Les nouveaux tests sanguins et urinaires de diagnostic précoce de cancer « biopsies liquides » – sont-ils suffisants pour décider un traitement ?

 Sidérés par les observations qui se multiplient récemment de personnes traitées pour « cancer » par des médicaments lourds ( keytruda, tarceva etc…)  et qui n’ont subi aucune biopsie (au vrai sens du terme ), soit un prélèvement tissulaire suivi d’un examen minutieux au laboratoire d’anatomopathologie, il nous parait indispensable de rappeler qu’en l’état actuel de la science, un cancer ne peut être traité qu’avec une certitude formelle du diagnostic !

 

mercredi 21 février 2018

https://www.agoravox.fr/actualites/sante/article/les-nouveaux-tests-sanguins-de-201726

 

EXTRAITS  cf article in extenso sur agoravox et bibliographie

 

“Tout homme bien portant est un malade qui s’ignore” Jules Romains

«  Quoi de mieux pour la médecine marchande que de les chercher encore et encore, ces malades qui s’ignorent, mieux que ces hommes qui chaque année pour un PSA légèrement augmenté, subissent 18 prélèvements biopsies de leur prostate et à la dix-septième année finissent pas se faire diagnostiquer un cancer latent qui n’en est pas vraiment un, et subir toutes les affres du parcours du vrai cancéreux. (…)

Depuis quelques mois, on assiste dans les médias grand public [2] [3] jusqu’à une émission littéraire [4], à un matraquage pour la promotion de nouveaux tests sanguins censés révolutionner le diagnostic et le traitement contre le cancer. Un test, un diagnostic, un traitement et hop l’immortalité pour vous, en tous cas jusqu’à l’année prochaine où on vous trouvera une autre sorte de cancer-malédiction à traiter et ainsi de suite, tant que vous ne mourrez pas des complications de ces divers soins. Géniale idée des marchands de rêve pour les dividendes annuels !

Des affirmations telles que : « une avancée majeure sur le terrain du dépistage »[5], « le test sanguin qui révolutionne le dépistage et le traitement »[6], « un pas de géant dans la lutte contre le cancer [7] », « la découverte très en amont de la maladie permettra de la traiter bien plus facilement, et souvent de la guérir, grâce à un traitement médical court ou un acte chirurgical limité. » Un « nouveau test sanguin révolutionnaire » suscitent l’espoir ! [8] D’autant plus que ces avancées sont présentées comme des vérités établies. Certains parleraient de « fake news » ou fausses informations. Mais comme ce sont les médias dominants qui déversent leur nouveau miracle, c’est forcément vrai et devient dogme à répéter dans les églises du pouvoir, (BFM par exemple) et gare à ceux qui oseraient remettre en question la parole quasi divine. (…). »

 

Citons l’avis de l’institut Gustave Roussy :

 

« Vers une fin des biopsies classiques ?

Si les biopsies liquides présentent des avantages considérables, les biopsies conventionnelles demeurent indispensables pour poser le diagnostic initial d’un cancer, en définir le stade, étudier l’environnement tumoral… De plus, l’ADN de certaines tumeurs, notamment cérébrales, ne se trouve pas en quantité suffisante pour être détectable dans le sang. Leurs mutations génétiques restent encore indécelables par la biopsie liquide.

 

https://www.gustaveroussy.fr/fr/biopsie-liquide-une-prise-de-sang-pour-un-diagnostic

 

Donc prudence et ne confondons pas recherche à laquelle il faut laisser du temps, et soins pour lesquels il faut prouver que le cancer existe avant de soumettre le patient à des traitements lourds.

 

 

Cancer du rein et Sutent* : après néphrectomie pour cancer du rein localisé, la prise de cette thérapie ciblée est -elle justifiée ?[1]

 Cancer du rein et Sutent* : après néphrectomie pour cancer du rein localisé, la prise de cette thérapie ciblée est -elle justifiée ?[1]

 

 Poids de la «  regulatory capture » ou emprise réglementaire : prise en main de l’organisme de régulation par les entreprises qu’elle est censée réguler prévue dès 1971 par G Stigler prix Nobel.

 

 

Après ablation chirurgicale d’un cancer du rein localisé, sans métastases décelées, l’espérance de vie à 5 ans est supérieure à 80 %, en d’autres termes 8 patients sur 10 seront définitivement guéris sans aucun traitement complémentaire.

Mais certains malades sont inquiets car leur médecin les a prévenus que leurs facteurs pronostiques les classent parmi les malades « à mauvais pronostic » (à risque important de récidive). Dans cette situation, il pourrait paraitre logique d’accepter un traitement préventif (post opératoire ou adjuvant) s’il était capable d’augmenter leurs chances de guérison ( donc de 80 à 100 %). Mais le mieux est souvent l’ennemi du bien et prendre à tous prix toutes sortes de médicaments et en particulier ces thérapies ciblées lourdes, tant sur le plan des effets secondaires que du prix pour la collectivité, mérite d’être largement pesé. Tout traitement médicamenteux n’est pas anodin et prendre un comprimé le matin ne doit pas être un support psychologique qui pourrait vous coûter cher.

Le sutent* (sunitinib)  « anti-tyrosine kinase » qui inhibe les récepteurs épithéliaux de facteur de croissance vasculaire (VEGFRs) serait ainsi susceptible de ralentir ainsi la croissance des cancers.

 Première autorisation de mise sur le marché pour les patients atteints de cancer du rein métastatiques d’emblée. 

Pas d’efficacité prouvée à long terme.  Le Sutent* a bénéficié d’une AMM européenne en 2007 pour les malades souffrant de cancer du rein métastatique sur la foi d’un essai proclamant une amélioration de 6 mois de la stabilisation tumorale [2](médiane de survie sans progression). Mais de nombreux biais méthodologiques rendaient les conclusions de cette étude pivot discutables[3], et en dix ans aucune étude n’a pu prouver qu’il permettait d’augmenter significativement la survie globale[4] alors que sa toxicité s’est révélée préoccupante et parfois même mortelle.

 

  AMM pour les cancers du rein opérés non métastatiques.

Malgré ces doutes majeurs sur l’utilité réelle du médicament pour le traitement du cancer du rein même en phase préopératoire, la FDA a décerné le 16 novembre 2017 une nouvelle autorisation de mise sur le marché, pour soi-disant « prévenir les récidives » après traitement chirurgical d’un cancer localisé (traitement dit adjuvant = post -opératoire).

Excellente nouvelle pour les actionnaires du laboratoire Pfizer et nouveau mirage pour les malades, s’ils se contentent des annonces trompeuses proclamant : « ce comprimé est une révolution »   et ne regardent pas de près les données scientifiques publiées.

Cette nouvelle AMM repose sur la foi de l’essai S-TRAC portant sur 615 malades dont le traitement post opératoire a été décidé par tirage au sort entre Sutent * (50/mg/jour) et placebo (absence de traitement actif).

Lors de la dernière publication[5], les malades traités par Sutent* avaient une durée médiane de « survie sans progression » (simple stabilisation tumorale)  de 6.8 ans contre seulement 5.6 pour les malades sans traitement. En l’absence de résultats de survie globale (déclarés « non matures » d’après les auteurs tous très liés à Pfizer[6]) cette différence à peine significative (p=0.03) a permis à Pfizer d’obtenir l’AMM.

