Place de l’Erbitux* (cetuximab) dans le traitement des cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS) intérêt, effets secondaires

Place de l’Erbitux* (cetuximab) dans le traitement des cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS)

15/6/2018 par le Dr G Delépine oncologue chirurgien et statisticien

Le traitement qui a fait la preuve de la plus grande efficacité contre les cancers des VADS est l’association d’un traitement local (chirurgie+/- radiothérapie) à une chimiothérapie comportant du platine, et parfois du docetaxel et/ou du fluoro uracile.

L’ Erbitux® (cetuximab)  est un anticorps monoclonal chimérique IgG1 produit dans une lignée cellulaire de mammifère (Sp2/0) par la technique de l’ADN recombinant.  Il cible le récepteur du facteur épidermique de croissance (EGFR) pour limiter la croissance des cellules tumorales.

 

 AMM pour Erbitux en 2006 sur une étude erbitux versus placebo (avec radiothérapie dans les deux cas)

Le 1 3 2006, la FDA a accordé l’AMM[1] à l’Erbitux®, pour son utilisation en association à la radiothérapie dans le traitement des VADS localement avancé ou en monothérapie pour les récidives chez des patients chez lesquels la chimiothérapie par platine avait échoué. Cette autorisation était basée sur les résultats d’un essai randomisé de phase III sur 424 patients souffrant de VADS stade III/IV SCC de l’oropharynx, l’hypopharynx, ou du larynx vierges de tout traitement[2]. Les patients étaient tirés au sort pour recevoir soit le cetuximab plus radiothérapie (211 patients), soit la radiothérapie seule (213 patients). La durée moyenne de survie atteignait 49 mois dans le groupe cetuximab plus radiothérapie versus 29.3 mois pour les patients traités par radiothérapie seule.

Le 7 novembre 2011, la FDA a accordé une nouvelle AMM à l’Erbitux® pour une utilisation comme premier traitement en association à une chimiothérapie bi drogue (platinum- plus 5-fluoro-uracile (5FU)) pour les malades souffrant de récidive loco régionale ou métastatique.

Cette AMM était motivée par les résultats d’un essai multicentrique randomisé sur 442 patients souffrant de VADS récidivants qui ne paraissaient pas pouvoir bénéficier d’un traitement à visée curative par chirurgie ou radiothérapie. 222 patients ont été traités par l’association de cisplatine (or carboplatine) 5-FU et 222 ont reçu en plus de l’erbitux. Avec un suivi moyen de 18 mois, la survie globale était augmentée de 81 jours dans le groupe recevant de l’erbitux (10.1 mois versus 7.4 mois[3]).

Depuis cette époque, deux questions cruciales se posent : que donne la comparaison directe de l’Erbitux® à la chimiothérapie en particulier par cisplatine ? L’addition de l’Erbitux® au traitement de référence par radio chimiothérapie améliore-t-elle réellement la survie globale ?

Les résultats des études pivot n’ont pas vraiment convaincu les experts de la Haute Autorité de Santé (HAS) qui précisent dans leur avis du 10 février 2010 : « ERBITUX en association à une chimiothérapie à base de platine apporte une ASMR modérée (niveau III) en termes d’efficacité dans le traitement du carcinome épidermoïde des VADS récidivant et/ou métastatique »

12 ans après la première publication pivot, aucune actualisation précise des résultats n’a été publiée[4] ce qui alimente la suspicion sur les résultats de ces études réalisées pour obtenir l’AMM par des auteurs très liés au laboratoire. D’autant que plusieurs études réalisées depuis, suggèrent que l’Erbitux® seul donne des résultats inférieurs à la chimiothérapie, que son association aux chimiothérapies de référence n’apporte aucun bénéfice et que sa toxicité est préoccupante, bien plus sévère qu’annoncée.

