre en cause est attristante.

La mise sur le marché précipitée de drogues supposées innovantes n’apporte trop souvent, comme ici aucun bénéfice réel pour les malades. Il est indispensable que les agences de régulation reviennent à la mission pour laquelle elles ont été créées : la protection des populations. Un médicament ne doit être mis sur le marché que s’il est utile (cliniquement efficace pour les malades) et non dangereux.

La responsabilité de nos décideurs politiques est considérable. En France, le ministère doit commercialiser la drogue lorsque l’agence européenne l’a autorisé. Mais Il décide du remboursement éventuel et a fixé le prix d’ibrance* à 4090 € la boîte de 21 gélules (pour un mois de traitement).

Rien ne justifie le remboursement à des prix aussi élevés de drogues insuffisamment efficaces et potentiellement dangereuses.

D’ailleurs l’institut national d’excellence en santé du Québec a émis un avis de refus d’inscription aux listes des médicaments remboursés[4].

Le prix des médicaments nouveaux menace notre système de protection sociale, notre compétitivité industrielle (du fait des charges sociales qu’il contribue à augmenter), et la vitalité de notre économie par les prélèvements obligatoires supplémentaires des mutuelles santé et du remboursement de la dette sociale, qui assèchent le pouvoir d’achat de la population. Incompétence ? Manque de courage politique ? Corruption ?

Quelle qu’en soit la raison, cette politique du « tout pour big pharma », si on la poursuit entrainera à terme la disparition de la sécurité sociale et entre temps fait perdre des chances de survie aux malades auxquels on impose trop souvent l’usage de ces drogues « nouvelles » peu efficaces et à haut risque de complications graves, en lieu et place des traitements éprouvés. A nous tous, médecins, soignants, patients et citoyens d’imposer un retour au bon sens.[5]

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[1] Finn RS, et al. PALOMA-2: Primary results from a phase III trial of palbociclib (P) with letrozole (L) compared with letrozole alone in postmenopausal women with ER+/HER2– advanced breast cancer (ABC). J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 507

[2] HAS Afitinor avis du 3 mai 2017

[3] qui se prétend « le Nobel du médicament » !

[4] IBRANCEMC – Cancer du sein métastatique MARS 2017

[5] Nombreux exemples de cette dérive dans notre dernier livre : Médicaments peu utiles, souvent toxiques et hors de prix » chez Michalon oct 2017

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Quelques informations à propos de l’Obligation vaccinale : loi liberticide, sans fondement de santé publique, contraire à l’éthique médicale et aux conventions internationales

Quelques informations à propos de l’Obligation vaccinale[1]: loi liberticide, sans fondement de santé publique, contraire à l’éthique médicale et aux conventions internationales

Par Nicole Delepine Pédiatre

La Déclaration Universelle sur la bioéthique et les droits de l’homme stipule que toute intervention médicale préventive ne doit être effectuée qu’avec le consentement préalable, libre et éclairé de la personne concernée, et fondé sur des informations suffisantes. Elle note (en son article 2) que « le seul intérêt de la science ou de la société » ne doit pas prévaloir.

La loi votée en décembre 2017 élargit l’obligation pour les enfants de moins de deux ans nés au-delà du 1 Janvier 2018, de trois à onze vaccins[2]. Cette loi est contraire aux données de la science, aux droits des patients, et au principe de précaution. Notons que l’obligation ne doit pas s’appliquer aux enfants nés avant le 1 er janvier 2018.

C’’est avant tout l’hygiène qui a vaincu les épidémies : assainissement de l’eau et des égouts, lavage des mains, légumes, ustensiles de cuisine, lutte contre la pullulation des nuisibles, habitat salubre et sans promiscuité, vie saine et bonne alimentation. Mais aussi l’isolement des malades et des possibles porteurs de germes et les antibiotiques Dans cette victoire contre les infections les vaccins n’ont joué qu’un rôle très marginal.

 

Les enfants non vaccinés mettraient-ils les autres en danger ? Faux

Dans les pays sans obligation (nord de l’Europe[3], Angleterre , Allemagne[4] la situation sanitaire est excellente ! Une large étude canadienne publiée en 2015 montre, que les enfants non vaccinés sont moins souvent malades, font moins de bronchites, moins d’allergies, et ne mettent pas la santé des autres en péril.[5] Il n’existe pas d’urgence sanitaire justifiant en France l’obligation vaccinale

Les vaccins « seraient bien évalués avant la mise sur le marché » Non

Les agences ont montré leurs défaillances à de multiples reprises : L’institut Cochrane est en procès avec l EMA pour falsification de données concernant le gardasil (2016). Comme tous les nouveaux médicaments, les vaccins sont peu évalués et les AMM sont données très rapidement. Aucune étude exhaustive n’est disponible sur les effets secondaires et encore moins sur les conséquences de vaccins groupés sur de si petits organismes. Aucune étude de morbidité/ mortalité comparée sur population vaccinée et non vaccinée n’est prise en compte dans l’évaluation des vaccins

« Les vaccins seraient efficaces, » affirmation constamment répétée, mais guère vérifiée. Les avis HAS ne comparent en général que les taux de conversion des anticorps par rapport à un ancien vaccin et ne prennent pas en compte l’efficacité réelle dans la population.