Mais la validité des données n’a paru probante qu’à la moitié des membres de la commission de la FDA, puisque cette décision n’a été prise qu’au bénéfice du doute (6 voix pour et 6 voix contre). D’ailleurs, si on analyse non seulement l’article princeps, mais aussi son annexe[7], on découvre la courbe de survie globale qui montre que la prescription de Sutent* n’augmente absolument pas l’espérance de vie des malades. Quel que soit le recul, les malades qui ont subi le Sutent* ne bénéficient pas d’un taux de survie globale supérieur à celui des malades sans traitement actif.

 

 

Les courbes de survie avec ou sans Sutent* se superposent parfaitement, affirmant ainsi l’incapacité du Sutent* à améliorer la survie des malades.

 

Cette absence de gain d’espérance de vie par le Sutent* post opératoire n’est pas une surprise, puisqu’il ne fait que confirmer les résultats semblables des deux autres essais de traitement adjuvant dans le cancer du rein : l’étude Assure et l’essai Protect.

L’essai ASSURE[8] réalisé par des organismes publics a porté sur 1943 patients, de 226 centres des USA et du Canada, dont le traitement a été tiré au sort entre 54 semaines de Sutent* (Sunitinib 50 mg/ jour 4 semaines sur 6), Nexavar* (sorafenib 800 mg /jour ) ou un placebo. Ni le Sutent*, ni le Sorafenib ne se sont révélés capables d’augmenter le taux de rémission des malades puisque le taux de survie en rémission à 5 ans était semblable dans chacun des groupes (environ 80%). Une actualisation récente des résultats[9] confirme que même chez les malades à mauvais pronostic, les traitements adjuvants sont inutiles (et toxiques).

L’essai Protect[10] a comparé le Votrient*, concurrent du Sutent* à un placebo après ablation d’un cancer du rein localisé. Là encore le traitement actif n’apporte aucun gain de survie globale et sa toxicité dégrade la qualité de vie des malades qui le reçoivent.

De nombreux autres traitements adjuvants sont actuellement proposés dans le cancer du rein. Citons l’étude SORCE (Sorafenib) qui inclus 1656 malades depuis juin 2007 sans résultat publié pour l’instant, l’essai ATLAS (axitinib) et l’essai EVEREST (Everolimus : 1545 patients inclus depuis 2011) mais sans guère d’espoir d’amélioration du taux de rémission tandis que les toxicités sont préoccupantes [11] [12]. N’oublions pas que nous sommes en 2018 et donc que si les améliorations étaient probantes, elles devraient être publiées étant donné la date de début des essais !

TOXICITE IMPORTANTE DU SUTENT*

Pour évaluer la balance avantages risques, il faut aussi tenir compte des complications du Sutent* globalement mal toléré : épuisement (18% des malades traités), hypertension (16%), syndrome pied main (33%), diarrhées (10%), hypothyroïdie sévère[13] [14](4%), hématotoxicité [15] avec baisse des plaquettes sanguines (10%), et des globules blancs (7%), phlébites et embolies (1.3%)[16], accidents cardiaques[17] [18] [19] et toxicité hépatique pouvant entraîner la mort[20].  Des complications sévères nécessitant une prise en charge médicale ont émaillé les traitements de 57% des patients inclus dans l’étude ASSURE obligeant les médecins à réduire les doses initiales.

Pour les patients, seul compte le bénéfice clinique réel. Un traitement utile n’est pas celui qui obtient seulement une « réponse transitoire » définie sur l’imagerie médicale, mais celui qui guérit le malade ou au moins augmente considérablement la durée de sa survie globale en maintenant des conditions de vie confortable. Or, à ce jour, l’examen critique de la littérature montre que ce n’est pas les cas du Sutent*.

N’apportant aucun espoir de guérison supplémentaire, toxique et très cher, le Sutent* ne justifie plus les AMM, ni les recommandations actuelles des différentes sociétés d’urologie (française, européenne ou américaine) trop sensibles aux croyances de leurs membres influents, souvent les plus liés aux laboratoires pharmaceutiques.

Les insuffisances des agences de régulation qui ont autorisé la mise sur le marché d’un médicament globalement inutile et toxique sur un critère subjectif (durée de stabilisation tumorale) atteignent maintenant des sommets.

Regulatory capture  (emprise réglementaire)

Ainsi que le souligne Bishal Gyawali [21], la délivrance de cette AMM sans élément scientifique probant ni même de majorité des membres de la commission du Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC) de la FDA, illustre parfaitement le poids de l’emprise réglementaire (Regulatory Capture)[22] théorisée par le prix Nobel George Stigler dès 1971[23].

Cette prise en main de l’organisme de régulation par les entreprises qu’elle est censée réguler constitue une défaillance grave de l’État, puisqu’elle produit notamment des incitations à la surconsommation inutile de traitement qui menace à la fois la santé des malades et les finances de organismes sociaux.

Il est grand temps que les agences du médicament se consacrent de nouveau à la mission pour laquelle elles ont été créées : la protection sanitaire des populations et qu’elles arrêtent d’agir prioritairement comme soutien de l’industrie sous le fallacieux prétexte que l’innovation constituerait toujours un progrès. Un médicament ne doit être mis sur le marché que s’il est utile (cliniquement efficace) et peu dangereux.

La responsabilité de nos décideurs politiques est écrasante. Depuis près de quinze ans, ils ruinent la sécurité sociale par une politique aberrante (ou complice ?) de prix.

Le prix du Sutent* atteint 5675 euros par cycle de 6 semaines, aboutissant à un coût annuel moyen par malade d’environ 50.000 €… pour un médicament inutile et toxique !

Incompétence ? Manque de courage politique ? Corruption ? Quelles qu’en soient les raisons, cette politique du « tout pour big pharma », si on la poursuit outre les malades victimes des médicaments, entrainera à terme la faillite de la sécurité sociale.

Que nos collègues ne s’étonnent pas de la perte de confiance des patients vis à vis de la médecine moderne. Les culpabiliser de leur fuite vers d’autres alternatives ne résout en rien les difficultés actuelles. Seul un retour à l’honnêteté des résultats publiés par des revues non payantes pour les auteurs, l’impossibilité pour les universitaires et médecins en exercice de cumuler des rémunérations cachées en provenance de l’industrie pharmaceutique, ramènera la confiance. Ces clauses d’indépendance absolue  doivent concerner également les fonctionnaires des ministères, agences régionales et directions des hôpitaux et toutes structures médicales.

Il ne s’agit pas de se contenter de la publication des cadeaux (repas de 30 €, transports, frais de congrès), mais bien aussi les conventions à plusieurs centaines d’euros et surtout les contrats commerciaux dont les montants peuvent atteindre plusieurs centaines de milliers d’euros et dont la confidentialité reste couverte par le secret des affaires que les bureaucrates européens veulent absolument élargir aux dépends de la sécurité des citoyens.

 

 

[1]  Par G et N  Delépine

[2] R Motzer et coll Overall Survival and Updated Results for Sunitinib Compared With Interferon Alfa in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma J Clin Oncol. 2009 Aug 1; 27(22): 3584–359

[3] M. Stadler Effective Therapy for Metastatic Renal Cancer, Whither to Now J Clin Oncol. 2009 27 no. 22 3573-3574

[4] M E Gore Final results from the large sunitinib global expanded-access trial in metastatic renal cell carcinoma British Journal of Cancer (2015) 113, 12–19

[5] A. Ravaud, et al Adjuvant Sunitinib in High-Risk Renal-Cell Carcinoma after Nephrectomy N Engl J Med 2016;375:2246-54.

