Long term results of high dose vancomycin loaded spacers for treating infected massive prostheses

 

Long term results of high dose vancomycin loaded spacers for treating infected massive prostheses

Poster spacer ciment athenes 2019-2               Delepine F, Alkhallaf S. Delepine G.

 

Aim

infection is of the most devastating complication of conservative surgery using massive prosthesis, leading frequently to amputation. The aim of this bi centric study is to precise the influence of spacer loaded with high doses of vancomycin on late results

 

Patients From 1984 to 2010, we operated more than 670 patients with bone sarcoma. Aged 4,5 to 82 years (mean 25 y). Histology was osteosarcoma (330), Ewing (175), chondrosarcomas (148), fibrosarcomas or MFH (23), giant cell tumours in others. In 502 cases, p received chemotherapy, and radiotherapy in 50 cases. The median follow-up from tumour removal is 20.5 years. 62 p suffered of deep infection of the material used to reconstruct the skeletal defect. 3 p were refered to us for recurrence of deep infection initially treated elsewhere. Altogether, we treated 65 patients for deep infections.

Method 28 p had debridment and cleaning of the prosthesis and long adapted antibiotherapy as first treatment. When ineffective (25/28), a removal of the prosthesis was performed with immediate re insertion of prosthesis in 19 cases. When infection recurred (16/19) and in 34 other patients the treatment included a two stages protocol with interposition of a spacer with antibiotic loaded cement during 4 to12 weeks .Until 2004, the spacer was made with gentamycin containing palacos mixed with conventional doses of antibiotics adapted to the germ. From 2004/6 we used high doses of vancomycin (4 g per batch of 40 g) with an average total dose of 11g of vancomycin per spacer. The new prosthesis was replaced secondarly when infection, cutaneous and muscular problems were solved.

RESULTS : At last control, 16 were amputated, following a mean of 6 ineffective procedures. 46 p. benefited from conservation surgery but a new prosthesis could be inserted only in 43, following a mean of 3.2 surgical procedures. Analysis shows the very bad prognostic value of initial radiotherapy, of distal locations, the importance of muscular coverage and the efficacy of high dose vancomycin in spacer. Up to date, none of the high dose vancomycin loaded spacers was followed by amputation

CONCLUSION Infection of massive prostheses is the most serious orthopaedic complication of limb salvage. Treatment must be preventive, avoiding any radiotherapy. Good prognostic factors of deep infection are early removal of the prosthesis, improvement of the muscular coverage, and use of spacers with high dose vancomycin.

 

Long term follow-up of 7 periosteal Ewing. Key points for surgery

slides 

Poster Ew périosté athenes 2019-2 (1)   

 

 

 

Long term follow-up of 7 periosteal Ewing. Key points for surgery 

F Delépine, G Delépine, S Alkhallaf

Aim of the study. Few cases of periosteal Ewing (PES) were reported and surgical implications of such a diagnosis has not been sufficiently underlined. Our goal is to evaluate the incidence of this topographic form and the consequence on surgery and long-term results.

Material. The 7 reported cases fulfilled the diagnosis criteria of Bator: Ewing of bone histologically proved, with pure periosteal location without medullary extension. The CT scan was the most reliable exam for diagnosis. Histology of resected specimen may ignore an initial medullary involvement cured by preoperative chemotherapy. M.R.I. can overestimate a PES with intense inflammatory reactive tissue inside the medullary canal.

Results

Out of 175 Ewing of bone of our file, only 7 (4 %) could be classified as PES. 6 involved the femoral bone (4 diaphyseal orand 2 metaphyso diaphyseal) and one the tibia (distal metaphysis). Age of patients at biopsy ranged 11 to 19. Two patients have been referred to us after biopsy. One was irradiated before we saw her. According to Ennecking classification, 3 were graded IIA and 4 II B. All patients were treated by resection after preoperative chemotherapy. With an median follow up of 198 months, all 7 patients are event free survivors.

In three cases a transcortical biopsy was performed compelling to perform a resection interrupting the long bone continuity; Two patients were reconstructed with long stem prosthesis and were re operated 2 and 4 times during the 18 and 19 years of follow up. For the distal tibia the limb salvage using allograft and vascularized fibula was followed by pseudarthrosis then infection with a total of 6 operations (in 3 years) before cure. In four cases the biopsy did not open the medullary bone; Nevertheless in three case sthe local extension compells to interrupt the long bone continuity before allograft reconstructions with 2 excellent and 1 good long-term results. The last case could benefit of partial resection of bone with cement filling and excellent immediate result.

Comments.With these cases (6 had been already reported), only 35 cases of PES have been described, 32 / 35 located on long bones. Most were stage II disease, treated by chemotherapy and surgery. At last follow up 33 / 35 patients (94 %) were in first remission confirming the good prognostic value of PES.

Conclusions.The surgical consequences of PES must be underlined. When computed imaging permits to suspect this diagnosis biopsy should be confined to the soft tissues and/or the cortical bone without medullary contamination. Such a procedure eventually permits subsequent partial resection without interruption of the bone continuity, allowing easier reconstruction and much better long term functional results.

 

Very long-term follow-up of composite prostheses after periacetabular resection

slides

ISOLS2019 long term follow up of acetabular prostesis for malignancies

 

Very long-term follow-up of composite prostheses after periacetabular resection.

Fabrice Delépine, Gérard Delépine

 

Materials and methods.

The “hand on innominate prosthesis” described by us in 2003 (Sarcoma 2003) is made of a titanium cup, a set of long titanium screws and 2 or 3 packs of antibiotics loaded cement. To evaluate the orthopedic results of the implants, we take in account the score at last local control. We use the numerical rating assessing each of the seven variables of the MSTS system on a five-point scale, giving a maximum score of 35 points, recorded as 100 %. Between 1990-2007, 84 patients (p) with peri acetabular bone sarcoma (40), metastases (44) were treated by internal hemipelvectomy followed by this reconstructive procedure. 23 survivors (20/40 sarcomas, 3/44 metastases) have been followed more than 5 years. Histology of 23: chondrosarcoma: 8, osteosarcoma:5, Ewing: 5, MFH: 1, anaplasic sarcoma :1, renal cell carcinoma 2, thyroid 1. Resection included 4 zone 2, 6 zone 2+3, 9 zones 2+1, 3 zones 2+1+4, and 1, zones 1+2+3.

Results.