Ainsi au Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de New York, la comparaison des résultats  de l’association CDDP/ Radiothérapie (RT) (n 49) à ceux de l’erbitux/RT (n 125) montre que  la survie à 2 ans (87.4% v 44.5%; P<.001) , le taux de contrôle local (94% v 60%; P <.001) et celui de survie sans récidive (92.8% v 66.6%; P<.001) sont supérieurs après chimiothérapie  qu’après Erbitux®[5]. Dans cet hôpital, le traitement par Erbitux a exposé également à davantage de récidives locales que l’association carboplatin+ fluorouracil  (risque de récidive locale à 4 ans 40.2% versus 9.7 %; P <.002)[6].

Même observation dans le Medical Oncology Service de St. Louis : le taux de survie en rémission à 3 ans (83% versus 31%) et celui de contrôle tumoral  local sont meilleurs pour les patients traités par cisplatine que par  Erbitux®. Ces différences ne peuvent être expliquées ni par des facteurs pronostiques initiaux, ni par les modalités d’application des traitements[7].

Dans le département de Médecine de Louisiane[8], la comparaison rétrospective des résultats montre un avantage net de survie globale aux malades traités par chimiothérapie par rapport à ceux ne recevant que de l’erbitux. Le taux de survie à deux ans des malades ayant reçu du cisplatine est nettement supérieur à celui des malades traités par l’Erbitux® (70% versus 22%) et l’analyse multivariée confirme que leur risque de mort est très significativement plus faible (P=0.0008).

Levy A et ses collègues ont suivi entre 2006 et 2012, 265 patients souffrant de cancer avancé des voies aérodigestives supérieures traités par chirurgie+/- radiothérapie, associé  soit à une chimiothérapie comportant du platine (n = 194) soit à  l’erbitux (n = 71). Les malades traités à l’erbitux ont présenté significativement plus de récidives locales (32% versus 19% p < 0.001) et plus de métastases (27% versus 21%) que ceux traités par chimiothérapie[9].

Une macro-analyse de 2014 [10] confirme que l’association de chimiothérapie contenant du platine à la radiothérapie donne de meilleurs résultats que l’erbitux avec un gain de survie globale à 2 ans de 12% et un control local amélioré de 10%.

L’addition de l’erbitux au traitement de référence par radio chimiothérapie n’améliore pas non plus les résultats. Dans l’essai  RTOG 0522, l’addition de l’erbitux au traitement par radio chimiothérapie comportant du cisplatine n’améliore ni la survie globale ni la survie en rémission et augmente la toxicité[12].[13] 

Ces résultats sont confirmés par une macro-analyse de 2017 portant sur 2263 malades inclus dans 8 essais comparant chimiothérapies et erbitux dans les cancers récidivants ou métastatiques[11]

Cet échec de l’association de l’erbitux à la chimiothérapie est confirmée par une étude randomisée coréenne sur 92 patients traités par une induction de 3 cycles de docetaxel et de cisplatine, avec ou sans erbitux [14]. L’ajout de l’erbitux à la chimiothérapie a rendu plus difficile l’administration de la chimiothérapie et est source de réduction de dose, sans améliorer l’efficacité, ni sur la durée de survie sans progression, ni sur la survie globale.

 

 TOXICITE A METTRE EN BALANCE AVEC FAIBLESSE DES RESULTATS

La toxicité de l’erbitux est beaucoup plus sévère que ne le prétendaient les études pivot initiales, le plus souvent trop courtes pour les mettre en exergue.

L’étude de Magrini [15]comparant cetuximab au cisplatine a été interrompue après inclusion de 35 patients dans le bras erbitux. 28% seulement de ces patients ont reçu au moins sept cycles of cetuximab, (contre 94% dans l’étude pivot de Bonner)  et 13% des patients recevant le cetuximab ont dû retarder le traitement de plus de 10 jours. 19% des malades ont souffert de toxicité sévère à l’erbitux, dont 4  fatales (plus de 10%) ! Un patient a souffert de perforation intestinale, un autre est mort de pneumonie et 4 patients ont présenté un choc septique, dont 3 mortels (contre aucun décès rapporté dans l’étude pivot de Bonner).