« Les vaccins sont sûrs », pas si sûr ! L’expérimentation courte sur quelques centaines d’enfants suivis peu de temps ne permet pas d’avoir une idée des effets secondaires à long terme

« Les vaccins seraient bien contrôlés après leur commercialisation ! » la pharmacovigilance est extrêmement défaillante en France. Ce sont les firmes pharmaceutiques doivent transmettre les signaux d’alarme alors que cette transmission est contraire à leurs intérêts !

D’après l’OMS[6]  « Il faudrait atteindre 95% de vaccinés pour protéger la population »: c’est faux. Comment l’OMS peut-elle ignorer l’exemple de la rougeole en chine ou les taux de vaccination en atteignent au moins 99 % (état totalitaire oblige) sans éradiquer le virus qui se transmet à travers des sujets vaccinés apparemment sains.

« Il faudrait l’obligation pour le bien des populations » Absolument pas ! l’Europe n’impose pas les vaccinations ni la grande majorité des pays de l’union comparables au nôtre et les citoyens ne sont pas plus malades. Il n’y a pas d’épidémie actuelle, ni de menace d’épidémie en France

Raisons de la méfiance : baisse reconnue ou ressentie de la qualité des agences du médicament l’absence de pharmacovigilance réelle,le tout dans un climat de suspicion de corruption et de dissimulation des conflits d’intérêts des décideurs et des experts.[7]

La vaccination devrait être une décision adaptée à chaque personne à chaque risque individuel (tétanos pour les cavaliers ou jardiniers, fièvre jaune pour ceux qui voyagent en pays d’endémie)

Panorama des vaccins concernés (Etat de la science en décembre 2017).

Les vaccins antipolio ne peuvent empêcher la transmission inter humaine, du virus qui se réalise uniquement par (contamination de la boisson ou de la nourriture, et peut être facilement prévenue par le respect des règles d’hygiène élémentaire. De plus les souches dérivées du vaccin atténué ont recouvré leur virulence et sont responsables de presque toutes les poliomyélites survenues en Europe de l’est, en Ukraine et en Inde.

Le tétanos n’est pas une maladie contagieuse, le vaccin ne constitue qu’une protection personnelle. En France le tétanos se chiffre actuellement à 12 cas par an, dont 3 mortels : faut-il primo vacciner 800000 enfants et avec les rappels 5 millions par an ?

Le vaccin anti diphtérie n’empêche pas la transmission du germe et l’immunité personnelle qu’il procure est très courte[8] Sous traitement l’évolution est bénigne et les seuls cas dangereux seraient ceux pour lesquels on n’a pas l’antitoxine disponible !

 

le vaccin anticoquelucheux : peu efficace ne prévient pas la transmission de B pertussis. La Suède l’a abandonné dès 1979 parce que des épidémies survenaient parmi les populations parfaitement vaccinées, et à cause des nombreux effets secondaires dus au vaccin, particulièrement les atteintes cérébrales[9]..

Le Vaccin contre Haemophilus influenza (grippal) est peu efficace et aux USA la population serait plus à risque qu’avant les campagnes de vaccination

Le vaccin contre l’ Hépatite B est totalement inutile chez le nourrisson, car se transmet par le sang, le sexe ou l’aiguille. Et si on l’injecte au nourrisson son immunité aura disparu au début des périodes à risque (adolescence). Il expose à de nombreuses complications. Le taux de conversion en Sclérose en plaques[10] est de 52% chez les vaccinés HB contre 32% pour les autres[11]. Le Tribunal Administratif, l’ONIAM et le Conseil d’Etat ont reconnu la responsabilité du vaccin chez les victimes contraintes à se vacciner du fait de leur emploi.

LE vaccin rougeole-oreillons-rubéole (ROR) suscite toutes les polémiques. W. Thompson, un expert de l’agence de santé américaine CDC, a reconnu en 2014 avoir été contraint de falsifier l’étude rejetant le lien entre autisme et ROR (film du Dr A. Wakefield, Vaxxed). Jadis lorsque les enfants faisaient les cinq maladies bénignes (rougeole, roséole, varicelle, oreillons, rubéole) dans l’enfance, les mères étaient tranquilles, quelques jours d’absence à l’école et fini.

La rougeole est exceptionnellement dangereuse en France. Maladie bénigne jamais mortelle sur terrain sain, les quelques décès (1 par an) brandis par la ministre sont survenus essentiellement chez des immunodéprimés. La vaccination n’empêche pas la propagation du virus chez les populations apparemment indemnes.

 

Au total la prescription d’un vaccin devrait rester individuelle, pesée et décidée par chaque médecin pour son patient après un consentement effectivement éclairé, et tenant compte des antécédents personnels et familiaux, des contrindications, de l’examen clinique et éventuellement en cas de doute de quelques examens complémentaires. La vaccination est un geste médical et doit le rester !

Pour plus de détails sur les vaccins voir le diaporama du Dr G. Delépine chirurgien et statisticien « L’obligation vaccinale est elle encore justifiée en France en 2017 ? » en cliquant ici.

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[1] « La création d’un « ordre mondial sanitaire » est en préparation depuis plus d’une décennie, sous l’impulsion et la direction des USA, de l’OMS et de l’Alliance GAVI, en partenariat étroit avec l’industrie et la fondation Bill-et-Melinda-Gates. Le projet français d’extension des obligations vaccinales obéit donc aux étapes d’un plan nommé Global Health Security Agenda, que l’on voit s’actualiser au niveau mondial ». in Vaccinations massives : les citoyens du monde réagissent par Senta Dupuydt 2017 octobre.