[6] Les 4 médecins français de l’article sont très liés  financièrement à Pfizer : A Ravaud, Jean Jacques Patard et Bernard Escudier sont conseillers du laboratoire et , Brigitte Laguerre en reçoit des honoraires..

[7] A. Ravaud, et al Adjuvant Sunitinib in RCC N Engl J Med 2016;375:2246-54.Appendix Page 9

[8] N.B.Haas initial results from ASSURE (E2805): Adjuvant sorafenib or sunitinib for unfavorable renal carcinoma, J Clin Oncol 33, 2015 suppl 7[11]

[9] Haas NB Adjuvant Treatment for High-Risk Clear Cell Renal Cancer: Updated Results of a High-Risk Subset of the ASSURE Randomized Trial.J AMA Oncol. 2017 Sep 1;3(9):1249-1252. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.0076

[10] R Robert J. Motzer, Naomi B. Haas, Frede Donskov, Marine Gross-Goupil, Sergei Varlamov, Evgeny Kopyltsov andomized Phase III Trial of Adjuvant Pazopanib Versus Placebo After Nephrectomy in Patients With Localized or Locally Advanced Renal Cell Carcinoma JCO.2017.73.5324

[11]  Fairfax BP, Pratap S, Roberts IS, Collier J, Kaplan R, Meade AM, Ritchie AW, Eisen T, Macaulay VM, Protheroe A. Fatal case of sorafenib-associated idiosyncratic hepatotoxicity in the adjuvant treatment of a patient with renal cell carcinoma. BMC Cancer. 2012 Dec 11;12:590. doi: 10.1186/1471-2407-12-590..

[12] Timothy W. Synold, Everolimus (EVE) exposure as a predictor of toxicity (Tox) in renal cell cancer (RCC) patients (Pts) in the adjuvant setting: Results of a pharmacokinetic analysis for SWOG S0931 (EVEREST), a phase III study (NCT01120249). DOI: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.4566 Journal of Clinical Oncology 35, no. 15_suppl (May 2017) 4566-4566.

[13] Bianchi L, Rossi L, Tomao F, Papa A, Zoratto F, Tomao S. Thyroid dysfunction and tyrosine kinase inhibitors in renal cell carcinoma. Endocr Relat Cancer. 2013;20:R233–45. doi:10.1530/ERC-13-0201.

[14] Grossmann M, Premaratne E, Desai J, Davis I. Thyrotoxicosis during sunitinib treatment for renal cell carcinoma. Clin Endocrinol. 2008;69:669–72. doi:10.1111/j.1365-2265.2008.03253.x.

[15] Renpei Kato Characteristics of early-onset hematotoxicity of sunitinib in Japanese patients with renal cell carcinoma BMC Cancer (2017) 17:214

[16] Toni K. Choueiri Risk of Arterial Thromboembolic Events With Sunitinib and Sorafenib: A Systematic Review and Meta-Analysis of Clinical Trials J Clin Oncol 28:2280-2285. © 2010

[17]Witteles RMTelli M. Underestimating cardiac toxicity in cancer trials: lessons learned? J Clin Oncol. 2012 Jun 1;30(16):1916-8. doi: 10.1200/JCO.2011.40.4012. Epub 2012 Mar 26.

[18] Haas NB, Manola J, Ky B, et al. Effects of adjuvant sorafenib and sunitinib on cardiac function in

renal cell carcinoma patients without overt metastases: results from ASSURE, ECOG 2805. Clin

Cancer Res. 2015; 21:4048–54. [PubMed: 25967143]

[19]  Philip S. Hall, MD,* Lauren C. Harshman, MD,y Sandy Srinivas, MD,y Ronald M. Witteles The Frequency and Severity of Cardiovascular Toxicity From Targeted Therapy in Advanced Renal Cell Carcinoma Patients JACC: Heart Failure Vol. 1, No. 1, 2013  2013 by the American College of Cardiology Foundation

[20] Mueller EW, Rockey ML, Rashkin MC.. Sunitinib-related fulminant hepatic failure: case report and review of the literature. Pharmacotherapy. 2008 Aug;28(8):1066-70. doi: 10.1592/phco.28.8.1066.

[21] B Gyawali D A. Golds tein The US Food and Drug Administration’s Approval of Adjuvant Sunitinib for Renal Cell Cancer  A Case of Regulatory Capture? JAMA Oncol. Published online March 8, 2018.

[22] situation dans laquelle une agence publique de régulation, destinée à agir en faveur de la collectivité, finit par servir des intérêts commerciaux et/ou privé des firmes qu’elle est censée réguler.

[23] G J Stigler The theory of economic regulation. Bell Journal of Economics and Management Science 2 1971 (spring): 3-21.

[G1]

Le Kadcyla* (trastuzumab-emtansine) a – t – il un véritable intérêt dans le traitement de certains cancers du sein avancés ?

Le Kadcyla* (trastuzumabemtansine) a – t- il un véritable intérêt dans le traitement de certains cancers du sein avancés ? par le Docteur Gérard Delépine
Le Kadcyla*, [1] combinaison du trastuzumab (herceptine*) anticorps monoclonal humanisé ciblant le récepteur HER2 et du DM1 (chimiothérapie cytotoxique, inhibiteur des microtubules) représente un exemple de chimiothérapie ciblée susceptible de ralentir la croissance des cancers, en particulier du cancer du sein HER2-positif.

Mérite-t-il la propagande de sites[2] qui ont oublié le conditionnel  pour informer les femmes, et qui plus est, celles souffrant d’un cancer et espérant un espoir réel : on peut lire « un nouveau médicament, le TDM-1, augmente l’espérance de vie et la qualité de vie des femmes victimes d’un cancer du sein[3] agressif » « TDM-1, le cocktail gagnant » Sous le nom de T-DM1 se cache un véritable missile anticancer». Tout cela pour peut-être trois mois de stabilisation tumorale et cinq mois de plus de survie globale tout en insistant sur la meilleure tolérance. Progrès qui restent à confirmer cinq ans après cette publication triomphale. Nous ne sommes plus dans l’information, mais dans la propagande.[4]

 

Nous vous présentons ici l’état actuel de la science concernant Kadcyla*à la date du premier Mars 2018.

 

 

Première autorisation de commercialisation en 2013 pour des malades atteintes de cancer du sein HER2 positif, métastatiques, déjà traitées et en rechute.

Il a bénéficié d’une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) aux Etats-Unis le 22 février 2013, et en Europe le 19 septembre 2013 sur la foi de l’étude pivot Emilia comparant, sur 991 patientes l’efficacité du Kadcyla* à l’association lapatinib (Tyverb*) – capécitabine (Xeloda*). Cette étude de phase III montre un gain de stabilisation tumorale de 3 mois [5](9.6 mois versus 6.4), et un gain de survie globale de 5 mois (30.9 versus 25.1) par rapport à l’association de comparaison[6].

