Médicaments inutiles, dangereux et hors de prix – Exemple 2

Le votrient* dans le cancer métastatique du rein

L’histoire du votrient* (pazopanib) et du cancer du rein mérite d’être contée tant elle est démonstrative des dérives des agences de régulation, de certaines sociétés savantes et de la politique du médicament menée par de nos dirigeants.

Le votrient (pazopanib) est un « Inhibiteurs de protéines kinases) » avec une activité antiangiogénique visant les récepteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR1, VEGFR2, et VEGFR3), les récepteurs du facteur de croissance plaquettaire (PDGFRα et PDGFRβ) et le récepteur du facteur de cellule souche (c-KIT). Il est supposé entraîner ainsi la régression tumorale.

L’AMM du Pazopanib a été approuvée en première intention pour le cancer métastatique du rein par la Food and Drug Administration (FDA) américaine le 19 octobre 2009 puis par l’agence européenne du médicament (EMA) le 14 juin 2010 sur la foi de la « pivotal randomized phase III study » (VEG105192). Cette étude pivot proclamait une stabilisation de la tumeur avec Votrient* par rapport au placebo[1] (9,2 mois versus 4,2 mois) mais sans augmentation significative de la médiane de survie globale.

Cet essai montrait que Votrient* était un peu efficace sur la maladie mais ne démontrait pas qu’il pouvait être utile aux malades. Pour apporter un réel bénéfice aux malades, un médicament doit non seulement être efficace, mais aussi peu toxique. Or cet essai avait évalué le médicament sur peu de malades (en tout 290 malades traités par votrient*), suivis peu de temps (durée médiane de suivi de 18 mois), ne permettant donc pas d’évaluer réellement, ni l’effet sur la survie globale, ni les toxicités. La publication initiale prétendait que la toxicité était faible, mais la pratique clinique ultérieure a malheureusement démenti ces affirmations optimistes. Le traitement par Votrient*[2] expose à des accidents cardiaques (dont des infarctus du myocarde parfois mortels)[3] [4], des atteintes hépatiques (3.8%)[5]qui peuvent entraîner la mort, des thromboses veineuses et artérielles (3%), des embolies[6], des diarrhées (3%), des hémorragies (15%), des hypertension (4o%), des nausées (26%), et vomissements (21%) [7], des perforations gastriques et fistules gastro-intestinales (0.5%)[8], des pancréatites[9], une anorexie parfois symptomatique d’une hypothyroïdie, des syndromes de leuco encéphalopathie postérieure réversible (SLPR) qui peut avoir une issue fatale, un changement de couleurs de cheveux (38%) …

En octobre 2010, le Nice anglais estimait que le rapport bénéfice risque était trop faible pour justifier la prise en charge, avis partagé l’année suivante en France par la Haute autorité de santé[10] et confirmé lors d’un second examen du dossier[11] deux ans plus tard. Le Pharmaceutical Benefits Advisory Committee australien[12] a également refusé le remboursement en motivant sa décision en ces termes « globalement le PBAC considère que la prétention d’une efficacité supérieure (du Votrient* par rapport au placebo) sur la survie globale n’est pas suffisamment argumentée. Par contre la toxicité plus importante est certaine ».

Sur les nombreux articles rapportant les résultats de l’utilisation de Votrient[13] dans le traitement du cancer du rein métastatique, aucun n’a confirmé l’ampleur du gain de stabilisation tumorale de l’étude pivot, ni mis en évidence d’amélioration significative de survie globale, que ce soit en pourcentage ou en durée[14]. Cela n’est guère étonnant dans la mesure où le laboratoire clame que le Votrient* est « aussi efficace » que le Sorafenib dont l’incapacité à améliorer la survie globale a été démontrée.