Median FU of these 23 p is 18,5 years (133- 301 months). Postoperative complications included 1 deep infection, 6 hip prosthesis dislocations (26%), 2 neurologic palsies. Late complications were 2 deep infections, 8 polyethylene wears and 8 loosening (5 iliac, 3 femoral). 17 p (73 %) had to be re operated. The type of orthopedic complications is significantly correlated with the topography of the resection: loosening of the iliac prosthesis threatens only resection of zone 1.

The mean functional result, rated according modified Ennecking’s grading system, was 80%. Result similar to those described in the literature for custom made innominate prosthesis and better than those of published alternative reconstructive procedures.

 

Conclusions.

The immediate weight bearing and the durability of such a procedure plea for using it after acetabulum resection of zone 2 and 3 (we did not observe loosening of the iliac reconstruction). Such a procedure can also be used after total iliac wing resection, even when including zone 4. But in this location loosening is frequent and pleas for reinforcing the reconstruction with the head and neck of femur when there are free of tumor as advocated by Puget (RCO 2012)

 

Paradoxical oncologic results of HPV vaccination in real life A cancer registers study

  SLIDES   29 2 2020 Gardasil ENGLISH 

 

Paradoxical oncologic results of HPV vaccination in real life

A cancer registers study
Dr G Delépine surgeon oncologist statistician N Delépine pediatrician oncologist
Paris, France nicole.delepine@bbox.fr gerard.delepine@bbox.fr
Authors have no competing interest

Gardasil, futur scandale sanitaire malgré les alertes

 

 

 

FIL du diaporama   7 9 2019 Alix gardasil_ POUR SITE

Gardasil : le vaccin qui augmente le risque de cancer du col.  Sera-t-il le prochain scandale sanitaire mondial ? par Gérard Delépine Chirurgien cancérologue gerard.delepine@bbox.fr

 

Indication officielle du Gardasil : prévenir le cancer du col de l’utérus en ciblant les virus papilloma humain.  Est–ce en bonne voie ?

Pourquoi étudier l’efficacité des vaccins anti HPV contre le cancer du col ? Une propagande mondiale massive mensongère utilise la peur pour pousser les parents à vacciner leurs enfants, n’hésitant pas à les culpabiliser. La révélation des nombreuses complications ne ralentit pas l’hystérie vaccinale

Le president, Mme Buzyn et 50 sociétés savantes, syndicats et associations ~ sponsorisés par l’industrie ont proclamé leur volonté d’imposer la vaccination. En juillet 2018, 8 députés ont deposé un amendement de loi pour rendre cette vaccination obligatoire, et à nouveau sept autres en 2019.

 

DEFINITIONS

Quelques éléments démographiques sur le cancer du col. Ce cancer ne survient jamais avant 15 ans, est rarissime avant 20 ans et rare entre 20 et 25 ans. La vaccination a débuté en 2007, centrée sur les filles de 11-13 ans mais aussi « en rattrapage » celles de 13-18 ans et jusqu’à 26 ans en Australie.

En 2019, les registres du cancer ne donnent que les résultats de 2014-2016. On ne dispose donc que de 7 à 8 ans de recul analysables. Les filles qui avaient plus de 13 ans lors de la vaccination qui dépassent l’âge de 20 ans constituent le groupe témoin privilégié (20-24 ans)

 

L’histoire officielle du Gardasil est un beau conte qui repose sur 5 piliers : 1°) Les cancers du col de l’utérus, de la vulve, du vagin SERAIENT un cancer fréquent et une cause majeure de décès qui menace toutes les femmes. Vous et vos enfants seriez  de plus exposés aux cancers de l’anus et ORL. 2°) Ces cancers SERAIENT dus à quelques souches de HPV (human papilloma virus) (Von Hauser récompensé d’un prix Nobel). 3°) GSK et Ian Frazer ont inventé des vaccins pour vaincre ces cancers.4°)Les essais auraient prouvé que les vaccins SERAIENT efficaces et bien tolérés.  5°) La vaccination devrait faire disparaître ces maux.

 

PREMIERE INTOX : problème majeur de santé publique? Faux en France!   En France métropolitaine LE CANCER DU COL DE L UTERUS représente 1.7% des cancers avec une incidence de 6/100000, ce qui en fait une maladie rare (Une maladie est considérée comme rare par l’OMS lorsque son incidence est égale ou inférieure à 6/100000)

Aux USA, il ne figure même pas dans le graphique des cancers féminins du CDC, pourtant très pro gardasil) avec incidence de 7/100000 (contre 124/100000 pour cancer du sein).

En France,il est responsable de 0,6% de la mortalité par cancer avec une mortalité de 1,8/100000.  Depuis la pratique des frottis moins de 1000 décès annuels lui sont imputables (contre > 5000 auparavant). Ces décès touchent majoritairement (70% à 80%) les femmes qui ne se font pas dépister selon les recommandations(1 fois / 3 ans à partir de 25 ans)

L’OMS, ministère et laboratoires pharmaceutiques utilisent la mauvaise situation sanitaire des pays sous développés pour créer la peur dans la population des pays riches (ceux qui peuvent payer ce vaccin hors de prix). La carte OMS montre qu’il n’est un problème de santé publique majeur uniquement dans les pays qui n’utilisent pas le dépistage par frottis.

 

 

Comment évaluer l’effet de la vaccination sur le risque de cancer invasif ?  Pour évaluer réellement l’effet d’une action préventive de santé publique, il faut examiner l’évolution de l’incidence de la maladie dans la population générale et dans les groupes soumis à cette prévention. Et non pas utiliser des critères substitutifs (infection, anomalies cytologiques bénignes) dont la valeur n’a jamais été testée dans le cadre d’une vaccination et encore moins sur un échantillon de cobayes non représentatifs de la population concernée (essais thérapeutiques).

Pour un traitement censé prévenir le cancer du col, les registres officiels du cancer constituent les témoins indiscutables les plus pertinents.

 

 

 

Méthode pour évaluer objectivement l’effet de la vaccination sur le risque de cancer invasif  : recueil des incidences du cancer du col de l’utérus rapportées dans les registres des cancers des pays qui utilisent le dépistage (pap tests) et dont la couverture vaccinale dépasse les 80%.

 

Analyse des évolutions avant et depuis la vaccination : en les comparant à celle de la France où la couverture vaccinale n’atteint pas 20%. Toutes courbes présentées ci après proviennent des instituts nationaux de statistiques (sauf pour l’Australie qui fournit des chiffres mais pas de courbe par groupe d’âge). Nous avons ajouté des commentaires en rouge. Voir toutes les courbes sur le diaporama.