[2] les onze vaccins qui deviendront obligatoires au 1er janvier 2018 seront ceux contre la diphtérie, le tétanos et la poliomyélite mais aussi la coqueluche, la rougeole, les oreillons, la rubéole, l’hépatite B, le méningocoque C, le pneumocoque et l’haemophilius influenzae B.

[3] En Suède lobligation vaccinale a été déclarée anticostitutionelle

[4] En Allemagne madame Merkel a refusé toute obligation vaccinale

[5] Immunologist Tetyana Obukhanych: Immunologist Tetyana Obukhanych: Unvaccinated Children Pose “No Extra Danger to the Public” Posted on April 17, 2015 by Thinking Moms’ Revolution

[6] Dont le budget de fonctionnement est maintenant en grane partie payé par les labos pharmaceutiques et dont les experts ne publient pas leurs liens d’intérêts

[7] Vaccins obligatoires et éthique médicale ? Qu’est devenue la référence au code de Nuremberg ? par delepine nicole vendredi 24 novembre 2017 agoravox

[8] En France 25% des enfants ne sont plus immunisés un an après le vaccin DTC (Guerinl. 1988)

[9] British Med. Journal – vol 320 – n° 2 – 1967

[10] Risque de faire une sclérose en plaque classique après un incident neurologique solitaire

[11] 1 chance sur 10000 d’obtenir de tels écart par le seul fait du hasard.

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Réflexions sur un article de Matthew V. Abola et V Prasad : Utilisation des superlatifs dans la recherche sur le cancer

Utilisation des superlatifs dans la recherche sur le cancer

Réflexions sur un article de Matthew V. Abola et V Prasad

 

Par Gerard Delepine

Les commentaires dithyrambiques publiés récemment dans les médias sur l’immunothérapie, le keytruda et leur prétendue utilité pour les malades dans le traitement des cancers et tout particulièrement le cancer du poumon, illustrent tristement les constatations faites il y a 18 mois par Abola et V Prasad [1] sur l’inflation verbale utilisée pour vendre ou obtenir le remboursement de traitements peu utiles, parfois toxiques et payés cent fois plus cher que l’or.

  1. Abola et V Prasad ont recherché, dans les articles sur la recherche contre le cancer, ceux qui comportaient l’un des dix superlatifs habituellement utilisés par les agences de publicité tels que « révolutionnaire, sauveur de vie, merveilleux, percée thérapeutique, guérison, miracle… » ». En seulement quatre jours[2] Ils ont recensé 94 articles contenant 97 de ces superlatifs. Ces superlatifs concernaient 36 drogues principalement des traitements ciblés (40%) et des immunothérapies (38%). La moitié des drogues concernées n’avaient pas encore reçu d’AMM de la FDA et 14% d’entre elles n’avaient même pas été testées chez l’homme, mais seulement sur des animaux, voire des cultures cellulaires. Les auteurs des articles incriminés étaient avant tout des journalistes (55%) qui ne possèdent peut-être pas les qualifications requises pour juger équitablement un médicament, des médecins (27%) pour la plupart très liés au laboratoire concerné et des experts de l’industrie (9%).

Le keytruda est un immuno-modulateur susceptible de réveiller les défenses immunitaires des malades, et ainsi d’augmenter la résistance des malades à certains cancers. Cette drogue a bénéficié tout au long de son développement de passe-droits étonnants : autorisation de mise sur le marché éclair[3] après une seule étude de phase Ib[4]ouverte[5] évaluée sur un critère subjectif[6]dont le protocole a été modifié après une analyse intermédiaire[7]. Pour délivrer l’AMM pour le cancer du poumon, la FDA et l’EMA se sont contentées d’un taux de réponse obtenu sur un groupe de 61 malades…sans recul réel permettant d’évaluer son efficacité clinique et sa toxicité.

Il a été l’objet depuis d’une publicité mondiale organisée par les services communications de Merks, s’exprimant au travers de médecins le plus souvent « conseillers »[8] du laboratoire, qui emploient sans vergogne les termes «miraculeux » « merveilleux » « inespéré » largement relayés par des médias complaisants. Pour un traitement incapable de guérir ainsi que la rappelle la HAS qui estime l’amélioration de service médical rendu mineure en seconde ligne[9] et modérée en première ligne[10]! Sous la pression des médias, d’associations souvent sponsorisées, de patients trompés, de lobbyistes efficaces et peut être d’avantages financiers plus directs, le ministère vient d’accepter de rembourser 6000 euros le mois ce médicament sans tenir compte de l’avis de la HAS. Le miracle médiatique est devenu financier.

Or rembourser à des prix exorbitants des médicament qui n’ont pas fait la preuve de leur utilité pour les malades oblige à augmenter le ticket modérateur, le prix des mutuelles, à refuser le remboursement de soins plus utile, tels que soins dentaires ou les lunettes[11], certains médicaments affublés du qualificatif « de confort »[12] et à rationner soins infirmiers et de kinésithérapie, transport, lits dans les hôpitaux… C’est un acte politique que de ne pas gérer l’argent public en bon père de famille.

L’église n’accepte le qualificatif de miracle qu’après une longue enquête contradictoire et la plaidoirie d’un « avocat du diable » chargé de remettre en cause la véracité du miracle.

Malheureusement, ni les journalistes, ni les malades, ni les agences et le ministère ne sont aussi prudents. Ceci illustre une fois de plus que le seul espoir (même infondé) fait vivre…  les laboratoires et probablement pas mal d’affidés.