L’augmentation du pourcentage de guérison, ou au moins la prolongation significative de la survie sont les principales demandes des malades et constituent pour cette raison l’étalon or de l’utilité clinique d’un médicament. Le Votrient*, ne remplissant aucun de ces objectifs, se révèle donc inutile et justifie pleinement l‘avis de la HAS lors du refus de son remboursement : « avis défavorable au remboursement Votrient* en raison d’un intérêt clinique non démontré dans le traitement du cancer du rein au stade avancé ». D’autant plus que sa toxicité importante expose le malade à des complications graves, parfois mortelles. On comprend donc mal que ce médicament ne soit pas retiré du marché et encore moins qu’il soit remboursé[15]

Les liens d’intérêts de certains de leurs experts avec les entreprises du médicament expliquent peut-être que de trop nombreux articles mais aussi de prestigieuses sociétés telles que l’Association Française d’Urologie[16], la société européenne d’oncologie médicale (ESMO)[17] et la société européenne d’urologie (EAU)[18] conseillent le Votrient* en première ligne de traitement des cancers du rein métastatiques. Alors qu’il ne guérit aucun malade, qu’il est incapable de prolonger significativement la survie des malades traités et que sa toxicité diminue leur qualité de vie.

L’autorisation de mise sur le marché du Votrient* illustre la dérive des agences américaine et européenne du médicament. Créées pour protéger la population des dangers des traitements inutiles ou dangereux, elles se consacrent depuis trop longtemps au soutien de l’innovation aux dépens de leur mission première en confondant innovation et progrès. Ces agences sanitaires devraient à nouveau se réorienter prioritairement vers la sécurité sanitaire et ne plus mettre sur le marché des médicaments inutiles. Dans ce panorama attristant, il faut féliciter la Haute Autorité de Santé dont les avis « VOTRIENT* n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu dans le cancer du rein avancé ou métastatique » se sont donc révélés plus pertinents que ceux de la FDA ou de l’Agence européenne.[19]

Cette triste histoire montre aussi l’inefficacité de la politique du médicament menée depuis plus de 15 ans. Car ce médicament inutile et dangereux est payé à un prix vingt fois plus cher que les chimiothérapies conventionnelles[20]! A cause de son prix, le système de sécurité sociale anglais l’a exclu du remboursement. En cette période où le déficit des systèmes solidaires de santé menace leur existence même, on ne peut plus tolérer ces prix. Le soutien à l’innovation, prétexté par le ministère de la santé pour justifier cette gabegie, ne vise en réalité qu’à satisfaire le lobby pharmaceutique[21]. Si un tel soutien était économiquement justifié[22], il ne devrait dépendre que des ministères de la recherche ou de l’industrie et ne pas grever le budget de la sécurité sociale.

Le Votrient* n’est malheureusement pas le seul médicament inutile, dangereux et hors de prix autorisé à la mise sur le marché depuis 15 ans. C’est près de 80% des thérapies innovantes qui sont dans ce cas ! Nous citerons d’autres exemples bientôt.

 

A SUIVRE…

[1] Cora N. Sternberg, Pazopanib in Locally Advanced or Metastatic Renal Cell Carcinoma: Results of a Randomized Phase III Trial J Clin Oncol 28:1061-1068. © 2010

[3] W-X Qi Congestive heart failure risk in cancer patients treated with vascular endothelial growth factor tyrosine kinase inhibitors: a systematic review and meta-analysis of 36 clinical trialsBr J Clin Pharmacol 2014 78:4 / 749

[4] F A B Schutz Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials for the Incidence and Risk of Treatment-Related Mortality in Patients With Cancer Treated With Vascular Endothelial Growth Factor Tyrosine Kinase Inhibitors J Clin Oncol 30:871-877. © 2012

[5] Santé Canada Sommaire des motifs de décision (SMD) 7 12 2010.

[6] Toni K. Choueiri Risk of Arterial Thromboembolic Events With Sunitinib and Sorafenib: A Systematic Review and Meta-Analysis of Clinical Trials

[7] Glaxo Smith Kline MONOGRAPHIE DE PRODUIT février 2015

[8] From FDA report

[9] Russano et al. BMC Research Notes (2015) 8:196

[10] Avis du 2 février 2011

[11] Avis du 26 juin 2013.