 

 

ANALYSE DES EVOLUTION DES PAYS QUI PRATIQUENT LE DEPISTAGE, UNE COUVERTURE VACCINALE >80%

Période pré vaccinale (1980-2007) .L’incidence du cancer invasif du col a diminué spectaculairement dans tous les pays qui pratiquent le dépistage par frottis :le risque global de cancer invasif du col ne diminue plus dans les pays qui vaccinent, sauf pour les femmes de plus de 50 ans, non vaccinées, qui ont continué à bénéficier d’une baisse de leur risque de cancer.

 

CHEZ LES FEMMES VACCINEES, AUGMENTATION IMPORTANTE et SIGNIFICATIVE DU NOMBRE DE CANCER DU COL  2 à 3 ans APRES VACCINATION

 

La politique vaccinale australienne. La campagne de vaccination a commencé en 2007 et a concerné les jeunes filles de 12 à 26 ans, qui avaient 20 à 34 ans en 2015 et représentent les groupes témoins pertinents.

Les mensonges publicitaires australiens. Les chiffres australiens officiels  détaillés de cancers invasifs sont visibles sur les courbes du diaporama et contraires à la propagande médiatique qui se basent sur des simulations fondées sur des hypothèses érronées confondant infections et cancer .

 

 

 

Grande Bretagne : augmentation d’incidence chez les 20-24 ans

 

 

 

Norvège : Evolution du risque chez les 20-24

 

 

Suède  évolution chez les 20-24 ans

 

Les filles âgées de 14 à 18 ans en 2010 ont subi des vaccinations de rattrapage pour 80% d’entre elles. Depuis, leur incidence (lissée sur trois ans) de cancer invasif du col de l’utérus a augmenté de 150%

Cette augmentation d’incidence est très significative et ne peut pas être due au hasard (P<0,001)

 

 

Recherche des points de rupture

La recherche des points de rupture permet d’établir la date de la modification de tendance evolutive et ainsi de vérifier s’il existe une corrélation temporelle entre celle-ci et la vaccination

En Suède, l’augmentation d’incidence est apparue deux ans après le début de la campagne scolaire de vaccination

 

 

 

USA : incidence du cancer invasif du col de l’utérus – 1975 à 2015

Depuis la vaccination, elle ne diminue plus

USA: incidence 2000-2016 chez les 15-39

Depuis 2013 l’incidence augmente chez les femmes jeunes

USA: tendance évolutive chez les américaines de plus de 40 ans

Durant cette même période, l’incidence a diminué chez les femmes de plus de 40 ans non vaccinées

 

 

Prédictions paradoxales de Nordcan, le registre scandinave

Au Danemark peu vacciné,Nordcan prédit un taux stable de cancer. En Suède, très vacciné, Nordcan prédit une augmentation importante du taux de cancer du col chez les vaccinées

 

 

 

 

 

Quelles sont les causes du cancer du col ?

FAKE NEWS : les virus seraient l’unique cause du cancer. Or le Papillomavirus est virus saprophyte. Toutes les femmes ont été un jour infectées par le HPV sans le savoir et ont guéri sans traitement.

Les HPV présents lors du cancer sont de simples témoins d’une activité sexuelle importante, source de microtraumatismes, de réinfections et d’inflammations répétés,  causes possibles du terrain favorable aucancer

Infection n’ est pas cancer! Association ne veut pas dire causalité . L‘origine du cancer est multifactorielle . HPV sur les lieux du crime n’est qu’un témoin

Seule l’ analyse multifactorielle prenant en compte la totalité des facteurs connus précisant leur poids respectif aurait une réelle valeur évocatrice de causalité

 

Fake
les essais auraient prouvé vaccins efficaces et bien tolérés !Or la vaccination anti hpv est expérimentale

Depuis la commercialisation des vaccins : les études étiologiques se focalisent uniquement sur les papillomavirus !

 

Etat actuel des connaissances :

le papillomavirus pourrait n’être qu’un marqueur de risque de cancer traduisant son association avec les causes réelles (traumatismes répétés et inflammation chronique) …

L’évolution naturelle du cancer du col s’étalant sur deux décennies, on peut s’étonner de l’extrême précocité de l’augmentation de fréquence après vaccination.

Mais le cancer sous vaccins peut évoluer différemment. Ce n’est plus une évolution « naturelle »!

On le voit chaque jour avec les cancers soumis aux nouvelles drogues ciblées ou à l’immunothérapie à l’origine de cancers foudroyants quasi inconnus à cette échelle, avant l’ère de ces nouvelles molécules.

Pourquoi le Gardasil échapperait-il à cette possibilité de modification de l’histoire naturelle du cancer du col de l’utérus ?

Les vaccins peuvent modifier l’histoire des maladies

Les essais des premiers vaccins anti-sida Phambili puis Step ont abouti à une augmentation du risque d’attraper la maladie dans les années 2000 et ont été abandonnés pour cette raison

La vaccination anti hépatite B a été suivie dans les pays industrialisés (USA, France, GB, Australie, Canada) par une augmentation considérable du risque de de carcinomes hépatiques

La catastrophe toute récente du Dengvaxia contre la dengue aux Philippines* avec ses milliers de victimes (dont des dizaines de morts) est un autre exemple tragique.

Ces désastres sanitaires ont cruellement montré qu’une VACCINATION peut aggraver la maladie qu’elle était supposée prévenir.

Association ne veut pas dire causalité.
l’ origine du cancer est multifactorielle : précocité sexuelle, fréquence des rapports sexuels, le nombre de partenaires , la fréquence des infections bactériennes (chlamydia) ou virales HPV , Herpès, le tabagisme, le nombre de grossesses menées à   terme, et même la cuisine au feu de bois.

Tous ces facteurs (souvent associés entre eux) sont statistiquement liés à un sur risque de cancer du col.

Fake 
les essais auraient prouvé que les vaccins sont efficaces et bien tolérés.

Gardasil 4 antigènes souches type 6, 11, 16 et 18 et le Cervarix 2 souches (sur 150 souches connues)

infections 16 et 18 érigées en épouvantails par les industriels rares en Europe occidentale (étude en Catalogne)

le vaccin n’est actif que contre 1/2 infections à papillomavirus vues en France

Infection n’ est pas cancer

efficacité réelle sur infections et verrues génitales et prévention des anomalies CN2 et CN3, jamais démontrée dans la prévention du cancer invasif.