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[1] T Matthew V. Abola, Vinay Prasad, Use of Superlatives in Cancer Research JAMA Oncol. 2016;2(1):139-141

[2] Entre le 21 et le 25 juin 2016

[3] 3ans et 9 mois après le début des essais cliniques, record e vitesse de l’histoire de la FDA

[4] Habituellement l’AMM est accordée après au moins un essai randomisé endouble aveugle de pahase III

[5] C’est-à-dire que les malades et les médecins conaissent le traitement utilisé ce qui peut fausser un résultat jugé sur des critères subjectifs

[6] Le taux de réponse de la maladie est évalué sur l’imagerie par des médecins rémunérés par le laboratoire

[7] ‘c’est après une analyse intermédiaire que les investigateurs rémunérés par Merks ont défini un groupe de malade d’après son taux d’expression PD-L ce qui entraîne un biais considérable

[8] La fonction de « board advisory »,, purement commerciale, permet à ces médecins « d’ obtenir une deuxième source de revenus parfois pérenne et même supérieure à leur salaire public.» d’après le rapport au sénat Milot

[9] Avis du 3 mai 2017

[10] Avis du 17 mai 2017

[11] A Buzyn « On n’est pas là pour offrir des montures Chanel à tout le monde ou des verres antireflet qui filtrent la lumière bleue ».

[12] aspirine, certains anti-allergiques et bien d’autres dont le tors principal est de ne pas être assez rentable pour l’industrie ; le déremboursement par la sécurité sociale permet de plus de libérer le prix qui double ou triple à la vitesse de l’éclair.

 

Retrouvez l’article original : 

The Use of Superlatives in Cancer Research

 

Cancer de la prostate et Zytiga* (acétate d’abiratérone)

Cancer de la prostate et Zytiga* (acétate d’abiratérone).

Ce nouvel antihormonal apporte-t-il un vrai PLUS ?

Le zytiga* est un agent d’hormonothérapie de plus qui inhibe la synthèse des hormones mâles et est ainsi susceptible d’être efficace sur les cancers hormonodépendants tels que le cancer de la prostate.

 

Première AMM américaine en 2011 : sur une seule étude pivot avec recul court

Il a reçu sa première AMM de la FDA le 28 avril 2011 pour les malades souffrant de cancers de la prostate métastatiques devenus résistants à l’hormonothérapie classique et à la chimiothérapie sur la foi des résultats de l’étude pivot COU-AA-301[1]. Cet essai randomisé, réalisé en double aveugle, porte sur 1195 patients et affirme (avec un délai médian de suivi de 12,8 mois) que Zytiga* augmente de 3,9 mois (14.8 vs 10 .9) la survie globale par rapport à l’absence de traitement, résultat réaffirmé un an plus tard lorsque le suivi moyen atteignait 20 mois[2].

La publicité trompeuse pour ce résultat a été sans limites : « Zytiga* double la survie »[3] ou « l’ajout de Zytiga* à l’hormonothérapie standard diminue de presque 40% le risque de mort »[4], alors que tous les malades métastatiques traités par Zytiga* meurent et que l’augmentation de 4 mois de la survie n’est rapportée que dans une seule étude, conçue, réalisée et analysée par des auteurs étroitement liés au laboratoire[5].

L’avis de la HAS de février 2012 est plus objectif : « ZYTIGA  apporte une amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III) en termes d’efficacité et de tolérance dans la prise en charge du cancer métastatique de la prostate résistant à la castration et progressant pendant ou après un traitement par docétaxel. »

 

Extension de l’AMM

Pour élargir le marché au traitement de tous les malades atteints de cancers métastatiques devenus résistants à l’hormonothérapie classique, le laboratoire a demandé et obtenu de la FDA le 10 décembre 2012 une extension de l’AMM aux malades n’ayant pas reçu de chimiothérapie après la présentation de l’étude pivot COU-AA-302. Cet essai multicentrique, randomisé, a inclus 1088 malades pour comparer Zytiga* plus corticoïdes à un placebo plus corticoïdes avant toute chimiothérapie.

L’analyse intermédiaire[6] présentée aux autorités de régulation affirme que Zytiga* ralentit la progression tumorale radiographique, et biologique (taux de PSA), retarde le recours aux antalgiques majeurs et à la chimiothérapie et prolongerait la survie globale de 4 mois (34,7 mois vs 30.3) par rapport à l’absence de traitement actif [7]. Mais cette étude, dont tous les auteurs sont très liés au laboratoire[8], est la seule qui retrouve un tel bénéfice par le Zytiga*, alors d’autres auteurs rapportent une survie médiane ne dépassant pas 18 mois[9] , soit deux fois moindre que celle de l’étude pivot.

De plus, là encore si cet essai montre que Zitiga* est un peu efficace sur la tumeur et prolonge discrètement la survie par rapport aux corticoïdes seuls dans le groupe de malades soigneusement sélectionnés pour l’essai, il ne prouve pas qu’il apporte une amélioration significative pour les malades standard, compte tenu de sa toxicité.

 

L’avis de la HAS du 12 juin 2013 souligne la faible efficacité « ZYTIGA apporte une amélioration du service médical rendu mineure (niveau IV) en termes d’efficacité dans la prise en charge des patients atteints d’un cancer métastatique de la prostate résistant à la castration, asymptomatiques ou peu symptomatiques, après échec d’un traitement par suppression androgénique et pour lesquels une chimiothérapie n’est pas encore cliniquement indiquée. »

 

Le 14 aout 2014, l’institut anglais NICE émettait une recommandation de ne pas prescrire Zytiga* chez les malades atteints de cancer métastatique de la prostate, peu symptomatiques ou n’ayant pas préalablement été traités par chimiothérapie.