Chez les patientes souffrant de métastases cérébrales asymptomatiques, une analyse a posteriori avance que le gain de survie globale atteindrait même 14 mois (26.8 versus 12.9].[7]

 

Le Kadcyla* en première ligne de traitement de cancers métastatiques : utilité non démontrée

L’étude de phase II TDM4450g/BO2197614 pratiquée chez des patientes non préalablement traitées souffrant d’un cancer du sein métastatique HER2+, a évalué l’efficacité de Kadcyla* (sur 67 patientes) par rapport à l’association standard herceptine* + docétaxel (70 malades). Elle a constaté une amélioration statistiquement significative de la médiane de survie sans progression (= stabilisation tumorale) avec le TDM1 par rapport à l’association trastuzumab + docetaxel, mais sans gain de survie globale.

L’essai de phase III MARIANNE porte sur 1095 patientes souffrant de cancer avancé du sein HER2-positif non préalablement traitées, tirées au sort entre herceptine* plus taxane / Kadcyla*plus taxane* / Kadcyla* seul. L’efficacité de ce dernier ne s’est pas révélée inférieure à l’association de référence[8] .

L’étude de phase III THERESA (TDM4997g/BO25734), randomisée, ouverte compare l’efficacité en termes de survie sans progression et de survie globale de Kadcyla* versus un traitement « choisi par le médecin », chez des patientes souffrant de cancer du sein HER2+ métastatique, ayant reçu au préalable au moins deux lignes de thérapies ciblées anti-HER2. Entre Septembre 2011 et Novembre 2012, 602 patientes ont été incluses dans cet essai. La survie globale est plus longue de 7 mois dans le groupe des malades traitées par Kadcyla* (médiane 22·7 mois vs 15·8).  Mais l’absence de définition stricte du traitement des malades témoins ne permet pas de conclusions fiables.

De très nombreux essais en cours étudient l’effet du Kadcyla* en association avec d’autres traitements : KATHERINE, ATEMPT, NCT01702571, KAITLIN pour préciser ses conditions d’utilisation optimales, mais l’absence de résultat démonstratif publié confirme le caractère précipité de la mise sur le marché.

 

LE JEU EN VAUT-IL LA CHANDELLE ? Effets secondaires à connaitre du Kadcyla* avant toute prise du médicament

Pour juger de l’utilité clinique d’un médicament pour les malades, on ne doit pas considérer seulement son efficacité, mais aussi la mettre en balance avec ses risques et inconvénients qui diminuent la qualité de vie, et peuvent également la raccourcir en cas de complications létales.

 

La prise de Kadcyla* expose au risque de pneumopathies interstitielles et de syndrome de détresse respiratoire aigüe, de toxicité hépatique[9]  [10] [11] [12], de réaction liée à la perfusion, d’hypersensibilité, de dysfonctionnement ventriculaire gauche, de thrombocytopénie, neuropathie périphérique, de neutropénie et anémie, d’hémorragie intra cérébrale en cas d’irradiation associée[13], d’atteinte oculaire[14]. Aux USA, la FDA demande une surveillance accrue (black box warning) de la toxicité hépatique, cardiaque et chez les femmes enceintes.

 

Vaut-il le coup de prendre ces risques alors que ce médicament ne peut pas vous guérir et ne vous promet qu’une prolongation de votre vie de quelques mois ? A chacune sa réponse et son choix, à condition d’avoir toutes les données en tête, soit une véritable information claire et éclairée, et pas la ritournelle habituelle « bien toléré et efficace ».

 

LA HAS[15]

Le coût considérable de Kadcyla* est responsable de nombreux refus de sa prise en charge par les services sociaux de nombreux pays. Dans l’étude EMILIA, la durée médiane de traitement était de 7,6 mois, mais pouvait atteindre 18 mois, voire plus. Pour 18 mois de traitement, le coût estimé est de 120 000 euros par patiente. En termes de coût global par année de vie gagnée, le coût (appelé QALY moyen) atteint 202 568 €. En absence d’actualisation des résultats des études pivots (pourtant closes depuis près de trois ans) ou d’études indépendantes confirmant le minime gain de survie globale qu’elles ont promis, un tel prix est démesuré car dans notre contexte de ressources limitées, il se fait aux détriments de soins dont l’efficacité est certaine et confirmée.

 

 

[1] trastuzumab emtansine (dénomination commune internationale pour le T-DM1) est un conjugué anticorps-médicament (antibody-drug conjugate = ADC)

[2] https://www.futura-sciences.com/sante/actualites/medecine-cancer-sein-tdm-1-ameliore-efficacite-traitements-39157/

[3] Ils prétendent que le cancer du sein est le plus mortel alors que plus de 80 % en guérissent en France.

[4] Voir notre article http://docteur.nicoledelepine.fr/reflexions-sur-un-article-de-matthew-v-abola-et-v-prasad-utilisation-des-superlatifs-dans-la-recherche-sur-le-cancer/

 

[5] Appelée « survie sans progression » dans les publications

[6] S Verma Trastuzumab Emtansine for HER2-Positive Advanced Breast Cancer N Engl J Med 2012;367:1783-91.

[7] E. Krop et al Trastuzumab emtansine (T-DM1) versus lapatinib plus capecitabine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer and central nervous system metastases:a retrospective, exploratory analysis in EMILIA Annals of Oncology 26: 113–119, 201

[8] E A. Perez et al Trastuzumab Emtansine With or without Pertuzumab Versus Trastuzumab Plus Taxane for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive, Advanced Breast Cancer: Primary results From the Phase III MARIANNE Study J Clin Oncol 35:141-148. © 2016

[9] Krop IE, et al. A phase II study of trastuzumab emtansine in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer who were previously treated with trastuzumab, lapatinib, an anthracycline, a taxane, and capecitabine. J Clin Oncol 2012;30:3234–41.

[10] Verma S, et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med2012;367:1783–91. www.aacrjournals.org Mol Cancer Ther; 15(3) March 2016 489

[11] Yan H et al  T-DM1 Ado-Trastuzumab Emtansine Targets Hepatocytes Via Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 to Induce Hepatotoxicity. 2016 American Association for Cancer Research December 28, 2015

[12] Dieras V, et al. Trastuzumab emtansine in human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer: an integrated safety analysis. J Clin Oncol 2014;32:2750–7

[13] Kolarich Are et al. Ado-trastuzamab emtansine associated hyponatremia and intracranial hemorrhage. Acta Oncol. 2014 Oct;53(10):1434-6.

[14] Tsuda Met al. Abnormal Corneal Lesions Induced by Trastuzumab Emtansine: An Antibody-Drug Conjugate for Breast Cancer. Cornea. 2016 Oct;35(10):1378-80

[15] Commission Evaluation économique en santé publique 11 mars 2014 © Haute Autorité de santé

Les résultats précoces des études « pivot »[1] (nouveau terme pour essai clinique) en cancérologie sont-ils fiables au vu des publications à long terme de ces mêmes essais cliniques ?

 

 

Les résultats précoces des études « pivot »[1] (nouveau terme pour essai clinique) en cancérologie sont-ils fiables au vu des publications à long terme de ces mêmes essais cliniques ? [2] [3]

 

Résumé 

Introduction.

Les études pivots  (ou études cliniques ou encore essais thérapeutiques)  sont celles qui sont soumises rapidement aux agences du médicament pour obtenir l’autorisation express de mise sur le marché (AMM) d’une nouvelle molécule. Afin de tester la fiabilité de leurs résultats rendus après quelques mois, nous les avons comparés aux  données publiées tardivement pour ces mêmes études.

Matériel et méthodes.