FREQUENCE DES EFFETS INDESIRABLES SUR LARGE METANALYSE

La macroanalyse de Xing Li [16]précise la fréquence des effets secondaires du cetuximab sur un total de 14776 patients décrits dans 21 essais sur des tumeurs solides.  Les effets secondaires les plus fréquents sont les nausées, l’anémie, les vomissements, la neutropénie, les rash, l’asthénie, les diarrhées, et l’anorexie (au moins 25%).  Les conjonctivites  touchent 10% des patients. D’autres complications parfois sévères sont les réactions lors des perfusions, l’hypomagnésémie, l’hypocalcémie and hypokaliémie. Le risque de complication fatale est estimé à 2 %.

Faible efficacité et toxicité sévère expliquent l’avis du Liverpool Reviews and Implementation Group, de l’Université de Liverpool [17]agissant à la demande du NICE, Institute anglais  qui considère que « le cetuximab n’apporte pas de bénéfice significatif aux patients souffrant de  cancers métastatiques des voies aérodigestives supérieures par rapport à la chimiothérapie ».

L’association  de chimiothérapie contenant du platine à la radiothérapie reste donc le traitement de base des cancers VADS localement avancés.

[1] Autorisation de mise sur le marché donc de vente

[2] James A. Bonner Radiotherapy plus Cetuximab for Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck N Engl J Med 2006;354:567-78)

[3] Jan B. Vermorken Platinum-Based Chemotherapy plus Cetuximab in Head and Neck Cancer. N Engl J Med 2008;359:1116-27

[4] Un abstract des auteurs précise seulement qu’à 5 ans moins de 3% des malades ont survécu sans qu’aucune courbe de survie globale ne soit fournie !

[5] Nadeem Riaz et all. Should Cetuximab Replace Cisplatin for Definitive Chemoradiotherapy in Locally Advanced Head andNeck Cancer? Journal of Clinical Oncology, Vol 31, No 2 (January 10), 2013: pp 287-290

[6] Shapiro LQ Efficacy of concurrent cetuximab vs. 5-fluorouracil/carboplatin or high-dose cisplatin with intensity-modulated radiation therapy (IMRT) for locally-advanced head and neck cancer (LAHNSCC). Oral Oncol. 2014 Oct;50(10):947-55

[7] Ley J, Mehan P, Wildes TM, et al: Cisplatin versus cetuximab given concurrently with definitive radiation therapy for locally advanced head and neck squamous cell carcinoma. Oncology 85:290-296, 2013.

[8] Peddi et al. Cisplatin, Cetuximab, and Radiation in locally advanced head and neck squamous Cell Cancer: a Retrospective Review. Clinical Medicine Insights: Oncology 2015:9 1–7 doi: 10.4137/CMO.s18682

[9] Levy A, Blanchard P, Bellefqih S, et al: Concurrent use of cisplatin or cetuximab with definitive radiotherapy for locally advanced head and neck squamous cell carcinomas. Strahlenther Onkol. 2014 Sep;190(9):823-31.

[10] Sandro Barni Cisplatin versus cetuximab plus concomitant radiotherapy in locally advanced head and neck cancer: A meta-analysis of published trials. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 6014

[11] Bum Jun Kim The role of anti-EGFR agents in patients with locoregionally advanced head and neck cancer: a meta-analysis of randomized trials Oncotarget, 2017, Vol. 8, (No. 60), pp: 102371-102380

[12] Ang KK, Zhang Q, Rosenthal DI, et al: Randomized phase III trial of concurrent accelerated radiation plus cisplatin with or without cetuximab for stage III to IV head and neck carcinoma: RTOG 0522. J Clin Oncol 32:2940-2950, 2014.