Ce qui n’a pas empêché le laboratoire de tenter d’élargir encore le marché en le proposant en préopératoire chez des malades souffrant de cancer non métastatique opérable pour « faciliter la chirurgie[10] » en dépit de l’absence de preuve de son utilité et du risque cardiaque avéré à court terme de cette approche thérapeutique[11].

 

Complications du Zitiga*

La toxicité à court terme du traitement par Zitiga* (et des corticoïdes obligatoirement associés) est maintenant bien connue : œdèmes périphériques (31% chez les patients traités par Zitiga*), hypokaliémie (17%), infection des voies urinaires (12%), hypertension artérielle (10%). Mais aussi atteinte hépatique avec élévation des transaminases (4% d’atteinte Grade III ou IV), insuffisance cardiaque[12] (2.1%), tachycardie ou fibrillation auriculaire, ostéoporose [1%]), certaines de ces complications peuvent être mortelles.

La toxicité à moyen terme commence à être décrite : diabète, cataracte, hémorragies gastrointestinales, insuffisance surrénalienne, fracture du col du fémur, ostéoporose touchent 1 à 2% des patients traités.

La toxicité au long cours, encore mal évaluée, contre indique la prescription de Zitiga* plus corticoïdes aux malades susceptibles de vivre longtemps. En effet l’expérience des traitements anti androgéniques de première génération a montré que les complications tardives de l’hormonothérapie peuvent se révéler plus dommageables que ses bénéfices à court terme, aboutissant au total à une perte de durée de vie. Et cette nocivité peut se révéler très tardivement : l’hormonothérapie utilisée depuis les années 40 [13] n’a vu son action délétère reconnue qu’après plusieurs dizaines d’années [14][15][16][17][18][19].

L’action plus ciblée de Zitiga* ne constitue pas un gage de sécurité. D’abord ne pas nuire, première règle éthique de tout médecin, doit inciter à ne pas prescrire un traitement dont la balance bénéfice-risque n’est pas connue avec certitude, ce qui est actuellement le cas du Zitiga* en situation adjuvante ou encore plus néoadjuvante.

Au total, si on se fie aux quelques données actuellement disponibles, on peut comprendre l’autorisation de mise sur le marché de Zytiga* pour les malades métastatiques symptomatiques résistants à la castration et à la chimiothérapie, bien que le bénéfice soit mineur.

Par contre l’autorisation pour des malades n’ayant pas reçu de chimiothérapie est très discutable et la brochure de l’agence européenne EMA présentant les résultats de Zytiga* aux malades[20] parait étonnamment semblable aux encarts publicitaires rédigés par le service communication de la firme mettant en avant le gain de stabilisation tumorale (16mois vs 8 ) sans préciser que la durée de survie globale est à peine améliorée.

Le prix de commercialisation de Zytiga* représente une anomalie supplémentaire. Comment a-t-on pu accepter de rembourser 3464 euros le mois un traitement qui n’apporte qu’une amélioration du service médical rendu mineure ?

 

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[1] Johann S. de Bono Abiraterone and Increased Survival in Metastatic Prostate Cancer N Engl J Med. 2011 May 26; 364(21): 1995–2005

[2] K Fizazi Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: fi nal overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study www.thelancet.com/oncology Vol 13 October 2012

[3] Titre de « santé log » destiné aux professionnels de la santé.

[4] HEALTH NEWS JUNE 3, 2017 / 1:50 PM rapportant une soit disant dépêche Reuters

[5] Tous les auteurs de l’étude sont liés financièrement au laboratoire qui commercialise le Zytiga et cinq d’entre eux sont ou ont été ses employés !

[6] C J. Ryan Randomized Phase 3 Trial of Abiraterone Acetate in Men with Chemotherapy in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer and No Prior Chemotherapy N Engl J Med. 2013 January 10; 368(2): 138–148

[7] Ryan C. et al. (2015) Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 16: 152–160.

[8] Là encore cinq des auteurs sont même des employés de Jansen..

[9] Darren M. C. Poon Abiraterone acetate in metastatic castration-resistant prostate cancer – the unanticipated real-world clinical experience BMC Urology (2016) 16:12

[10] Mary-Ellen Taplin Intense Androgen-Deprivation Therapy With Abiraterone Acetate Plus Leuprolide Acetate in Patients With Localized High-Risk Prostate Cancer: Results of a Randomized PhaseII Neoadjuvant Study J Clin Oncol 32:3705-3715. © 2014

[11] Nanda A Neoadjuvant hormonal therapy use and the risk of death in men with prostate cancer treated with brachytherapy who have no or at least a single risk factor for coronary artery disease. Eur Urol. 2014 Jan;65(1):177-85.

[12] Iacovelli R The incidence and relative risk of cardiovascular toxicity in patients treated with new hormonal agents for castration-resistant prostate cancer. Eur J Cancer. 2015 Sep;51(14):1970-7.

[13]Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. I. The effects of castration, of estrogen injection on serum phosphates in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1941; 1: 293–297.

[14] Byar DP, Corle DK. Hormone therapy for prostate cancer: results of the Veterans Administration Cooperative Urological Research Group studies. NCI Monogr 1988; :165

[15] Byar DP. Proceedings: The Veterans Administration Cooperative Urological Research Group’s studies of cancer of the prostate. Cancer 1973; 32:1126..