Une recherche informatisée, avec pour mots clefs : Haute autorité de santé (HAS), Food and Drug Administration (FDA) , European Medication Agency (EMA) couplés à avastin, herceptine, erbitux, tarceva, nexavar, iressa, xalcori, giotrif, torisel, votrient, sutent, inlyta dans les cancers broncho-pulmonaires épidermoïdes, du rein, du colon, du sein et ORL, a été réalisé permettant de retrouver 42 études pivots correspondant à ces nouvelles molécules dites innovantes.

Nous avons ensuite recherché celles dont les résultats lointains précisant les durées de survie sans progression (= stabilisation tumorale), la survie globale et la toxicité ont été publiées (32), puis comparé les résultats des études pivot à ceux des derniers essais plus tardifs sur ces trois critères.

Résultats. Moins de 30% des résultats présentés aux agences de régulation, lors des demandes d’AMM, sont confirmés totalement par des essais ultérieurs. 20% d’entre eux sont confirmés partiellement. Les discordances constatées entre résultats initiaux et tardifs se fait toujours dans le sens d’une affirmation de plus grande efficacité de la molécule et de sa  moindre toxicité de la lors de l’étude pivot, que d’après les résultats tardifs.

Conclusions. En matière de thérapies ciblées des tumeurs solides, les résultats initiaux des études pivot sont trop rarement confirmés par les publications ultérieures. Ils se révèlent toujours plus favorables au nouveau médicament que les résultats finaux, témoignant que beaucoup d’essais ne représentent pas l’usage en population réelle et suggérant que certains résultats ont pu bénéficier d’un «embellissement» avant présentation aux agences de régulation.

 

 

 

Introduction

Depuis une quinzaine d’années, l’autorisation de mise sur le marché[4] (AMM) des thérapies innovantes (ou molécules dites ciblées) en cancérologie est prioritairement accordée selon un processus accéléré après une (ou parfois deux) études courtes dites études pivot, contre placebo sur peu de malades, jugées sur un critère de substitution[i]. Selon la doctrine « officielle », cette AMM accélérée prévoit que le laboratoire bénéficiaire présente des études complémentaires confirmant l’utilité de son médicament sous peine de perte ou de suspension de l’autorisation.

Notre étude vise à vérifier la fiabilité à long terme des résultats présentés précocément aux agences, l’efficacité du processus de contrôle et en particulier de vérifier que les études post commercialisation sont publiées, que leurs résultats sont compatibles à ceux de l’étude pivot et qu’en cas de discordance  l’AMM leur est supprimée.

Méthode

Recueil des données.

Une recherche informatisée systématique a été réalisée sur Medline et Google pour identifier les études pivot portant sur une des thérapies ciblées suivantes : avastin (bevavucimab), herceptin (trastuzumab), erbitux (cetuximab), tarceva (erlotinib), nexavar (sorafenib), iressa (gefitinib,), xalcori (crizotinib), giotrif (afatinib), torisel (temsirolimus), votrient (pazopanib), sutent (sunitinib), inlyta (axitinib),(qui regroupent environ 70% des prescriptions), dans le traitement des cancers pulmonaires non à petites cellules, du rein, du colon, du sein et ORL chez l’homme (soit environ 50% des cancers non hématologiques).

Cette recherche a été inaugurée par la consultation systématique des avis des agences de régulation telles que la Food and Drug Administration (FDA), l’agence européenne du médicament European Medication Administration (EMA), le NICE institut anglais, et la Haute Autorité de Santé (HAS) pour les drogues et les cancers étudiés. La lecture des résumés obtenus a permis de répertorier les articles décrivant les essais randomisés initiaux (études pivot) et l’actualisation de leurs résultats lors d’essais dont au moins un bras comportait une des thérapies ciblées étudiées comme traitement d’un des cancers de l’étude. Leur analyse complète et la prise en compte de leurs références bibliographiques a permis d’élargir la recherche des données en particulier sur la toxicité et la qualité de vie.

Outre les descriptions des essais et de leurs résultats par les investigateurs, nous avons utilisé les macro analyses sur les drogues étudiées, et les comptes rendus de congrès de sociétés savantes, tels que ceux de l’American Association for Clinical Oncology (ASCO), l’European Society for Medical Oncology (ESMO), de la société européenne d’urologie et les articles étudiant spécifiquement la toxicité des drogues et la qualité de vie.

Nous n’avons pas recherché les essais non publiés auprès des laboratoires pharmaceutiques ou des institutions concernés, des leaders d’opinion ou des investigateurs potentiels, car nous voulions n’utiliser que des données publiques et craignions les biais liés aux conflits d’intérêts de ces sources. Tous les essais répertoriés ont ensuite été examinés pour sélectionner ceux qui satisfaisaient les critères de cette étude.

Critères de sélection.

Pour l’évaluation des résultats à long terme, n’ont été retenus que les essais de méthodologie satisfaisante, portant sur au moins 100 malades, souffrant d’un des cancers précités, vus au stade métastatique et soumis à un traitement comportant une des thérapies ciblées étudiées. La survie sans progression, la survie globale et la toxicité devaient être réévaluées lors de l’actualisation des résultats ou des études post commercialisation.

Pour évaluer le risque de biais dans les essais pris en compte, nous avons suivi les recommandations de la fondation Cochrane portant sur le tirage au sort et l’administration du traitement à l’aveugle, l’évaluation de la réponse à l’aveugle et une description complète des résultats sans sélection a postériori.

Analyse statistique.

Depuis les travaux de Buyse, les macroanalyses d’essais thérapeutiques utilisent des tests statistiques privilégiant les données numériques sur les données qualitatives. Cette approche, mathématiquement justifiée , ne nous parait pas cliniquement pertinente dans le cas précis. En effet, peu importe aux malades que le taux de réponse objective, le gain de SSP[5] ou de survie globale (OS[6]) initiaux soient statistiquement corrélés aux gains de survie ultérieurs.

Cette corrélation n’a d’intérêt pour le malade que si le gain initialement publié est garant d’un gain de survie globale pertinent en durée[7] et en qualité et d’une balance avantages/risques favorable. Pour estimer la probabilité que les discordances constatées soient uniquement dues au hasard, nous avons utilisé le log rank test .

 

Résultats.

La recherche bibliographique a permis de retrouver 10554 références, de lire 2300 résumés, puis 360 articles détaillant 42 études pivot. Seulement 32 d’entre elles portant sur 16872 malades remplissent les critères de sélection et constituent la base de données de cette étude.

Les raisons principales du rejet des essais publiées ont été : le caractère incomplet des données publiées et un risque de biais trop important lors de l’actualisation des résultats. Le recueil des données concernant les 32 essais retenus a nécessité de comparer l’article princeps aux publications ultérieures (au total 132 articles et rapports).

Seulement 10 des 32 études pivots présentées aux agences de régulation lors des demandes d’AMM ont vu leurs résultats confirmés totalement par les essais ultérieurs. 6 d’entre eux sont confirmés partiellement.

La discordance entre résultats initiaux et tardifs porte avant tout sur la toxicité. Dans la moitié des cas (16/32), la toxicité annoncée par l’étude pivot est nettement sous-estimée. Dans un tiers des cas (10/32), le gain de survie globale est également surévalué. Le bénéfice de survie sans progression(=stabilisation tumorale)  est par contre généralement confirmé par les études post commercialisation.