[13] Specenier PM et al TPF plus cetuximab induction chemotherapy followed by biochemoradiation with weekly cetuximab plus weekly cisplatin or carboplatin: a randomized phase II EORTC trial. Ann Oncol. 2017 Sep 1;28(9):2219-2224. doi: 10.1093/annonc/mdx300

[14] Keun-Wooklee A Randomized,Multicenter, Phase II Study of Cetuximab With Docetaxel and Cisplatin as Induction Chemotherapy in Unresectable, Locally Advanced Head and Neck Cancer,The Oncologist 2015; 20:1119–1120

[15] Magrini et al Cetuximab and Radiotherapy Versus Cisplatin and Radiotherapy for Locally Advanced Head and Neck Cancer: A Randomized Phase II TrialClin Oncol 34:427-435. © 2015

[16] Xing Li Incidence and Risk of Treatment-Related Mortality with Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibody in Cancer Patients: A Meta-Analysis of 21 Randomized Controlled Trials. PLoS ONE 8(11): e81897. doi:10.1371/ journal.pone.0081897)

[17] Health Technology Assessment 2009; Vol. 13: Suppl. 3

Gardasil et incidences comparées des cancers invasifs du col, avant et après période de vaccination large

La vaccination contre les HPV pourrait-elle augmenter l’incidence des cancers invasifs du col de l’utérus?

par le DR G Delépine chirurgien cancérologue et statistiques

 

gardasil 4 Juin 2018 incidences comparées

 

Comparaison des évolutions des incidences et des couvertures vaccinales dans différents pays industrialisés.

 

complément aux articles sur le Gardasil déjà disponibles sur le site

3

 

Messieurs, si vous voulez vivre heureux, n’écoutez pas les sirènes (marchandes) du dépistage du cancer de la prostate

Après avoir obtenu la très contestée obligation vaccinale la plus large d’Europe, les « lobbys des soins discutables » et souvent inutiles, s’agitent de nouveau pour réclamer « une politique de diagnostic précoce du cancer de la prostate », dont la nocivité doublée d’inefficacité, est pourtant bien établie depuis plus de 10 ans par toutes les agences du monde chargées du dépistage.

Une fois de plus et les articles qui influencent les décisions médicales s’affichent dans la grande presse, sans droit de réponse ni controverse, pour tromper les citoyens dont la formation médicale est en générale restreinte aux émissions tv qui relèvent de la même volonté de propagande pour des soins trop souvent contestables.

Guy Vallancien, membre de l’Académie de médecine, croit à l’utilité du dépistage du cancer de la prostate et c’est son droit. Mais il ne s’agit pas de foi, mais de science et au moins de démonstration solide. Son devoir d’académicien, mis en référence comme argument d’autorité, aurait dû l’inciter à présenter le dépistage objectivement, avec ses avantages et ses inconvénients, selon l’état actuel de la science et en précisant les multiples sources, et pas seulement une étude qui va dans son sens si on ne la décortique pas3. Malheureusement, le moins qu’on puisse dire de son plaidoyer sur les « bienfaits du diagnostic précoce » est qu’il manque d’objectivité et de retenue.

  • Faits avérés concernant le dépistage systématique du cancer de la prostate par PSA (dosage sanguin du Prostate Spécifique Antigène, marqueur non spécifique du cancer)

 

LIRE LA SUITE SUR   http://www.dur-a-avaler.com/depistage-du-cancer-de-la-prostate-entre-mensonges-et-propagande/    ARTICLE DE FEVRIER 2018

 

Cancer du rein et Sutent* : après néphrectomie pour cancer du rein localisé, la prise de cette thérapie ciblée est -elle justifiée ?[1]

 Cancer du rein et Sutent* : après néphrectomie pour cancer du rein localisé, la prise de cette thérapie ciblée est -elle justifiée ?[1]

 

 Poids de la «  regulatory capture » ou emprise réglementaire : prise en main de l’organisme de régulation par les entreprises qu’elle est censée réguler prévue dès 1971 par G Stigler prix Nobel.