[16] L Holmes. Effectiveness of androgen deprivation therapy in prolonging survival of older men treated for locoregional prostate cancer Prostate Cancer and Prostatic Diseases (2007) 10, 388–395

[17] Jesse Sammon PRIMARY ANDROGEN DEPRIVATION THERAPY INCREASES ALL CAUSE MORTALITY IN POPULATIONS MATCHED BY COMORBIDITY ADJUSTED LIFE EXPECTANCY AND DISEASE RISK J Clin Oncol 32:3705-3715. © 2014

[18] Wong YN, Freedland SJ, Egleston B, et al. The role of primary androgen deprivation therapy in localized prostate cancer. Eur Urol. 2009;56(4):609-16

[19] Lu Yao GL, Albertsen PC, Moore DF, et al. Survival following primary androgen deprivation therapy among men with localized prostate cancer. JAMA. 2008;300(2):173-81.

[20] Résumé EPAR à l’intention du public EMA/847230/2016 EMEA/H/C/002321

Médicaments anticancéreux peu efficaces souvent toxiques et hors de prix : réponses aux questions des lecteurs

Médicaments anticancéreux peu efficaces souvent toxiques et hors de prix : réponses aux questions des lecteurs

 

Le débat tourne d’abord autour des prix aberrants toujours plus élevés (on arrive à un milliard de dollars annuel pour un seul malade aux USA (Keytruda*). Ces prix absurdes sont de plus en plus dénoncés y compris par les oncologues qui utilisent larga manu des drogues car ils deviennent littéralement insupportables pour les assurances publiques et privées.

Le pire, en contraste est leur efficacité faible et pratiquement toujours nulle sur la durée de vie des patients . L’étude britannique estime que 57 % des médicaments mis sur le marché européen entre 2009 et 2013 n’apportent aucune amélioration aux patients. Le Panorama de la Santé 2015 de l’OCDE observe que les niveaux de prix élevés « ne sont pas toujours synonymes de bénéfices importants ». Sur 12 nouveaux anticancéreux approuvés par la FDA en 2012, un seul offre un gain de survie supérieur à 2 mois !

Comment ces médicaments peu efficaces arrivent -ils sur le marché ?

Depuis plus de quinze ans, les agences de régulation américaine (FDA) comme européenne (EMA) autorisent la mise sur le marché de médicaments qui n’ont pas prouvé qu’ils pouvaient être utiles aux malades, et favorisent l’innovation (en réalité la commercialisation express) au détriment de la sécurité des malades[1]. Jadis elles exigeaient une balance avantages/risques bénéfique, démontrée par plusieurs études (2 études phase III au moins), sur de nombreux malades (plusieurs centaines ou milliers), suivis longtemps (plusieurs années). Elles se contentent maintenant d’un seule étude dite étude pivot, sur deux à trois cent malades (parfois moins) seulement suivis en moyenne un an (ce qui ne permet pas une analyse suffisante de leurs toxicité) ni de leur réelle efficacité sur la survie des malades.

La modification majeure : les changements des critères exigés.

Le critère principal a changé : au lieu de la survie globale, critère objectif facile à obtenir et à vérifier (et qui constitue l’étalon or en cancérologie), elles se basent le plus souvent sur la durée de stabilisation tumorale ou le taux de réponse de la tumeur et comparent le nouveau médicament à rien (un placebo) au lieu de le comparer au meilleur traitement connu comme le prescrit pourtant la déclaration d’Helsinki. Ce changement de paradigme aboutit ainsi que le soulignent les associations de consommateurs européens[2] et de nombreux scientifiques [3] [4] [5] [6] [7] [8]à mettre sur le marché des médicament insuffisamment efficaces ou trop toxiques, à la balance avantages/risques défavorable[9] dont nous donnons quelques exemples dans notre livre à propos de cancers fréquents.

De plus les résultats des études pivots ne sont même pas fiables [10]. Dans près des deux tiers des cas leurs résultats prometteurs sont infirmés par les études ultérieures[11]. Les études pivots minorent la toxicité dans près de 50% des cas et surestiment l’efficacité près d’une fois sur cinq, annonçant des résultats toujours plus favorables au nouveau médicament que ceux obtenus lors des tentatives de confirmation, Elles ne représentent donc pas l’usage en population réelle et leurs trop beaux résultats initiaux suggèrent même que certains d’entre eux ont pu bénéficier d’un «embellissement» avant présentation aux agences de régulation.

A la FDA et à l’EMA, tout se passe comme si la croyance en « l’innovation est toujours bénéfique », avait remplacé l’analyse scientifique critique objective.

Cette « foi » en l’innovation a été consacrée en mai 2017 par la FDA qui a accordé une mise sur le marché sans essai spécifique. Elle a en effet délivré une AMM au keytruda* pour toutes les tumeurs solides résistantes à la chimiothérapie, sur la simple constatation d’un marqueur biologique (MSI-H ou dMMR)[12], car « ça devrait marcher ». Deux essais de ce même médicament sur des cancers hématologiques venaient pourtant d’être interrompus car le keytruda* diminuait les chances de survie des malades traités !

Il est urgent que nos gouvernants recentrent l’action des agences sur la fonction qui justifie leur existence, la protection sanitaire des populations[13]. Rappelons que tout accord de l’agence européenne de commercialisation s’impose à tous les pays de l’UE, qui n’ont leur mot à dire que sur l’accord de remboursement et son taux.