Les discordances constatées entre résultats initiaux et tardifs se fait toujours dans le sens d’une plus grande efficacité alléguée ou d’une moindre toxicité rapportée de la nouvelle drogue dans l’étude pivot. Une telle discordance à sens unique ne peut pas être due au hasard (p< 0,0001).

Ces discordances biaisent l’évaluation de la balance avantages/risques et sont susceptibles d’expliquer en partie l’autorisation de mise sur le marché de thérapies plus toxiques qu’efficaces. Citons quelques exemples : l’avastin, l’iressa, le tarceva et l’afinitor dans le cancer du poumon, l’afinitor, le nexavar, le giotrif et le tarceva dans le cancer du sein, le styvarga, l’erbitux et le vectibix dans le cancer du colon, le votrient et le sutent dans le cancer du rein, l’erbitux dans les cancers ORL.

Le suivi des AMM montre enfin que très peu d’entre elles sont retirées, même lorsque l’actualisation des données montrent une balance avantages/ risque défavorable et même lorsqu’elle est actée par la Haute Autorité de Santé.

Discussion

Notre étude souffre de plusieurs limites : d’une part elle n’est pas exhaustive, elle ne porte pas sur tous les cancers ni sur toutes les thérapies ciblées. Elle n’envisage que cinq cancers et douze thérapies ciblées. Pour ces raisons, elle constitue plus un sondage qu’une macroanalyse classique.

Mais ses limites sont aussi sa force dans la mesure où elle se concentre sur la question que se pose tout clinicien : les résultats favorables d’une étude pivot constituent-ils la garantie d’une balance avantages/risques favorable pour les malades correspondant à l’indication de l’AMM ? Cette étude constate clairement que ce n’est pas le cas pour les thérapies ciblées étudiées confirmant, ainsi les travaux de Tannock[ii].

 

De multiples facteurs peuvent expliquer la non reproductibilité des études pivot que nous constatons dans cette étude. La sélection des malades inclus dans les essais réalisés pour obtenir l’AMM élimine les patients à risques et aboutit à un créer un échantillon peu représentatif de la population à laquelle s’adresse le médicament étudié et en particulier moins sensible aux effets secondaires.

Mais il n’est pas exclu que, comme dans le cas du vioxx, certaines complications soient volontairement omises sous l’influence des sponsors ainsi que le démontre Zarin [iii] Nielsen[iv] ou Seruga[v]. Notre étude retrouve une sous-estimation de la toxicité dans 50% des études pivot. Ce chiffre, très élevé est cependant inférieur à celui de Badillo qui l’estime à 67% dans 164 essais portant sur les traitements du cancer du sein[vi].

La surestimation fréquente du gain de survie globale que nous constatons peut résulter de la méthode de recueil de l’information[vii], ou de la date choisie par les expérimentateurs pour évaluer l’effet de la nouvelle thérapie de manière flatteuse, ainsi que l’a montré Haut[viii] mais elle suggère aussi que « l’embellissement » des résultats des études pivots ne porte pas seulement sur la toxicité[ix].

Sous-estimation de la toxicité et surestimation de la survie perturbent l’appréciation de la balance avantage/risque et la complaisance des agences du médicament et en particulier de l’EMA entraîne trop souvent la mise sur le marché de drogues qui se révèlent ultérieurement inutiles et toxiques et qui continueront néanmoins à être autorisées [x].

Dans les 5 cancers étudiés, la commercialisation des douze thérapies ciblées précitées n’a apporté qu’exceptionnellement un bénéfice clinique indiscutable pour les malades. Aucun des médicaments étudiés n’est parvenu à guérir des malades métastatiques. A peine un médicament sur dix (3/32) a permis de prolonger un peu la survie de malades souffrant de tumeurs avancées et/ou d’améliorer de manière pertinente leur qualité de vie. La commercialisation trop précoce de ces drogues s’est le plus souvent soldée par une toxicité accrue sans augmentation de survie globale[xi].[xii]

l’utilisation de ces drogues en adjuvant, pour des maladies localisées opérables, s’est également révélée inefficace (à l’exception de l’herceptine), confirmant la trop faible efficacité des thérapies ciblées étudiées.

Parfois même cette mise à disposition accélérée des thérapies innovantes s’est révélée franchement délétère (12 mois de survie en moins que le placebo lors de l’utilisation de l’iressa en consolidation[xiii], 12,7 mois de survie en moins pour les patients de l’essai luxlung 3 porteurs de la mutation EGFR L858R traités par giotrif (27.6 mois vs.40.3 mois), 3 mois de survie en moins que la chimiothérapie avec le tarceva dans les cancers du poumon sans sélection génétique[xiv], 45 jours de survie en moins et une dégradation de la qualité de vie lors de l’addition d’erbitux à la chimiothérapie des cancers du colon[xv]) du fait d’indications inadaptées qui auraient pu être évitées si une plus longue période d’essai avait permis de mieux préciser les indications possibles.

Une amélioration du processus d’AMM est nécessaire La commercialisation accélérée, sur des critères substitutifs peu représentatifs de la survie globale nuit plus souvent aux malades qu’elle ne leur est utile. Les critères d’acceptation des nouvelles drogues doivent être relevés pour mieux protéger la population[xvi] [xvii].

En particulier, les critères d’inclusion des patients dans les études pivot doivent permettent de réaliser des groupes de malades représentatifs de la population à laquelle s’adresse le médicament. Une attention accrue des agences est nécessaire pour s’assurer que les toxicités soient totalement rapportées. Les évaluations intérimaires et les publications trop précoces de données immatures doivent être limitées et ne plus être acceptées pour la délivrance d’AMM. Il parait enfin indispensable que des études post commercialisation soient réalisées par des organismes indépendants des firmes, afin de vérifier la véracité des résultats allégués lors des études pivot et de corriger éventuellement les AMM.

Conclusions.

Lors d’essais pivot (essais cliniques) de thérapies ciblées (molécules innovantes) en cancérologie, les résultats sont biaisés par la sélection des malades inclus. Leur présentation aux agences minore habituellement la toxicité et surestime fréquemment l’efficacité faussant ainsi l’évaluation de la balance avantages/ risques. L’AMM ne constitue donc plus un gage certain d’utilité pour les malades, et il est souvent plus pertinent d’utiliser préférentiellement des médicaments moins récents, pour lesquels on dispose d’informations confirmées.

[1]  « étude clinique (ou un essai clinique) : situation expérimentale au cours de laquelle on teste chez l’homme la véracité ou non d’une hypothèse. Essai clinique sur un médicament vise à mettre en évidence ou à en vérifier les effets et (ou) à identifier tout effet indésirable et (ou) à en étudier l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion pour en définir l’efficacité et la sécurité d’emploi » : définition du LEEM http://www.leem.org/sites/default/files/EtUDES%20CLINIQUES20questionsmai200%5B1%5D.pdf. Malheureusement ces nouvelles études sont très rapides sur quelques mois,  et ne permettent pas le recul suffisant pour dépister les effets secondaires tardifs.

[2] http://docteur.nicoledelepine.fr/les-resultats-des-etudes-pivot-de-therapies-ciblees-en-cancerologie-des-tumeurs-solides-sont-ils-fiables-2/  Présentation au colloque de Bobigny sur surmédicalisation en avril 2017 diaporama disponible à l’adresse à copie-collé

[3] G. Delépine  N. Delépine , S Alkhallaf

[4] AMM

[5] Survie sans progression, nouvelle formulation de maladie stable ou SD stable disease.