 

 

Après ablation chirurgicale d’un cancer du rein localisé, sans métastases décelées, l’espérance de vie à 5 ans est supérieure à 80 %, en d’autres termes 8 patients sur 10 seront définitivement guéris sans aucun traitement complémentaire.

Mais certains malades sont inquiets car leur médecin les a prévenus que leurs facteurs pronostiques les classent parmi les malades « à mauvais pronostic » (à risque important de récidive). Dans cette situation, il pourrait paraitre logique d’accepter un traitement préventif (post opératoire ou adjuvant) s’il était capable d’augmenter leurs chances de guérison ( donc de 80 à 100 %). Mais le mieux est souvent l’ennemi du bien et prendre à tous prix toutes sortes de médicaments et en particulier ces thérapies ciblées lourdes, tant sur le plan des effets secondaires que du prix pour la collectivité, mérite d’être largement pesé. Tout traitement médicamenteux n’est pas anodin et prendre un comprimé le matin ne doit pas être un support psychologique qui pourrait vous coûter cher.

Le sutent* (sunitinib)  « anti-tyrosine kinase » qui inhibe les récepteurs épithéliaux de facteur de croissance vasculaire (VEGFRs) serait ainsi susceptible de ralentir ainsi la croissance des cancers.

 Première autorisation de mise sur le marché pour les patients atteints de cancer du rein métastatiques d’emblée. 

Pas d’efficacité prouvée à long terme.  Le Sutent* a bénéficié d’une AMM européenne en 2007 pour les malades souffrant de cancer du rein métastatique sur la foi d’un essai proclamant une amélioration de 6 mois de la stabilisation tumorale [2](médiane de survie sans progression). Mais de nombreux biais méthodologiques rendaient les conclusions de cette étude pivot discutables[3], et en dix ans aucune étude n’a pu prouver qu’il permettait d’augmenter significativement la survie globale[4] alors que sa toxicité s’est révélée préoccupante et parfois même mortelle.

 

  AMM pour les cancers du rein opérés non métastatiques.

Malgré ces doutes majeurs sur l’utilité réelle du médicament pour le traitement du cancer du rein même en phase préopératoire, la FDA a décerné le 16 novembre 2017 une nouvelle autorisation de mise sur le marché, pour soi-disant « prévenir les récidives » après traitement chirurgical d’un cancer localisé (traitement dit adjuvant = post -opératoire).

Excellente nouvelle pour les actionnaires du laboratoire Pfizer et nouveau mirage pour les malades, s’ils se contentent des annonces trompeuses proclamant : « ce comprimé est une révolution »   et ne regardent pas de près les données scientifiques publiées.

Cette nouvelle AMM repose sur la foi de l’essai S-TRAC portant sur 615 malades dont le traitement post opératoire a été décidé par tirage au sort entre Sutent * (50/mg/jour) et placebo (absence de traitement actif).

Lors de la dernière publication[5], les malades traités par Sutent* avaient une durée médiane de « survie sans progression » (simple stabilisation tumorale)  de 6.8 ans contre seulement 5.6 pour les malades sans traitement. En l’absence de résultats de survie globale (déclarés « non matures » d’après les auteurs tous très liés à Pfizer[6]) cette différence à peine significative (p=0.03) a permis à Pfizer d’obtenir l’AMM.

Mais la validité des données n’a paru probante qu’à la moitié des membres de la commission de la FDA, puisque cette décision n’a été prise qu’au bénéfice du doute (6 voix pour et 6 voix contre). D’ailleurs, si on analyse non seulement l’article princeps, mais aussi son annexe[7], on découvre la courbe de survie globale qui montre que la prescription de Sutent* n’augmente absolument pas l’espérance de vie des malades. Quel que soit le recul, les malades qui ont subi le Sutent* ne bénéficient pas d’un taux de survie globale supérieur à celui des malades sans traitement actif.