 

Ces AMM « TGV » ou pony express, pour rappeler la conquête de l’Ouest sont généralement assorties d’une demande d’études complémentaires de tolérance et d’efficacité sur une population plus large supposée plus proche de l’usage en vie réelle. Mais plusieurs articles récents montrent que ces études ne sont pas toujours réalisées ou inconstamment publiées et que les agences se révèlent le plus souvent incapables d’interrompre la commercialisation[14] [15]dans des délais raisonnables, lorsque l’entreprise ne remplit pas ses obligations et même parfois lorsque le médicament s’avère inutile ou toxique.

La perte de sécurité sanitaire liée à l’abaissement des critères de délivrance des AMM n’est donc pas compensée par un accroissement de la pharmacovigilance post AMM[16] [17], toujours confiée aux firmes (alors que la déclaration des accidents constatés est contraire à leurs intérêts financiers).

Le rôle de la HAS et de l’ ANSM notre agence du médicament serait évidemment de faire un tri dans ces médicaments disponibles pour le traitement du cancer. Mais ce tri ne peut porter que sur le taux de remboursement qui devrait être d’autant plus faible que le médicament apporte peu ou pas d’amélioration du service médical rendu.

Notre livre vise en autres à aider les malades ou leurs proches et leurs médecins traitants, à faire ce tri. L’exigence d’une amélioration pertinente du service médical rendu avant d’accorder le remboursement par la sécurité sociale constituerait le minimum d’une gestion efficace des deniers publics. Quel père de famille censé achète un appareil ménager ou une voiture qui n’apporte aucun avantage par rapport à ceux qu’il possède déjà et qui fonctionne toujours ?

L’Union Européenne a dépossédé la France de son droit de refuser l’autorisation de mise sur le marché d’un médicament qu’elle juge inutile ou dangereux. Notre agence du médicament a été transformée en simple chambre d’enregistrement des décisions de l’agence européenne. Les conflits d’intérêts des experts de l’EMA avec les entreprises du médicament[18] [19]et le lobbying considérable que ces entreprises exercent à Bruxelles leur permettent de faire accepter n’importe lequel de leur produit. Il ne reste comme protection des malades français que l’arme du remboursement, mais le gouvernement ne l’utilise presque jamais cédant trop facilement aux demandes des firmes, de certains médecins (qui se comportent comme leurs représentants de commerce) ou d’associations de malades abusés par les publicités ou les affirmations infondées de médecins qui dissimulent leurs liens d’intérêts avec les entreprises.

Le nouveau gouvernement qui prône la transparence, un usage plus efficace de l’argent public et insiste sur la nécessité de réaliser des économies sur les budgets sociaux ne devrait-il pas :

1°) exiger la publication de tous les liens d’intérêts des experts du médicament, des associations de malades et des membres du ministère en charge de la fixation des prix et du remboursement par une obligation assortie de peines dissuasives et proclamer que la sécurité sanitaire prime sur le secret des affaires.

2°) n’accepter de ne rembourser que les médicaments dont l’amélioration de service médical rendu est indiscutable et dont le rapport cout/efficacité (évalué selon un processus totalement transparent, comme le font la Grande Bretagne, le Canada, ou l’Australie) est intéressant.

3°) renégocier des prix des médicaments afin de revenir à des prix équitables. La négociation avec les firmes est souvent efficace en Italie, où le prix moyen des médicaments est environ 40 % moins cher qu’en France.

La question du prix des médicaments se posent évidemment .

Depuis le début de ce siècle l’augmentation des prix des traitements médicaux n’a cessé de s’accélérer, touchant tout particulièrement les thérapies ciblées, dont plus de 90 % sont pourtant incapables d’augmenter, ni le taux de guérison des malades souffrant de tumeurs solides, ni de prolonger de manière significative leur survie. Et ce ne sont ni les frais de recherche, ni de commercialisation, qui expliquent cette flambée des prix. L’exemple du Glivec est démonstratif. Son prix aux États-Unis est passé de 30 000 dollars par an en 2001, à 90 000 dollars en 2016, alors qu’il avait été largement amorti dès 2003. En 2012, sur les douze molécules anticancéreuses autorisées aux États-Unis, onze coûtaient plus de 100 000 dollars par an, soit en moyenne dix fois plus qu’en 2002.

Ces médicaments souvent inutiles et parfois toxiques sont payés à un prix cent fois plus cher que l’or ! En cette période où le déficit des systèmes solidaires de santé menace leur existence même, qui peut encore le tolérer ? Le soutien à l’innovation, prétexté par le ministère de la santé pour justifier cette gabegie ne vise en réalité qu’à satisfaire le lobby pharmaceutique et ses nombreux affidés, qu’ils soient médicaux ou politiques. Si un tel soutien était économiquement justifié, il ne devrait dépendre que des ministères de la Recherche ou de l’industrie et ne pas peser sur le budget de la solidarité nationale de santé. Lorsque des moyens trop importants sont consacrés à des soins insuffisamment efficaces, cela se fait au détriment d’autres patients atteints d’autres maladies, moins rentables pour les firmes De nombreux associations[20] confrères l’ont maintes et maintes fois proclamé[21] [22]en vain jusqu’ici. L’indignation de nos politiques s’apparente le plus souvent à un rôle de composition avec des vœux pieux ou des promesses jamais suivies d’actes.