[12] . November 2012 PBAC Meeting

[13] R J. Motzer Pazopanib versus Sunitinib in Metastatic Renal-Cell Carcinoma n engl j med 2013 369;8

[14]Cora N. Sternberg A randomised, double-blind phase III study of pazopanib in patients with advanced and/or metastatic renal cell carcinoma: Final overall survival results and safety updateE J C April 2013 49, 6, 1287–1296

[15], A ce jour l’indication « cancer du rein métastatique » figure encore dans le dictionnaire Vidal

[16]J.Patarda Recommandations en onco- urologie 2013 Progrès en Urologie (2013), Suppl. 2 S177-S204

[17]B. Escudier Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines Annals of Oncology 27 (Supplement 5): v58–v68, 2016

[18] EAU Renal Cell Cancer Guidelines Panel 2016

[19] C Sacha I. Rothschild cancer du rein à un stade avancé – options thérapeutiques actuelles Forum Med Suisse 2013;13(8):154–158

[20] En France, son utilisation revient à environ 3 000 euros par mois.

[21] S RaderRivasi Berthole geoffroy le racket du lobby pharmaceutique

[22] En 2015 l’industrie pharmaceutique a réalisé 70 milliards de dollars de bénéfice presqu’intégralement reversé aux actionnaires les dépenses en recherche ne représentant même pas ma moitié de cette somme !

Médicaments inutiles, dangereux et hors de prix – Exemple 1

L’avastin dans le cancer du sein

L’histoire de l’avastin et du cancer du sein mérite d’être connue tant elle est révélatrice des dérives des agences de régulation et de la politique du médicament menée par nos dirigeants.

L’avastin est un « anti angiogenèse » qui diminue la vascularisation des tumeurs malignes et est supposé entraîner ainsi leur destruction. Il constitue un blockbuster mondial avec des ventes cumulées de plus de 50 milliards de dollars (dont 5 milliards en 2015).

Il a bénéficié d’une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) par la FDA selon une procédure accélérée sur la foi de l’étude pivot E2100[1] affirmant que son association avec une chimiothérapie par Placitaxel prolongeait la stabilisation de la maladie pendant plusieurs mois (11 mois contre 5 pour la chimiothérapie seule).

Deux ans plus tard, il recevait une extension d’AMM après publication d’un nouvel essai proclamant que son association au doceplaxel[2] prolongeait la durée de non progression de la maladie (11 mois contre 8 pour la chimiothérapie seule).

Mais ces deux essais, s’ils affirmaient que l’Avastin était un peu efficace sur la maladie, ne prouvaient pas qu’il pouvait être utile aux malades. Pour apporter un réel bénéfice aux malades, un médicament doit être non seulement efficace et mais aussi peu toxique. Or les procédures accélérées évaluent les médicaments sur peu de malades suivis peu de temps, ne permettant donc pas d’évaluer réellement ni les toxicités ni l’effet sur la survie globale. Lors des publications initiales, la durée médiane de suivi atteignait seulement 2 ans et leurs conclusions prétendaient que la part[3] de l’avastin était faible.

Malheureusement la toxicité importante de l’avastin a été largement mise en évidence par les études ultérieures[4]: Neutropénie fébrile ,hémorragies[5], hypertension, thromboses et embolies, fasciite nécrosante[6], perforation intestinale, cardiopathie (infarctus, insuffisance cardiaque) , toutes complications pouvant être mortelles[7] [8] chez 1 à 3,5 % des malades surtout lorsque leur chimiothérapie associée comporte des taxanes ou du platinium.

De plus, sur plus de la dizaine d’articles 1, 2, [9] [10] [11][12] [13] [14] [15] [16] rapportant les résultats de l’utilisation de l’avastin dans le traitement du cancer du sein, aucun n’a confirmé l’ampleur du gain de stabilisation tumorale des deux études initiales, ni mis en évidence d’amélioration significative de survie globale, que ce soit en pourcentage ou en durée.

L’augmentation du pourcentage de guérison ou au moins la prolongation significative de la survie sont les principales motivations des malades et constituent pour cette raison l’étalon or de l’utilité d’un médicament. L’avastin ne remplissant aucun de ces objectifs se révèle donc inutile. De plus sa toxicité importante contre-indique sa prescription et justifie pleinement le communiqué de la FDA lors du retrait de son AMM aux USA. « Aucune preuve d’efficacité de cet anti-cancéreux pour retarder la croissance de la tumeur des patients ou pour prolonger leur vie ne justifie que ce risque soit pris »[17]. Ce constat a été depuis partagé par l’ EMA et la HAS. On comprend donc mal que ce médicament puisse être encore utilisé dans cette indication[18] ou remboursé…

Cette autorisation hasardeuse de mise sur le marché d’un médicament inutile et dangereux illustre la dérive des agences du médicament. Créées pour protéger la population des dangers des traitements inutiles ou dangereux, elles se consacrent depuis plus de dix ans prioritairement au soutien de l’innovation aux dépens de leur mission première. Il ne faut pas confondre innovation et progrès. Les agences sanitaires devraient se réorienter vers la sécurité sanitaire et ne plus autoriser des médicaments inutiles.