 

 

Les courbes de survie avec ou sans Sutent* se superposent parfaitement, affirmant ainsi l’incapacité du Sutent* à améliorer la survie des malades.

 

Cette absence de gain d’espérance de vie par le Sutent* post opératoire n’est pas une surprise, puisqu’il ne fait que confirmer les résultats semblables des deux autres essais de traitement adjuvant dans le cancer du rein : l’étude Assure et l’essai Protect.

L’essai ASSURE[8] réalisé par des organismes publics a porté sur 1943 patients, de 226 centres des USA et du Canada, dont le traitement a été tiré au sort entre 54 semaines de Sutent* (Sunitinib 50 mg/ jour 4 semaines sur 6), Nexavar* (sorafenib 800 mg /jour ) ou un placebo. Ni le Sutent*, ni le Sorafenib ne se sont révélés capables d’augmenter le taux de rémission des malades puisque le taux de survie en rémission à 5 ans était semblable dans chacun des groupes (environ 80%). Une actualisation récente des résultats[9] confirme que même chez les malades à mauvais pronostic, les traitements adjuvants sont inutiles (et toxiques).

L’essai Protect[10] a comparé le Votrient*, concurrent du Sutent* à un placebo après ablation d’un cancer du rein localisé. Là encore le traitement actif n’apporte aucun gain de survie globale et sa toxicité dégrade la qualité de vie des malades qui le reçoivent.

De nombreux autres traitements adjuvants sont actuellement proposés dans le cancer du rein. Citons l’étude SORCE (Sorafenib) qui inclus 1656 malades depuis juin 2007 sans résultat publié pour l’instant, l’essai ATLAS (axitinib) et l’essai EVEREST (Everolimus : 1545 patients inclus depuis 2011) mais sans guère d’espoir d’amélioration du taux de rémission tandis que les toxicités sont préoccupantes [11] [12]. N’oublions pas que nous sommes en 2018 et donc que si les améliorations étaient probantes, elles devraient être publiées étant donné la date de début des essais !

TOXICITE IMPORTANTE DU SUTENT*

Pour évaluer la balance avantages risques, il faut aussi tenir compte des complications du Sutent* globalement mal toléré : épuisement (18% des malades traités), hypertension (16%), syndrome pied main (33%), diarrhées (10%), hypothyroïdie sévère[13] [14](4%), hématotoxicité [15] avec baisse des plaquettes sanguines (10%), et des globules blancs (7%), phlébites et embolies (1.3%)[16], accidents cardiaques[17] [18] [19] et toxicité hépatique pouvant entraîner la mort[20].  Des complications sévères nécessitant une prise en charge médicale ont émaillé les traitements de 57% des patients inclus dans l’étude ASSURE obligeant les médecins à réduire les doses initiales.

Pour les patients, seul compte le bénéfice clinique réel. Un traitement utile n’est pas celui qui obtient seulement une « réponse transitoire » définie sur l’imagerie médicale, mais celui qui guérit le malade ou au moins augmente considérablement la durée de sa survie globale en maintenant des conditions de vie confortable. Or, à ce jour, l’examen critique de la littérature montre que ce n’est pas les cas du Sutent*.

N’apportant aucun espoir de guérison supplémentaire, toxique et très cher, le Sutent* ne justifie plus les AMM, ni les recommandations actuelles des différentes sociétés d’urologie (française, européenne ou américaine) trop sensibles aux croyances de leurs membres influents, souvent les plus liés aux laboratoires pharmaceutiques.

Les insuffisances des agences de régulation qui ont autorisé la mise sur le marché d’un médicament globalement inutile et toxique sur un critère subjectif (durée de stabilisation tumorale) atteignent maintenant des sommets.

Regulatory capture  (emprise réglementaire)

Ainsi que le souligne Bishal Gyawali [21], la délivrance de cette AMM sans élément scientifique probant ni même de majorité des membres de la commission du Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC) de la FDA, illustre parfaitement le poids de l’emprise réglementaire (Regulatory Capture)[22] théorisée par le prix Nobel George Stigler dès 1971[23].