Aucune étude publiée ne prouve que le vaccin permet de diminuer le risque de cancer invasif ou le risque d’en mourir

La vaccination constitue donc une expérimentation.

notice du Gardasil : «Etant donné qu’aucun vaccin n’est efficace à 100 %, que Gardasil ne protège pas contre tous les types d’HPV ou contre des infections déjà existantes dues aux HPV, le dépistage en routine du cancer du col de l’utérus reste très important.. »

 

Vaccination expérimentale sur des populations entières  Inutile (dépistage efficace)

Résultats actuels très inquiétants : dans tous les pays qui ont organisé des campagnes de vaccination, l’incidence des cancers du col a augmenté dans les groupes d’âge vaccinés. Notons que le vaccin anti HPV est hors de prix près de 250 euros pour 2 doses.

OMS : RECOMMANDE MAIS N EST  PAS INDEPENDANTE !

Le budget de l’OMS est constitué pour 50% de contributions volontaires dont l’utilisation est décidée selon les désirs des donateurs…

Beaucoup de ces dons proviennent des firmes du médicament ou de fondations qui subordonnent leur attribution aux actions pro vaccinales (comme celles de Bill Gates) etc…

 

Corrélation obligations vaccinales/corruption

Les pays les plus corrompus sont ceux qui imposent les vaccinations. Informez-vous !

 

 

VACCIN CONTRE L HEPATITE B ET CANCER DU FOIE : un résultat paradoxal et inquiétant

 

 

cliquez  sur le lien suivant :

7 9 2019 K foie Alis

diaporama présenté par le DR G Delépine  à l ‘invitation de l’association ALIS le 7 SEPT 2019  à Grenoble

 

 

 

La publicité actuelle pour ce vaccin contre l’Hépatite B  et l’obligation vaccinale récemment votée, en particulier chez les nourrissons  s’appuient sur cet effet prétendument anti cancéreux qui constitue une fake news en Occident

Les bons résultats obtenus chez les enfants asiatiques ont servi d’argument pour une campagne intense de promotion mondiale  en passant sous silence les résultats cancérologiques incertains chez les filles et mauvais sur l’ensembles des populations,  et les différences épidémiologiques majeures entre l’Asie et l’Occident.

 

Contrairement aux espoirs fondés sur une vaccination contre l’hépatite B qui aurait diminué la fréquence du cancer du foie

la vaccination a été suivie d’un échec carcinologique cuisant en Occident

 

  • On doit juger une action de santé publique, non sur ses intentions, mais sur ses résultats avérés
  • Dans les pays occidentaux, le nombre et l’incidence des cancers du foie ont en moyenne été multipliés par trois depuis la vaccination malgré la diminution très importantes des hépatites
  • Ce paradoxe du succès contre l’infection et d’un accroissement massif des cancers aurait du être convenablement exploré afin d’en comprendre les causes
  •  N’était-il pas indispensable de comprendre les raisons de cette catastrophe cancérologique avant de rendre cette vaccination obligatoire
  • en France  pour les nouveau-nés nés après le premier janvier 2018 ?

Molécules innovantes, mythes et réalités conférence à Gorcy oct 2019

Nouvelles molécules innovantes : mythes et réalités N Delépine

 

cliquez  diaporama présenté à Gorcy  le 21 oct 2019 ici : MYTHES ET REALITES DES NOUVELLES MOLECULES OCT 2019 GORCY

 

Résumé

 

La dégradation du système de santé en France a vu parallèlement le développement à toute vitesse de mise sur le marché de vaccins destinés à prévenir le cancer et de drogues dites ciblées censées guérir les patients rapidement et avec moins d’effets toxiques. Malheureusement ces médicaments préventifs (vaccins) ou curatifs (nouvelles molécules) ont été mis très rapidement sur le marché, les autorisations par les agences de régulation américaine (FDA) ou européenne (EMA) ayant accepté de nouveaux critères très allégés (dits substitutifs). Nous verrons les conséquences délétères de la main mise de la finance internationale dans la perte d’efficacité et de sécurité des médicaments mis sur les marchés internationaux contrastant avec les dépenses fabuleuses qui leur sont liées.

 

 

WHEN THE FDA WANTS TO IMPOSE GARDASIL TO WOMEN AND MEN AGED 27 THROUGH 45 YEARS, IT INVENTS A MAGIC RATE VIA A NEW CRITERION

Mise à jour des données publiées sur les registres de cancer sur incidence des cancers du col et Gardasil oct 2019

Résumé de l’expérience des pays qui ont largement vacciné contre le HPV à partir des données publiées des registres des cancers.

Gérard Delépine 2 octobre 2019

L’efficacité d’un politique nationale de prévention d’un cancer doit être jugée non pas sur les petits échantillons d’essais thérapeutiques mais, en vie réelle, sur l’évolution de l’incidence de ce cancer dans l’ensemble de la population concernée, telle qu’elle apparaît dans les registres officiels des cancers

A ce jour, seulement quatre pays qui pratiquaient le dépistage cytologique et disposaient de registres nationaux du cancer ont obtenu une couverture vaccinale supérieure à 80% dans la population ciblée avec un recul suffisant : l’Australie, la Grande Bretagne, la Suède et la Norvège.

En Australie,

 

la campagne vaccinale a débuté en 2007 chez les adolescentes, avec un taux de couverture proche actuellement de 80%. Depuis cette date, l’incidence standardisée monde des cancers invasifs dans la population globale ne baisse plus, contrairement aux annonces permanentes des médias qui claironnent l’éradication future des cancers du col dans ce pays en diffusant des prédictions statistiques reposant sur des hypothèses fausses.

De plus, il est paradoxal de constater que l’incidence des cancers invasifs du col augmente dans les classes d’âge de femmes vaccinées. Ainsi, dans la tranche d’âge des femmes de 20-24 ans (vaccinées à 80% entre 14 et 18 ans), l’incidence est passée de 0,7 en 2007 à 1,5 cas/100.000 en 2014. Chez les femmes âgées de 25 à 29 ans (vaccinées en rattrapage lorsqu’elles avaient entre 19 et 23 ans) ces chiffres ont augmenté également, de 5,9 en 2007 à 8,2/100.000 en 2014. De même pour les 30-34 ans (qui ont subi des vaccinations de rattrapage jusqu’à l’âge de 26 ans en 2007) dont l’incidence a augmenté de plus de 30% (de 9,9 en 2007 à 13,2 en 2014), augmentation statistiquement significative. A l’opposé, les femmes plus âgées (et donc non vaccinées) ont vu leur risque de cancer diminuer -17% pour les femmes de 55 à 59 ans (de 9.7 à 8.1), -13% pour celles de 60 à 64ans (de 10.3 à 8.9), -23% pour celles de75 à 79 ans (de11.5 à 8.8) et même moins 31% pour celles de 80 à 84 ans (de 14.5 à 10).