Cette triste histoire montre aussi l’inefficacité de la politique du médicament menée depuis plus de 15 ans. Car ce médicament inutile et dangereux est payé à un prix cent fois plus cher que l’or[19]! A cause de son prix, le système de sécurité sociale anglais l’a exclu du remboursement. En cette période où le déficit des systèmes solidaires de santé menace leur existence même, on ne peut plus tolérer ces prix. Le soutien à l’innovation, prétexté par le ministère de la santé pour justifier cette gabegie ne vise en réalité qu’à satisfaire le lobby pharmaceutique[20]. Si un tel soutien était économiquement justifié[21], il ne devrait dépendre que des ministères de la recherche ou de l’industrie.

L’avastin n’est malheureusement pas le seul médicament inutile et dangereux autorisé depuis 15 ans. C’est près de 80% des thérapies innovantes qui sont dans ce cas ! Nous citerons d’autres exemples bientôt.

A SUIVRE…..

[1] Miller K. et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 357, 2666–2676 2007

[2] Miles, D. W. et al. Phase III study of bevacizumab plus docetaxel compared with placebo plus docetaxel for the first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 28, 3239–3247 (2010)

[3]

[4] Qin Li Efficacy and Safety of Bevacizumab Combined with Chemotherapy for Managing Metastatic Breast Cancer: A Meta- Analysis of Randomized Controlled Trials www.nature.com/scientificreports 2015 27 10

[5]XF Hang Risk of high-grade bleeding in patients with cancer treated with bevacizumab: a meta-analysis of randomized controlled trials

[6] Communication au public Santé Canada 2 mai 2013

[7] Hongxin Huang An Updated Meta-Analysis of Fatal Adverse Events Caused by Bevacizumab Therapy in Cancer Patients PLOS ONE March 2014 | Volume 9 | Issue 3 | e89960

[8] Vishal Ranpura, Treatment-RelatedMortality WithBevacizumab in Cancer Patients A Meta-analysis JAMA. 2011;305(5):487-494

[9] von Minckwitz G Survival after neoadjuvant chemotherapy with or without bevacizumab or everolimus for HER2-negative primary breast cancer (GBG 44-GeparQuinto)†. Ann Oncol. 2014 Dec;25(12):2363-72

[10] Cortes-Funes H, Pritchard KI, Biganzoli L et al. Multinational study (n=2041) of first-line bevacizumab (Bev) plus taxane-based chemotherapy (CT) for locally recurrent or metastatic breast cancer (LR/mBC): updated results of MO19391. Eur Cancer Suppl 2009; 7: 265 (Abstr 5017).

[11] Cameron D. Bevacizumab in the first-line treatment of metastatic breast cancer. Eur J Cancer Suppl 2008; 6 (6): 21–28

[12] Pivot X, Verma S, Thomssen C, Passos-Coelho JL, Latini L, Ciruelos E, et al. Clinical benefit of bevacizumab (BV) + first-line docetaxel (D) in elderly patients (pts) with locally-recurrent or metastatic breast cancer (mBC): AVADO study. J Clin Oncol 2009;27(Suppl.):abstract1094.

[13] Biganzoli L, Cortes-Funes H, Thomssen C, Pritchard KI, Pierga J, Kupp A, et al. Tolerability and efficacy of First-line bevacizumab (B) plus chemotherapy (CT) in elderly patients withadvanced breast cancer (aBC): subpopulation analysis of the MO19391 study. J Clin Oncol 2009;27(Suppl.):abstract 1032.

[14] Pierga J, Pritchard KI, Thomssen C, Cortes-Funes H, Biganzoli L, Padrik P, et al. Safety and efficacy of 1st-line bevacizumab (B) plus chemotherapy (CT) for locally recurrent or metastatic breast cancer (LR/mBC): analysis of MO19391 according to CT. J Clin Oncol 2009;27(Suppl.):abstract 1033.