Cette prise en main de l’organisme de régulation par les entreprises qu’elle est censée réguler constitue une défaillance grave de l’État, puisqu’elle produit notamment des incitations à la surconsommation inutile de traitement qui menace à la fois la santé des malades et les finances de organismes sociaux.

Il est grand temps que les agences du médicament se consacrent de nouveau à la mission pour laquelle elles ont été créées : la protection sanitaire des populations et qu’elles arrêtent d’agir prioritairement comme soutien de l’industrie sous le fallacieux prétexte que l’innovation constituerait toujours un progrès. Un médicament ne doit être mis sur le marché que s’il est utile (cliniquement efficace) et peu dangereux.

La responsabilité de nos décideurs politiques est écrasante. Depuis près de quinze ans, ils ruinent la sécurité sociale par une politique aberrante (ou complice ?) de prix.

Le prix du Sutent* atteint 5675 euros par cycle de 6 semaines, aboutissant à un coût annuel moyen par malade d’environ 50.000 €… pour un médicament inutile et toxique !

Incompétence ? Manque de courage politique ? Corruption ? Quelles qu’en soient les raisons, cette politique du « tout pour big pharma », si on la poursuit outre les malades victimes des médicaments, entrainera à terme la faillite de la sécurité sociale.

Que nos collègues ne s’étonnent pas de la perte de confiance des patients vis à vis de la médecine moderne. Les culpabiliser de leur fuite vers d’autres alternatives ne résout en rien les difficultés actuelles. Seul un retour à l’honnêteté des résultats publiés par des revues non payantes pour les auteurs, l’impossibilité pour les universitaires et médecins en exercice de cumuler des rémunérations cachées en provenance de l’industrie pharmaceutique, ramènera la confiance. Ces clauses d’indépendance absolue  doivent concerner également les fonctionnaires des ministères, agences régionales et directions des hôpitaux et toutes structures médicales.

Il ne s’agit pas de se contenter de la publication des cadeaux (repas de 30 €, transports, frais de congrès), mais bien aussi les conventions à plusieurs centaines d’euros et surtout les contrats commerciaux dont les montants peuvent atteindre plusieurs centaines de milliers d’euros et dont la confidentialité reste couverte par le secret des affaires que les bureaucrates européens veulent absolument élargir aux dépends de la sécurité des citoyens.

 

 

[1]  Par G et N  Delépine

[2] R Motzer et coll Overall Survival and Updated Results for Sunitinib Compared With Interferon Alfa in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma J Clin Oncol. 2009 Aug 1; 27(22): 3584–359

[3] M. Stadler Effective Therapy for Metastatic Renal Cancer, Whither to Now J Clin Oncol. 2009 27 no. 22 3573-3574

[4] M E Gore Final results from the large sunitinib global expanded-access trial in metastatic renal cell carcinoma British Journal of Cancer (2015) 113, 12–19

[5] A. Ravaud, et al Adjuvant Sunitinib in High-Risk Renal-Cell Carcinoma after Nephrectomy N Engl J Med 2016;375:2246-54.

[6] Les 4 médecins français de l’article sont très liés  financièrement à Pfizer : A Ravaud, Jean Jacques Patard et Bernard Escudier sont conseillers du laboratoire et , Brigitte Laguerre en reçoit des honoraires..