 

 

 

En Grande Bretagne, la campagne de vaccination a débuté en 2008, en obtenant une couverture de plus de 85% d’adolescentes. Depuis lors, sur l’ensemble de la population exposée au cancer du col (femmes de plus de 20 ans) l’incidence standardisée a augmenté, passant de 12.6 en 2007 à 14.1 en 2016

 

 

A partir de 2011

les statistiques nationales ont montré une augmentation brutale et importante

 

 

 

 

 

du taux de cancer du col utérin chez les femmes de 20 à 24 ans (vaccinées pour plus de 85% d’entre elles, alors qu’elles avaient entre 14 et 18 ans) qui ont vu leur risque de cancer (incidence lissée sur 3 ans) augmenter de 70% en 2 ans de 2,7 à 4,6 en 2013-2015).

Celles de 25 à 29 ans qui avaient entre 17 à 23 ans au moment de la campagne de vaccination ont vu leur risque de cancer doubler entre 2007 et 2015 (de 11 à 22) Or c’est dans ce créneau d’âge que l’on retrouve toutes les femmes ayant pu recevoir une vaccination tardive (vaccination dite de « rattrapage » après 16 ans)A l’opposé, l’incidence du cancer a globalement diminué chez les femmes les plus âgées (moins 20% dans le groupe 35-49 ans).

 

En Suède, le vaccin Gardasil a été introduit en 2006 et le programme de vaccination des préadolescentes mis en route en 2010 pour atteindre une large couverture approchant les 80% avec un « rattrapage » des plus âgées (jusqu’à 18 ans). Depuis l’incidence (standardisée Monde) du cancer du col de l’utérus, qui s’était stabilisé jusqu’en 2011, a augmenté de 23% passant de 6,69 en 2011 à 8,6 en 2016.

 

 

 

 

Cette augmentation globale est principalement due aux femmes de 20 à 24 ans en 2016, (vaccinées pour plus de 80% d’entre elles) qui ont vu leur incidence lissée sur 3 ans doubler, passant de 1.49 en 2007-2009 à 3.73 en 2014-2016 ainsi que le montrent les données et graphiques publiés par Nordcan (registre des cancers scandinaves) ; cette augmentation est statistiquement significative.

Age-specific rate per 100,000 (smoothed using 3 years average)
Year 20-24
2008 1.49
2009 1.88
2010 2.35
2011 2.91
2012 3.07
2013 3.58
2014 3.74
2015 3.73

 

 

Dans ce pays, comme en Australie et en Grande Bretagne, aucune augmentation n’est notée dans la population âgée de plus de 50 ans, non concernée par la vaccination HPV.

 

 

La Norvège a suivi une politique similaire de vaccination. Depuis, le registre du cancer Nordcan montre une augmentation de l’incidence standardisée monde du cancer invasif du col de l’utérus de 25% sur l’ensemble de la population (de 8.99 en 2007 à 11.31 en 2015).

 

 

Dans le groupe d’âge le plus vacciné (les 15-24 ans en 2016 qui avait entre 9 et 18 ans en 2010) une augmentation importante d’incidence lissée sur trois ans est apparue à partir de 2013 de 0.84 en 2010-2012 à 2.46 en 2014-2016 ainsi que le montre ce graphique et ces données NORDCAN

 

 

Age-specific rate per 100,000 (smoothed using 3 years average)
Year 15-24
2008 1.58
2009 1.65
2010 1.40
2011 0.84
2012 1.04
2013 1.34
2014 1.74
2015 2.46

 

 

 

 

 

 

 

Et la recherche des inversions de tendance (break point analysis) montre que c’est trois ans après le début de la campagne de vaccination que cette augmentation significative est apparue.

Norway Cervix uteri Incidence: ASR (World), age (15-24)

 

Year Numbers ASR (World)
2007 3 1.02
2008 5 1.66
2009 6 1.92
2010 4 1.23
2011 3 0.89
2012 1 0.29
2013 6 1.70
2014 6 1.69
2015 5 1.46
2016 13 3.69

 

 

Breakpoint Year Standard error 95% CI
Estimated 2012 1.13 [2009 ;2014]
Slope
Before (2007-2012) -0.07 0.20 [-0.56 ;0.42]
After (2012-2016) 0.66 0.20 [0.17;1.14]
Estimated annual percent change
Before (2007-2012) -21.99 [-39.75 ;1.02]
After (2012-2016) 64.16 [13.59;137.25]
NORDCAN © 2012 Association of the Nordic Cancer Registries – All Rights Reserved.

 

Cette progression inattendue, précoce et significative du nombre de cancers du col dans tous les pays où la population jeune est largement vaccinée interroge à juste titre d’autant qu’en France, peu vaccinée, l’incidence du cancer du col a largement baissé durant la même période rendant cette maladie rare (incidence inférieure à 6/100000), d’après les critères de l’OMS.

 

L’étude pivot de Merck concernant l’évaluation initiale du Gardasil et destinée à la FDA avait inclus des personnes (dénommées « non naïves ») qui avaient été contaminées préalablement par des souches virales oncogènes (en particulier 16 et 18). Les résultats de ce sous-groupe avaient retrouvé une augmentation (de 26%) de l’apparition de lésions dysplasiques du col par rapport au groupe non vacciné. Le fait de vacciner des femmes ayant déjà commencé leur vie sexuelle pourrait probablement augmenter le nombre de lésions précancéreuses sévères.

Quelle que soient les raisons de cette augmentation paradoxale mais indiscutable (données officielles des registres nationaux des cancers) des risques de cancer dans tous les pays dans les groupes d’âge qui ont été largement vaccinés justifie :

1°) une information loyale de la population en ne prétendant plus que ce vaccin prévient le cancer.

2°) Le principe de précaution impose de ne plus vacciner les femmes ayant déjà commencé leur vie sexuelle

3°) le même principe de précaution doit faire récuser toute obligation vaccinale anti HPV d’autant que la charge pour les finances publiques serait importante (200 à 400 millions d’euros chaque année en France).

4°) Des études indépendantes des firmes pharmaceutiques sont indispensables et urgentes pour établir si ce vaccin est réellement susceptible de prévenir le cancer ou s’il l’augmente et dans quels groupes afin d’adopter les recommandations actuelles aux faits avérés

 

Le refus des autorités sanitaires engagerait la responsabilité personnelle des décideurs et des experts, en particulier ceux liés aux firmes.

mise à jour des résultats internationaux de la vaccination par Gardasil 2 OCT 20

Les résultats précoces des études « pivot »[1] (nouveau terme pour essai clinique) en cancérologie sont-ils fiables au vu des publications à long terme de ces mêmes essais cliniques ?