[6] OS = overall survival ou survie globale

[7] Et non seulement de quelques jours comme trop souvent le cas.

 

Références médicales

[i] Biologics Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) May 2007

[ii] Tannock Relevance of randomised controlled trials in oncology. Lancet Oncol. 2016 Dec;17(12)

[iii] Zarin DA, Tse T. The effect of funding source on outcome reporting among drug trials. Ann Intern Med 2011;154(2):137-8

[iv] Als-Nielsen B, Chen W, Gluud C, Kjaergard LL. Association of funding and conclusions in randomised drug trials. A reflection of treatment effect or adverse events? JAMA 2003; 290: 921-28.

[v] Seruga.B Under-reporting of harm in clinical trials. Lancet Oncol. 2016 May;17(5)

[vi] F. E. Vera-Badillo, R. Shapiro, A. Ocana, E. Amir & I. F. Tannock Bias in reporting of end points of efficacy and toxicity in randomized, clinical trials for women with breast cancer Annals of Oncology 24: 1238–1244, 2013

[vii] Doria-Rose VP, Marcus PM, Miller AB, Bergstralh EJ, Mandel JS, Tockman MS, et al.  Does the source of death information affect cancer screening efficacy results ? A study of the use of mortality review versus death certificates in four randomized trials. Clinical Trials 2010;7(1):69-77

[viii] Haut ER, Pronovost PJ. Surveillance bias in outcomes reporting. JAMA 2011;305(23):2462-3.

[ix] Berger E.  Ghostwriters, data manipulation and dollar diplomacy: how drug companies pull the strings in clinical research. Ann Emerg Med 2008;52(2):137-9

[x] Banzi R, Gerardi C, Bertele V, Garattini S  Approval of drugs with uncertain benefit risk profiles in Europe”, Eur J Intern Med, 2015;26:572-84.

[xi] Light DW, Lexchin J. Why do cancer drugs get such an easy ride?

BMJ 2015;350:h2068

[xii] Apolone G, Tafuri G, Trotta F, et al. A new anti-cancer drug in the

market: good news for investors or for patients? Eur J Cancer

2008;44:1786–8.

[xiii] Karen Kelly, Kari Chansky, Laurie E. Gaspar, Kathy S. Albain, James Jett, Yee C. Ung, Derick H.M. Lau, John J. Crowley, and David R. Gandara Phase III Trial of Maintenance Gefitinib or Placebo After Concurrent Chemoradiotherapy and Docetaxel Consolidation in Inoperable Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer: SWOG S0023 J Clin Oncol 26:2450-2456. © 2008

[xiv].Garassino MC1, Martelli O, Broggini M, Farina G, Veronese S, Rulli E, Bianchi F, Bettini A, Longo F, Moscetti L, Tomirotti M, Marabese M, Ganzinelli M, Lauricella C, Labianca R, Floriani I, Giaccone G, Torri V, Scanni A, Marsoni S; TAILOR trialists.Erlotinib versus docetaxel as second-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer and wild-type EGFR tumours (TAILOR): a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):981-8

[xv]  Colien Tol, M.D., Miriam Koopman, M.D., Annemieke Cats, et al Chemotherapy, Bevacizumab, and Cetuximab in Metastatic Colorectal Cancer N Engl J Med 2009;360:563-72.

[xvi]BEUC A FAST-TRACK APPROVAL FOR NEW MEDICINES – PATIENT SAFETY AT RISK? BEUC position on adaptive pathways Ref: BEUC-X-2016-066 – 01/07/2016

[xvii] “A C Davis, J Lexchin, T Jefferson, P Gøtzsche, M McKee   Adaptive « pathways” to drug authorisation: adapting to industry? BMJ 2016;354:

 

 

immunothérapie et cancer des poumons : quelle avancée pour les patients ?

Keytruda* (Pembrolizumab) et cancer des poumons : immunothérapie, un vrai miracle ou une nouvelle illusion ? )
vendredi 9 mars 2018

Cette étude de la littérature médicale concernant ce médicament à la une de toutes les émissions télé, journaux médicaux et /ou presse médicale de vulgarisation démontre la fragilité des autorisations de mise sur le marché après seulement quelques tests, sur peu de malades et peu de temps, ne permettant pas le recul sur efficacité réelle (sauvetage de vies à moyen ou long terme) ni sur toxicités, acceptables ou non, et leurs fréquences. Ces insuffisances (reconnues par la Haute autorité de Santé) n’empêchent pas la signature de la ministre pour inscrire cette drogue (et d’autres du même type) sur une liste dérogatoire qui permet à la fois prix exorbitant et remboursement direct par l’assurance maladie au laboratoire dont les dividendes peuvent alors exploser.
Que soigne-t-on d’abord ?

article in extenso sur agoravox par n et g delepine  https://www.agoravox.fr/tribune-libre/article/keytruda-pembrolizumab-et-cancer-202226 (copier le lien sur votre navigateur)

essais cliniques : valeur du critère « survie sans progression » ?

La durée de survie sans progression , jadis appelée stabilisation tumorale, constitue-t-elle un critère de substitution fiable de la survie globale dans les essais de thérapies ciblées de tumeurs solides?

  1. Delépine N. Delépine, S Alkhallaf

 

Résumé

Ce travail a pour but d’évaluer.si un gain de survie sans progression (SSP) observée lors de l’essai d’une thérapie ciblée est prédictive d’un gain de survie globale et de l’utilité clinique.

Une recherche informatisée a permis de répertorier 110 essais randomisés de 12 thérapies ciblées pour 5 tumeurs solides (les plus fréquentes). Ont ensuite été sélectionnés ceux qui remplissaient les critères suivant : gain significatif de survie sans progression et résultats à long terme publiés précisant la survie globale et la toxicité (51 essais). La mise en évidence d’un gain de survie sans progression a été ensuite comparée au résultat de survie globale, à la toxicité et à la qualité de vie des malades.

Seulement 10 des 51 essais rapportant une augmentation significative de survie sans progression ont abouti à un gain de survie globale et seulement 12 à une amélioration de la qualité de vie des malades traités

Lors d’essais de thérapies ciblées en cancérologie de tumeurs solides, une augmentation de durée de survie sans progression ne préjuge ni d’un gain de durée de survie globale ni d’une balance avantages/risques favorable. Privilégier ce critère pour décerner L’AMM expose les malades à des risques importants le plus souvent sans bénéfice réel.

 

Introduction.

L’étalon or pour juger l’utilité clinique d’un médicament anticancéreux reste la survie globale (SG) Ce critère est objectif, facile à recueillir et à contrôler et correspond à la demande principale des malades Mais il nécessite un grand nombre de malades suivis longtemps et, lorsque le traitement ne permet pas de guérir le malade mais seulement de prolonger sa survie, son évaluation peut être perturbée par les traitements pris après la fin de l’essai, ou par des décès liés ni à la maladie ni aux traitements (si l’analyse statistique n’a pas prévu de les exclure).