[7] A. Ravaud, et al Adjuvant Sunitinib in RCC N Engl J Med 2016;375:2246-54.Appendix Page 9

[8] N.B.Haas initial results from ASSURE (E2805): Adjuvant sorafenib or sunitinib for unfavorable renal carcinoma, J Clin Oncol 33, 2015 suppl 7[11]

[9] Haas NB Adjuvant Treatment for High-Risk Clear Cell Renal Cancer: Updated Results of a High-Risk Subset of the ASSURE Randomized Trial.J AMA Oncol. 2017 Sep 1;3(9):1249-1252. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.0076

[10] R Robert J. Motzer, Naomi B. Haas, Frede Donskov, Marine Gross-Goupil, Sergei Varlamov, Evgeny Kopyltsov andomized Phase III Trial of Adjuvant Pazopanib Versus Placebo After Nephrectomy in Patients With Localized or Locally Advanced Renal Cell Carcinoma JCO.2017.73.5324

[11]  Fairfax BP, Pratap S, Roberts IS, Collier J, Kaplan R, Meade AM, Ritchie AW, Eisen T, Macaulay VM, Protheroe A. Fatal case of sorafenib-associated idiosyncratic hepatotoxicity in the adjuvant treatment of a patient with renal cell carcinoma. BMC Cancer. 2012 Dec 11;12:590. doi: 10.1186/1471-2407-12-590..

[12] Timothy W. Synold, Everolimus (EVE) exposure as a predictor of toxicity (Tox) in renal cell cancer (RCC) patients (Pts) in the adjuvant setting: Results of a pharmacokinetic analysis for SWOG S0931 (EVEREST), a phase III study (NCT01120249). DOI: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.4566 Journal of Clinical Oncology 35, no. 15_suppl (May 2017) 4566-4566.

[13] Bianchi L, Rossi L, Tomao F, Papa A, Zoratto F, Tomao S. Thyroid dysfunction and tyrosine kinase inhibitors in renal cell carcinoma. Endocr Relat Cancer. 2013;20:R233–45. doi:10.1530/ERC-13-0201.

[14] Grossmann M, Premaratne E, Desai J, Davis I. Thyrotoxicosis during sunitinib treatment for renal cell carcinoma. Clin Endocrinol. 2008;69:669–72. doi:10.1111/j.1365-2265.2008.03253.x.

[15] Renpei Kato Characteristics of early-onset hematotoxicity of sunitinib in Japanese patients with renal cell carcinoma BMC Cancer (2017) 17:214

[16] Toni K. Choueiri Risk of Arterial Thromboembolic Events With Sunitinib and Sorafenib: A Systematic Review and Meta-Analysis of Clinical Trials J Clin Oncol 28:2280-2285. © 2010

[17]Witteles RMTelli M. Underestimating cardiac toxicity in cancer trials: lessons learned? J Clin Oncol. 2012 Jun 1;30(16):1916-8. doi: 10.1200/JCO.2011.40.4012. Epub 2012 Mar 26.

[18] Haas NB, Manola J, Ky B, et al. Effects of adjuvant sorafenib and sunitinib on cardiac function in

renal cell carcinoma patients without overt metastases: results from ASSURE, ECOG 2805. Clin

Cancer Res. 2015; 21:4048–54. [PubMed: 25967143]

[19]  Philip S. Hall, MD,* Lauren C. Harshman, MD,y Sandy Srinivas, MD,y Ronald M. Witteles The Frequency and Severity of Cardiovascular Toxicity From Targeted Therapy in Advanced Renal Cell Carcinoma Patients JACC: Heart Failure Vol. 1, No. 1, 2013  2013 by the American College of Cardiology Foundation

[20] Mueller EW, Rockey ML, Rashkin MC.. Sunitinib-related fulminant hepatic failure: case report and review of the literature. Pharmacotherapy. 2008 Aug;28(8):1066-70. doi: 10.1592/phco.28.8.1066.

[21] B Gyawali D A. Golds tein The US Food and Drug Administration’s Approval of Adjuvant Sunitinib for Renal Cell Cancer  A Case of Regulatory Capture? JAMA Oncol. Published online March 8, 2018.

[22] situation dans laquelle une agence publique de régulation, destinée à agir en faveur de la collectivité, finit par servir des intérêts commerciaux et/ou privé des firmes qu’elle est censée réguler.

[23] G J Stigler The theory of economic regulation. Bell Journal of Economics and Management Science 2 1971 (spring): 3-21.

[G1]