[15] Valachis, A. et al. Bevacizumab in metastatic breast cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials. Breast Cancer Res Treat. 122, 1–7 (2010).

[16] M Rodgers Bevacizumab in combination with a taxane for the first-line treatment of HER2-negative metastatic breast cancer Health Technology Assessment 2011; Vol. 15: Suppl. 1

[17] Communiqué du 21 11 2011 de Mme Hamburg, présidente de la FDA

[18] A ce jour l’indication « cancer du sein métastatique » figure encore dans le dictonnaire Vidal

[19] Au 15 02 2017 un gramme d’or coute 30 euros et un gramme d’avastin plus de 3000 euros ! En France, son utilisation revient entre 1 633 et 3 270 euros par mois.

[20] S RaderRivasi Berthole geoffroy le racket du lobby pharmaceutique

[21] En 2015 l’industrie pharmaceutique a réalisé 70 milliards de dollars de bénéfice presqu’intégralement reversé aux actionnaires les dépenses en recherche ne représentant même pas ma moitié de cette somme !

Le prix des médicaments innovants

L’envolée du prix des médicaments innovants ne cesse d’agiter les médias[1] et les gouvernants[2] des pays riches, mais l’indignation apparente de ces derniers ne constitue souvent qu’un rôle de composition, car ils disposent des moyens légaux d’y remédier rapidement, et ne s’en servent pas. Nous illustrerons successivement l’augmentation des prix des médicaments anciens et celle des médicaments innovants, avant d’évaluer leur utilité réelle pour les malades, et d’analyser les causes de cette dérive dans les pays riches.

Nous rappelerons ensuite les moyens, dont nos gouvernants disposent pour mettre fin à ces dérives qui menacent directement notre système de soins solidaire.

L’augmentation des prix des médicaments anciens

L’explosion des prix des médicaments ne se limite pas aux médicaments innovants. Elle a commencé aux USA où les laboratoires sont libres de leur prix de vente. Ainsi, le prix du Daraprim, traitement de la toxoplasmose utilisé depuis 1953, a été multiplié par 750, passant de 1 à 750 dollars alors que sa version générique coûte actuellement 10 centimes en Inde. Le prix de la Cycloserine, antibiotique lancée en 1955 par le laboratoire américain Lilly a flambé, passant de 500 à 10800 dollars pour une boîte de 30 comprimés. Il en est de même de l’Isuprel utilisé depuis les années 60 (+ 525 %), du Nitropress connu depuis 1928 (+ 212 %), de la doxycycline (vibramycine) connu depuis 1957 et vendue 1 849 dollars contre 20 dollars il y a deux ans… JC Saint Onge signale qu’Ovation avait fait la culbute de la même façon en 2003, lors de la reprise d’un traitement pour la porphyrie, maladie orpheline faisant passer le prix d’une dose de 230 $ à 1900 $. Au Royaume-Uni, selon une association, la WDSG-UK (Wilson Disease Support Group United Kingdom), en l’espace de trois ans, l’augmentation du prix de la Trientine® est de 600%, pouvant atteindre plus de 70 000 € par an.Le record est détenu par le Canada avec la multiplication par dix du prix du Mustargen (Actinomycine D) chimiothérapie mise sur le marché dans les années 60[3].

En France, c’est l’agence du médicament européenne qui autorise et impose la mise sur le marché. Mais c’est le CEPS (Comité économique des produits de santé ministériel ) qui fixe les prix des médicaments, ce qui peut éviter de telles dérives pour les médicaments anciens. On peut cependant s’étonner de la hausse de 1000% (de 10 à 100 euros) accordée à l’avastin[4] lorsque son usage a été étendu au traitement de la dégénérescence maculaire.

Cette explosion des prix s’observe donc pour des molécules très anciennes très largement amorties, sans aucune justification de frais de recherche ou d’innovation. Actuellement aux USA, les prix des médicaments représentent la première cause de faillite personnelle.