COLLOQUE BOBIGNY 2017 résultats des études pivot en cancérologie sont-ils

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Les résultats précoces des études « pivot »[1] (nouveau terme pour essai clinique) en cancérologie sont-ils fiables au vu des publications à long terme de ces mêmes essais cliniques ? [2] [3]

Colloque_2017_bobigny-poster-SSP_G_DELEPINE colloque bobigny 2017 resultats-pivots

 

Résumé 

Introduction.

Les études pivots  (ou études cliniques ou encore essais thérapeutiques)  sont celles qui sont soumises rapidement aux agences du médicament pour obtenir l’autorisation express de mise sur le marché (AMM) d’une nouvelle molécule. Afin de tester la fiabilité de leurs résultats rendus après quelques mois, nous les avons comparés aux  données publiées tardivement pour ces mêmes études.

Matériel et méthodes.

Une recherche informatisée, avec pour mots clefs : Haute autorité de santé (HAS), Food and Drug Administration (FDA) , European Medication Agency (EMA) couplés à avastin, herceptine, erbitux, tarceva, nexavar, iressa, xalcori, giotrif, torisel, votrient, sutent, inlyta dans les cancers broncho-pulmonaires épidermoïdes, du rein, du colon, du sein et ORL, a été réalisé permettant de retrouver 42 études pivots correspondant à ces nouvelles molécules dites innovantes.

Nous avons ensuite recherché celles dont les résultats lointains précisant les durées de survie sans progression (= stabilisation tumorale), la survie globale et la toxicité ont été publiées (32), puis comparé les résultats des études pivot à ceux des derniers essais plus tardifs sur ces trois critères.

Résultats. Moins de 30% des résultats présentés aux agences de régulation, lors des demandes d’AMM, sont confirmés totalement par des essais ultérieurs. 20% d’entre eux sont confirmés partiellement. Les discordances constatées entre résultats initiaux et tardifs se fait toujours dans le sens d’une affirmation de plus grande efficacité de la molécule et de sa  moindre toxicité de la lors de l’étude pivot, que d’après les résultats tardifs.

Conclusions. En matière de thérapies ciblées des tumeurs solides, les résultats initiaux des études pivot sont trop rarement confirmés par les publications ultérieures. Ils se révèlent toujours plus favorables au nouveau médicament que les résultats finaux, témoignant que beaucoup d’essais ne représentent pas l’usage en population réelle et suggérant que certains résultats ont pu bénéficier d’un «embellissement» avant présentation aux agences de régulation.

 

 

 

Introduction

Depuis une quinzaine d’années, l’autorisation de mise sur le marché[4] (AMM) des thérapies innovantes (ou molécules dites ciblées) en cancérologie est prioritairement accordée selon un processus accéléré après une (ou parfois deux) études courtes dites études pivot, contre placebo sur peu de malades, jugées sur un critère de substitution[i]. Selon la doctrine « officielle », cette AMM accélérée prévoit que le laboratoire bénéficiaire présente des études complémentaires confirmant l’utilité de son médicament sous peine de perte ou de suspension de l’autorisation.

Notre étude vise à vérifier la fiabilité à long terme des résultats présentés précocément aux agences, l’efficacité du processus de contrôle et en particulier de vérifier que les études post commercialisation sont publiées, que leurs résultats sont compatibles à ceux de l’étude pivot et qu’en cas de discordance  l’AMM leur est supprimée.

Méthode

Recueil des données.

Une recherche informatisée systématique a été réalisée sur Medline et Google pour identifier les études pivot portant sur une des thérapies ciblées suivantes : avastin (bevavucimab), herceptin (trastuzumab), erbitux (cetuximab), tarceva (erlotinib), nexavar (sorafenib), iressa (gefitinib,), xalcori (crizotinib), giotrif (afatinib), torisel (temsirolimus), votrient (pazopanib), sutent (sunitinib), inlyta (axitinib),(qui regroupent environ 70% des prescriptions), dans le traitement des cancers pulmonaires non à petites cellules, du rein, du colon, du sein et ORL chez l’homme (soit environ 50% des cancers non hématologiques).

Cette recherche a été inaugurée par la consultation systématique des avis des agences de régulation telles que la Food and Drug Administration (FDA), l’agence européenne du médicament European Medication Administration (EMA), le NICE institut anglais, et la Haute Autorité de Santé (HAS) pour les drogues et les cancers étudiés. La lecture des résumés obtenus a permis de répertorier les articles décrivant les essais randomisés initiaux (études pivot) et l’actualisation de leurs résultats lors d’essais dont au moins un bras comportait une des thérapies ciblées étudiées comme traitement d’un des cancers de l’étude. Leur analyse complète et la prise en compte de leurs références bibliographiques a permis d’élargir la recherche des données en particulier sur la toxicité et la qualité de vie.

Outre les descriptions des essais et de leurs résultats par les investigateurs, nous avons utilisé les macro analyses sur les drogues étudiées, et les comptes rendus de congrès de sociétés savantes, tels que ceux de l’American Association for Clinical Oncology (ASCO), l’European Society for Medical Oncology (ESMO), de la société européenne d’urologie et les articles étudiant spécifiquement la toxicité des drogues et la qualité de vie.

Nous n’avons pas recherché les essais non publiés auprès des laboratoires pharmaceutiques ou des institutions concernés, des leaders d’opinion ou des investigateurs potentiels, car nous voulions n’utiliser que des données publiques et craignions les biais liés aux conflits d’intérêts de ces sources. Tous les essais répertoriés ont ensuite été examinés pour sélectionner ceux qui satisfaisaient les critères de cette étude.

Critères de sélection.

Pour l’évaluation des résultats à long terme, n’ont été retenus que les essais de méthodologie satisfaisante, portant sur au moins 100 malades, souffrant d’un des cancers précités, vus au stade métastatique et soumis à un traitement comportant une des thérapies ciblées étudiées. La survie sans progression, la survie globale et la toxicité devaient être réévaluées lors de l’actualisation des résultats ou des études post commercialisation.

Pour évaluer le risque de biais dans les essais pris en compte, nous avons suivi les recommandations de la fondation Cochrane portant sur le tirage au sort et l’administration du traitement à l’aveugle, l’évaluation de la réponse à l’aveugle et une description complète des résultats sans sélection a postériori.

Analyse statistique.