En cas de refus des entreprises d’accepter un prix équitable les gouvernements peuvent délivrer une « licence obligatoire ». La licence obligatoire, prévue par l’organisation mondiale du commerce permet de suspendre l’application d’un brevet, dès lors qu’il menace la santé d’une population. Le prix mensuel peut alors passer de plusieurs milliers d’euros mensuels à quelques centaines.

Une étude américaine récente[23] montre que l’application de ce mécanisme permettrait d’abaisser le coût annuel des drogues anticancéreuses innovantes dans une fourchette de 128 à 4020 dollars (contre 75 161 à 139 138 dollars), sans mettre en péril le marché du médicament, mais seulement une partie des dividendes versés aux actionnaires.

L’Inde, la Thaïlande, l’Égypte, la Colombie ont déjà utilisé avec succès ce mécanisme de la licence obligatoire, malgré les tentatives opiniâtres des firmes d’en contester l’usage. En Inde, la licence obligatoire a permis de procurer à la population des médicaments génériques le Daraprim*, (payé 10 centimes contre 750 dollars aux États-Unis). Le Nexavar (175 dollars après une baisse de 97 %) et le Glivec (moins de 73 dollars contre 4000 ? Les blocages à l’émission de licences obligatoires sont politiques et non juridiques[24].

 

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[1] Davis C, Lexchin J, Jefferson T, Gøtzsche P, McKee M. « Adaptive pathways » to drug authorisation: adapting to industry? BMJ 2016;354:i4437

[2] bureau européen des unions de consommateurs fast-track approval for new medicines – patient safety at risk? beuc position on adaptive pathways 01/07/2016

[3] Naci H, Wouters OJ, Gupta R, Ioannidis JPA. Timing and characteristics of cumulative evidence available on novel therapeutic agents receiving Food and Drug Administration accelerated approval. Milbank Q2017;357:261-90. 1

[4] Dyer O. Drugs with FDA accelerated approval often have weak evidence, study finds. BMJ 2017;357:j2905

[5] Johnson JR, Ning YM, Farrell A, Justice R, Keegan P, Pazdur R. Accelerated approval of oncology products: the food and drug administration experience. J Natl Cancer Inst 2011;103:636-644.

[6] Kim C, Prasad V. Cancer drugs approved on the basis of a surrogate end point and subsequent overall survival: an analysis of 5 years of US Food and Drug Administration approvals. JAMA Intern Med 2015;175:1992-1994.

[7] Davis C, Naci H, Gurpinar E, Poplavska E, Pinto A, Aggarwal A. Availability of evidence of benefits on overall survival and quality of life of cancer drugs approved by European Medicines Agency: retrospective cohort study of drug approvals 2009-13. BMJ 2017;359:

[8] Rita Banzi ⁎, Chiara Gerardi, Vittorio Bertele’, Silvio Garattinita Banzi ⁎, Chiara Gerardi, Vittorio Bertele’, Silvio Garattini Ri Approvals of drugs with uncertain benefit–risk profiles in Europe European Journal of Internal Medicine 26 (2015) 572–584

[9] Prescrire Rédaction ““AMM fractionnées” : projet dangereux del’EMA” Rev Prescrire 2016 ; 36 (390) : 293-299

[10] Davidoff F, et al. Sponsorship, authorship, and accountability. Lancet 2001; 325: 854 – 856. Publié simultanément dans 12 autres revues médicales

[11] G. Delépine N. Delépine, S Alkhallaf Les résultats des études pivot en cancérologie sont-ils fiables? 6° Colloque de Bobigny : « Sur- et sous-médicalisation, surdiagnostics et surtraitements » 28 et 29 avril 2017

[12] Poole RM Pembrolizumab: first global approval.

[13] Essais cliniques : un nouveau Règlement européen à améliorer Rev Prescrire 2013 ; 33 (360) : 781-783.

[14] 1 Marciniak TA, Serebruany V. Are drug regulators really too slow? BMJ 2017;357:j2867

[15] Études post-AMM : détournement à grande échelle La revue Prescrire • Septembre 2017 37 N° 407 • 697

[16] Spelsberg A “Contribution of industry funded post-marketing studies : survey of notifications submitted to regulatory agencies” BMJ 2017 ; 356 : j337 :

[17] La revue Prescrire • Septembre 2017 • Tome 37 N° 407 • Page 697

[18] « Le gendarme européen du médicament testé corrupto-positif », Le Canard enchaîné, 7 12 2011, p.3.

[19] ECA (European court of auditors) (2012), Management of conflict of interest in selected EU Agencies ; Special Report no 15 2012

[20] Dont médecins du monde dont la campagne d’information a été censurée par les agences de publicité

[21] B Druker, C Gambacorti-Passerini, J Goldman inventeurs du glivec « The price of drugs for chronic myeloid leukemia (CML) is a reflection of the unsustainable prices of cancer drugs : from the perspective of a large group of CML experts Experts in Chronic Myeloid Leukemia » Blood. 2013 May 30 ; 121 (22) :4439-44

[22] Dominique Maraninchi, Jean-Paul Vernant – appel des 110 (le 14 mars 2016).

[23] Hill A., Gotham D., Fortunak J., et al., Target prices for mass production of tyrosine

kinase inhibitors for global cancer treatment. BMJ Open 2016 ; 6

[24] C. Grillon, « Les blocages sont politiques et non juridiques » (Médecins du Monde, avril 2017).