 

L’explosion des prix des médicaments innovants

Encouragées par l’absence de réactions à ces augmentations injustifiables, les firmes ont utilisé leur puissance financière pour obtenir des prix invraisemblables[5] pour leurs médicaments nouveaux. Un lobbying intense leur a permis de faire modifier la mission même des agences sanitaires. Alors que ces agences ont été créées pour protéger la population en vérifiant l’efficacité et la sûreté des médicaments avant leur mise sur le marché, il leur est maintenant demandé de « soutenir l’innovation ».

Cette décision politique explique l’acceptation de prix aberrants. En 2012 aux USA, sur 12 nouveaux médicaments autorisés, 11 coûtaient plus de 100.000 dollars par an[6]. En France, l’étude des trois cancers les plus fréquents (les cancers du poumon et de la prostate chez l’homme et le cancer du sein chez la femme) est tout aussi démonstrative. [7]

Alors que le traitement du cancer métastatique du poumon par chimiothérapie bi drogue (qui constitue le traitement de référence) revient à moins de 150 euros par mois, le traitement par l’Avastin® coûte près de 4000 € par mois, le Tarceva®2500€, le Nexavar® 3500, € l’Iressa®2250€, le Xalkori 5777€…

Alors que le traitement du cancer métastatique du sein par Tamoxifène (traitement médical aujourd’hui encore le plus efficace) coûte 70 € par mois et celui par chimiothérapie bi drogue de référence comportant de l’Adriamycine® moins de 100 €, le traitement par l’Avastin® revient à 4000 € par mois, l’herceptine® environ 3500€, l’Afitinor ®3500€ et le Tyverb® 1300 €.

Le traitement classique du cancer métastatique de la prostate par hormonothérapie revient à 70 euros mensuel, contre 3250 € pour le Xtandi, 4100 € pour le Jevtana et 3500 € pour le Zitiga.

Aucun nouveau traitement de cancer n’est épargné par cette folle inflation des prix ainsi : le mélanome (le Yervoy ® coûte 14 000 € toutes les 3 semaines !), le cancer du rein (Sutent : 5352 €, Votrient* : 3210 €, l’Inlyta* : 5053 €), le cancer de la thyroide (Caprelsa : 4582 €), les cancers ORL (Erbitux 3 439€), le cancer du colon (Stivarga : 4594€, Vectibix : 3300€), le Glivec 3500 à 7000 € euros par mois…

Cette folle augmentation du prix des traitements récents ne touche pas que les traitements des cancers. Ainsi le traitement d’un malade pour hépatite par le Solvadi coûte 41000 euros à la sécurité sociale, les biothérapies de la maladie rhumatoïde entraînent un surcout de   10000 à 12000 € euros par malade et par an[8] par rapport aux associations efficaces classiques, les traitements proposés pour la maladie de Alzheimer plus de 10000 euros par malade et par an, et le coût de la vaccination par gardasil atteint presque 100 fois celui du vaccin antitétanique..

Mais encore plus scandaleux que ces prix cent fois plus chers que l’or, c’est leur absence d’utilité pour les malades et leur toxicité fréquente. Non seulement ces traitements sont hors de prix mais ils sont le plus souvent inutiles et parfois très dangereux !

 

A SUIVRE …..

[1] Dominique Maraninchi Jean-Paul Vernant – le 14/03/2016 appel des 110

[2] François Hollande a préconisé une initiative sur le contrôle des prix des médicaments au G7 en mai 2016 et les candidats américains H Clinton et D Trump ont promis qu’ils allaient négocié…

[3] Alex Berenson A Cancer Drug’s Big Price Rise Is Cause for Concern New York Time 12 mars , 2006

[4] Le prix est passé de 10 à 100 euros !

[5] Les prix pratiqués sont fréquemment 150 fois plus chers que l’or

[6] The price of drugs for chronic myeloid leukemia (CML) is a reflection of the unsustainable prices of cancer drugs: from the perspective of a large group of CML experts Blood. 2013 May 30; 121(22): 4439–4442.

[7] In « cancer, les bonnes questions à poser à votre médecin » G et N Delépine éditions Michalon

[8] F Pesty06/09/2013 – Pour 12.000 euros de plus par patient et par an dans la polyarthrite rhumatoïde, les

biothérapies ne font pas mieux finalement que l’association bon marché de 2 vieilles molécules.