Depuis les travaux de Buyse, les macroanalyses d’essais thérapeutiques utilisent des tests statistiques privilégiant les données numériques sur les données qualitatives. Cette approche, mathématiquement justifiée , ne nous parait pas cliniquement pertinente dans le cas précis. En effet, peu importe aux malades que le taux de réponse objective, le gain de SSP[5] ou de survie globale (OS[6]) initiaux soient statistiquement corrélés aux gains de survie ultérieurs.

Cette corrélation n’a d’intérêt pour le malade que si le gain initialement publié est garant d’un gain de survie globale pertinent en durée[7] et en qualité et d’une balance avantages/risques favorable. Pour estimer la probabilité que les discordances constatées soient uniquement dues au hasard, nous avons utilisé le log rank test .

 

Résultats.

La recherche bibliographique a permis de retrouver 10554 références, de lire 2300 résumés, puis 360 articles détaillant 42 études pivot. Seulement 32 d’entre elles portant sur 16872 malades remplissent les critères de sélection et constituent la base de données de cette étude.

Les raisons principales du rejet des essais publiées ont été : le caractère incomplet des données publiées et un risque de biais trop important lors de l’actualisation des résultats. Le recueil des données concernant les 32 essais retenus a nécessité de comparer l’article princeps aux publications ultérieures (au total 132 articles et rapports).

Seulement 10 des 32 études pivots présentées aux agences de régulation lors des demandes d’AMM ont vu leurs résultats confirmés totalement par les essais ultérieurs. 6 d’entre eux sont confirmés partiellement.

La discordance entre résultats initiaux et tardifs porte avant tout sur la toxicité. Dans la moitié des cas (16/32), la toxicité annoncée par l’étude pivot est nettement sous-estimée. Dans un tiers des cas (10/32), le gain de survie globale est également surévalué. Le bénéfice de survie sans progression(=stabilisation tumorale)  est par contre généralement confirmé par les études post commercialisation.

Les discordances constatées entre résultats initiaux et tardifs se fait toujours dans le sens d’une plus grande efficacité alléguée ou d’une moindre toxicité rapportée de la nouvelle drogue dans l’étude pivot. Une telle discordance à sens unique ne peut pas être due au hasard (p< 0,0001).

Ces discordances biaisent l’évaluation de la balance avantages/risques et sont susceptibles d’expliquer en partie l’autorisation de mise sur le marché de thérapies plus toxiques qu’efficaces. Citons quelques exemples : l’avastin, l’iressa, le tarceva et l’afinitor dans le cancer du poumon, l’afinitor, le nexavar, le giotrif et le tarceva dans le cancer du sein, le styvarga, l’erbitux et le vectibix dans le cancer du colon, le votrient et le sutent dans le cancer du rein, l’erbitux dans les cancers ORL.

Le suivi des AMM montre enfin que très peu d’entre elles sont retirées, même lorsque l’actualisation des données montrent une balance avantages/ risque défavorable et même lorsqu’elle est actée par la Haute Autorité de Santé.

Discussion

Notre étude souffre de plusieurs limites : d’une part elle n’est pas exhaustive, elle ne porte pas sur tous les cancers ni sur toutes les thérapies ciblées. Elle n’envisage que cinq cancers et douze thérapies ciblées. Pour ces raisons, elle constitue plus un sondage qu’une macroanalyse classique.

Mais ses limites sont aussi sa force dans la mesure où elle se concentre sur la question que se pose tout clinicien : les résultats favorables d’une étude pivot constituent-ils la garantie d’une balance avantages/risques favorable pour les malades correspondant à l’indication de l’AMM ? Cette étude constate clairement que ce n’est pas le cas pour les thérapies ciblées étudiées confirmant, ainsi les travaux de Tannock[ii].

 

De multiples facteurs peuvent expliquer la non reproductibilité des études pivot que nous constatons dans cette étude. La sélection des malades inclus dans les essais réalisés pour obtenir l’AMM élimine les patients à risques et aboutit à un créer un échantillon peu représentatif de la population à laquelle s’adresse le médicament étudié et en particulier moins sensible aux effets secondaires.

Mais il n’est pas exclu que, comme dans le cas du vioxx, certaines complications soient volontairement omises sous l’influence des sponsors ainsi que le démontre Zarin [iii] Nielsen[iv] ou Seruga[v]. Notre étude retrouve une sous-estimation de la toxicité dans 50% des études pivot. Ce chiffre, très élevé est cependant inférieur à celui de Badillo qui l’estime à 67% dans 164 essais portant sur les traitements du cancer du sein[vi].

La surestimation fréquente du gain de survie globale que nous constatons peut résulter de la méthode de recueil de l’information[vii], ou de la date choisie par les expérimentateurs pour évaluer l’effet de la nouvelle thérapie de manière flatteuse, ainsi que l’a montré Haut[viii] mais elle suggère aussi que « l’embellissement » des résultats des études pivots ne porte pas seulement sur la toxicité[ix].

Sous-estimation de la toxicité et surestimation de la survie perturbent l’appréciation de la balance avantage/risque et la complaisance des agences du médicament et en particulier de l’EMA entraîne trop souvent la mise sur le marché de drogues qui se révèlent ultérieurement inutiles et toxiques et qui continueront néanmoins à être autorisées [x].

Dans les 5 cancers étudiés, la commercialisation des douze thérapies ciblées précitées n’a apporté qu’exceptionnellement un bénéfice clinique indiscutable pour les malades. Aucun des médicaments étudiés n’est parvenu à guérir des malades métastatiques. A peine un médicament sur dix (3/32) a permis de prolonger un peu la survie de malades souffrant de tumeurs avancées et/ou d’améliorer de manière pertinente leur qualité de vie. La commercialisation trop précoce de ces drogues s’est le plus souvent soldée par une toxicité accrue sans augmentation de survie globale[xi].[xii]

l’utilisation de ces drogues en adjuvant, pour des maladies localisées opérables, s’est également révélée inefficace (à l’exception de l’herceptine), confirmant la trop faible efficacité des thérapies ciblées étudiées.

Parfois même cette mise à disposition accélérée des thérapies innovantes s’est révélée franchement délétère (12 mois de survie en moins que le placebo lors de l’utilisation de l’iressa en consolidation[xiii], 12,7 mois de survie en moins pour les patients de l’essai luxlung 3 porteurs de la mutation EGFR L858R traités par giotrif (27.6 mois vs.40.3 mois), 3 mois de survie en moins que la chimiothérapie avec le tarceva dans les cancers du poumon sans sélection génétique[xiv], 45 jours de survie en moins et une dégradation de la qualité de vie lors de l’addition d’erbitux à la chimiothérapie des cancers du colon[xv]) du fait d’indications inadaptées qui auraient pu être évitées si une plus longue période d’essai avait permis de mieux préciser les indications possibles.

Une amélioration du processus d’AMM est nécessaire La commercialisation accélérée, sur des critères substitutifs peu représentatifs de la survie globale nuit plus souvent aux malades qu’elle ne leur est utile. Les critères d’acceptation des nouvelles drogues doivent être relevés pour mieux protéger la population[xvi] [xvii].

En particulier, les critères d’inclusion des patients dans les études pivot doivent permettent de réaliser des groupes de malades représentatifs de la population à laquelle s’adresse le médicament. Une attention accrue des agences est nécessaire pour s’assurer que les toxicités soient totalement rapportées. Les évaluations intérimaires et les publications trop précoces de données immatures doivent être limitées et ne plus être acceptées pour la délivrance d’AMM. Il parait enfin indispensable que des études post commercialisation soient réalisées par des organismes indépendants des firmes, afin de vérifier la véracité des résultats allégués lors des études pivot et de corriger éventuellement les AMM.

Conclusions.

Lors d’essais pivot (essais cliniques) de thérapies ciblées (molécules innovantes) en cancérologie, les résultats sont biaisés par la sélection des malades inclus. Leur présentation aux agences minore habituellement la toxicité et surestime fréquemment l’efficacité faussant ainsi l’évaluation de la balance avantages/ risques. L’AMM ne constitue donc plus un gage certain d’utilité pour les malades, et il est souvent plus pertinent d’utiliser préférentiellement des médicaments moins récents, pour lesquels on dispose d’informations confirmées.

[1]  « étude clinique (ou un essai clinique) : situation expérimentale au cours de laquelle on teste chez l’homme la véracité ou non d’une hypothèse. Essai clinique sur un médicament vise à mettre en évidence ou à en vérifier les effets et (ou) à identifier tout effet indésirable et (ou) à en étudier l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion pour en définir l’efficacité et la sécurité d’emploi » : définition du LEEM http://www.leem.org/sites/default/files/EtUDES%20CLINIQUES20questionsmai200%5B1%5D.pdf. Malheureusement ces nouvelles études sont très rapides sur quelques mois,  et ne permettent pas le recul suffisant pour dépister les effets secondaires tardifs.

[2] http://docteur.nicoledelepine.fr/les-resultats-des-etudes-pivot-de-therapies-ciblees-en-cancerologie-des-tumeurs-solides-sont-ils-fiables-2/  Présentation au colloque de Bobigny sur surmédicalisation en avril 2017 diaporama disponible à l’adresse à copie-collé

[3] G. Delépine  N. Delépine , S Alkhallaf

[4] AMM

[5] Survie sans progression, nouvelle formulation de maladie stable ou SD stable disease.

[6] OS = overall survival ou survie globale

[7] Et non seulement de quelques jours comme trop souvent le cas.

 

Références médicales

[i] Biologics Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) May 2007

[ii] Tannock Relevance of randomised controlled trials in oncology. Lancet Oncol. 2016 Dec;17(12)

[iii] Zarin DA, Tse T. The effect of funding source on outcome reporting among drug trials. Ann Intern Med 2011;154(2):137-8

[iv] Als-Nielsen B, Chen W, Gluud C, Kjaergard LL. Association of funding and conclusions in randomised drug trials. A reflection of treatment effect or adverse events? JAMA 2003; 290: 921-28.

[v] Seruga.B Under-reporting of harm in clinical trials. Lancet Oncol. 2016 May;17(5)

[vi] F. E. Vera-Badillo, R. Shapiro, A. Ocana, E. Amir & I. F. Tannock Bias in reporting of end points of efficacy and toxicity in randomized, clinical trials for women with breast cancer Annals of Oncology 24: 1238–1244, 2013

[vii] Doria-Rose VP, Marcus PM, Miller AB, Bergstralh EJ, Mandel JS, Tockman MS, et al.  Does the source of death information affect cancer screening efficacy results ? A study of the use of mortality review versus death certificates in four randomized trials. Clinical Trials 2010;7(1):69-77

[viii] Haut ER, Pronovost PJ. Surveillance bias in outcomes reporting. JAMA 2011;305(23):2462-3.

[ix] Berger E.  Ghostwriters, data manipulation and dollar diplomacy: how drug companies pull the strings in clinical research. Ann Emerg Med 2008;52(2):137-9

[x] Banzi R, Gerardi C, Bertele V, Garattini S  Approval of drugs with uncertain benefit risk profiles in Europe”, Eur J Intern Med, 2015;26:572-84.

[xi] Light DW, Lexchin J. Why do cancer drugs get such an easy ride?

BMJ 2015;350:h2068

[xii] Apolone G, Tafuri G, Trotta F, et al. A new anti-cancer drug in the

market: good news for investors or for patients? Eur J Cancer

2008;44:1786–8.

[xiii] Karen Kelly, Kari Chansky, Laurie E. Gaspar, Kathy S. Albain, James Jett, Yee C. Ung, Derick H.M. Lau, John J. Crowley, and David R. Gandara Phase III Trial of Maintenance Gefitinib or Placebo After Concurrent Chemoradiotherapy and Docetaxel Consolidation in Inoperable Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer: SWOG S0023 J Clin Oncol 26:2450-2456. © 2008

[xiv].Garassino MC1, Martelli O, Broggini M, Farina G, Veronese S, Rulli E, Bianchi F, Bettini A, Longo F, Moscetti L, Tomirotti M, Marabese M, Ganzinelli M, Lauricella C, Labianca R, Floriani I, Giaccone G, Torri V, Scanni A, Marsoni S; TAILOR trialists.Erlotinib versus docetaxel as second-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer and wild-type EGFR tumours (TAILOR): a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):981-8

[xv]  Colien Tol, M.D., Miriam Koopman, M.D., Annemieke Cats, et al Chemotherapy, Bevacizumab, and Cetuximab in Metastatic Colorectal Cancer N Engl J Med 2009;360:563-72.

[xvi]BEUC A FAST-TRACK APPROVAL FOR NEW MEDICINES – PATIENT SAFETY AT RISK? BEUC position on adaptive pathways Ref: BEUC-X-2016-066 – 01/07/2016

[xvii] “A C Davis, J Lexchin, T Jefferson, P Gøtzsche, M McKee   Adaptive « pathways” to drug authorisation: adapting to industry? BMJ 2016;354:

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