Pour bénéficier au plus tôt et le plus longtemps possible de l’exclusivité que procurent les brevets, les entreprises du médicament proposent des critères substitutifs (survie sans progression, taux de réponse objective, amélioration fonctionnelle), que l’on peut obtenir plus rapidement et à moindre cout ce qui leur permet de mieux valoriser leurs produits

Dans les années 1970 la Food and Drugs Administration a approuvé de nombreux médicaments sur le « taux de réponse objective ». Puis dans les années 1980, elle a décidé que la délivrance de l’AMM pouvait reposer sur un bénéfice clinique sans même qu’il soit obligatoirement lié à la réponse tumorale[i] alors même que l’on connait la grande variabilité inter patient et inter examinateur de ces évaluations subjectives. Ainsi entre décembre1992 et juillet 2010, la FDA a accordé 35 AMM en oncologie selon des procédures accélérée[ii] basée sur des critères substitutifs sans jusqu’ici tenter de vérifier leur pertinence.

La durée de survie sans progression (SSP), jadis appelée stabilisation tumorale, constitue actuellement le premier critère de jugement dans la majorité des essais des thérapies ciblées. Lorsqu’elle est évaluée selon des règles précises[iii] et en particulier les critères RECIST[iv], elle est supposée prédictive de la survie globale (SG) et de l’utilité clinique future pour les malades[v]. Ce travail a pour but de le vérifier.

Méthode.

Recueil des données.

Une recherche informatisée systématique a été réalisée sur Medline et Google pour identifier les essais randomisés de phase 3 et les macroanalyses portant sur une des thérapies ciblées suivantes : avastin, herceptin, erbitux, erlotinib, sorafenib, gefitinib, crizotinib, afatinib, temsirolimus, pazopanib, sunitinib, axitinib,(qui regroupent environ 70% des prescriptions) dans le traitement des cancers pulmonaires non à petites cellules, du rein, du colon, du sein et ORL chez l’homme( soit environ 50% des cancers non hématologiques). La lecture des résumés obtenus a permis de répertorier les articles décrivant les essais randomisés dont au moins un bras comportait une des thérapies ciblées étudiée comme traitement d’un des cancers de l’étude. Leur lecture complète et la prise en compte de leurs références bibliographiques a permis d’élargir la recherche des données. Outre les descriptions des essais et de leurs résultats par les investigateurs nous avons utilisé les macro analyses sur les drogues étudiées, les rapports des principales agences de régulation telles que la Food and Drug Administration (FDA), l’agence européenne du médicament European Medication Administration (EMA). Le NICE institute, la Haute Autorité de Santé (HAS) et les compte rendus de congrès de société savante tels que ceux de l’American Association for Clinical Oncology (ASCO), l’European Society for Medical Oncology (ESMO), de la société européenne d’urologie et les articles étudiant la toxicité des drogues. Nous n’avons pas recherché les essais non publiés auprès des laboratoires pharmaceutiques ou des institutions concernés, des meneurs d’opinion ou des investigateurs potentiels car nous voulions n’utiliser que des données publiques et craignions les biais liés aux conflits d’intérêts de ces sources. Tous les essais répertoriés ont ensuite été examinés pour sélectionner ceux qui satisfaisaient les critères de cette étude

Critères de sélection. N’ont été retenus que les essais prospectifs randomisés de phase 3, de méthodologie satisfaisante, portant sur au moins 100 malades, souffrant d’un des cancers précités, vus au stade métastatique et soumis à un traitement comportant une des thérapies ciblées étudiées, Pour être inclus dans l’étude un gain significatif (p<0.05) de Survie Sans Progression (SPP) devait être constaté et, la survie globale et la toxicité détaillées à moyen terme (habituellement lors d’articles ultérieurs, lors de l’actualisation des résultats ou des études post hoc).

Pour limiter le risque de biais dans les essais sélectionnés nous avons utilisé les recommandations de la fondation Cochrane[vi] et veillé à ce que les essais retenus prévoient le tirage au sort et l’administration aveugle du traitement, l’évaluation de la réponse à l’aveugle et une description complète des résultats sans sélection à postériori.

Analyse statistiques.

Depuis les travaux de Buyse[vii] les macroanalyses qui abordent la relation entre survie globale et la survie sans progression utilisent des tests statistiques privilégiant les données numériques sur les données qualitatives. Cette approche scientifiquement justifiée ne nous parait pas cliniquement pertinente car souvent ce qui compte dans une vie ne se compte pas. En effet peu importe aux malades que la durée de gain de SSP soit statistiquement corrélée à la durée de gain de survie globale. Cette corrélation n’a d’intérêt pour le malade que si un gain de SSP est garant d’un gain pertinent de survie globale et d’une balance avantages/risques favorable justifiant une AMM

Pour satisfaire à l’usage nous avons cependant utilisé le coefficient de corrélation entre les variables quantitatives mais nous avons privilégié in fine la pertinence clinique, la balance avantage risque d’après l’évolution de la survie, la qualité de vie, la fréquence et la gravité des complications selon une approche proche de celle de la commission de la transparence de la HAS.

Résultats.

La recherche bibliographique a permis de retrouver 11954 références, de lire 2531 résumés puis 353 articles détaillant 110 essais randomisés susceptibles d’apporter des données pertinentes Seuls 51 essais portant sur 25495 malades remplissent les critères de sélection et constituent la base de données de cette étude Les raisons principales du rejet des essais publiées ont été: l’absence de gain significatif de SSP, le choix de la survie globale (SG) ou du taux de réponse comme premier critère de l’essai, le caractère incomplet des données publiées (même en s’aidant des résultats des études post hoc).un risque de biais trop important. Le recueil des données utiles concernant les 51 essais retenus a souvent nécessité de compléter l’article princeps par des publications ultérieures nécessitant au total l’analyse de 158 articles et rapports.

La moyenne du gain de survie sans progression obtenu par le bras expérimental sur le bras témoin de ces 51 essais est de 24 jours. Mais seulement 10 d’entre eux (20%) ont rapporté également un gain significatif de survie globale et 12 (24%) une amélioration de la qualité de vie immédiatement ou lors d’une actualisation ultérieure.

Le coefficient de corrélation entre le gain de ssp et de sg est positif (c=3,18 pour 50 degré de liberté p=0,03). Mais cette corrélation relativement faible entre données numériques ne doit pas faire oublier les données cliniques qualitatives pertinentes : moins d’une molécule sur cinq (10/51) qui obtient une AMM sur un gain de SSP parvient à prolonger la SG et moins d’une sur six (8/51) à améliorer à la fois la survie globale et la qualité de vie. Qu’ils s’agissent d’inhibiteurs de tyrosine kinase ou d’anti angiogenèse un gain significatif de SSP ne préjuge donc pas d’une augmentation significative de survie globale ni d’une balance bénéfice/risques favorable.

Discussion

Notre étude souffre de plusieurs limites ; d’une part elle n’est pas exhaustive ; elle ne porte pas sur tous les cancers ni toutes les thérapies ciblées ; elle n’envisage que cinq cancers certes parmi les plus fréquents ; Elle se focalise sur les essais ou la SSP constitue le premier critère de jugement et seulement celles ou ce critère montrait un gain significatif. Pour ces raisons elle constitue plus un sondage qu’une macroanalyse classique Mais ses limites sont aussi sa force dans la mesure où elle se concentre pour répondre à la question que se pose tout clinicien : une AMM décernée sur l’affirmation d’un gain de SSP constitue-t-elle la garantie d’un gain de survie gloale et d’une balance avantages/risques favorable ?

Nos résultats paraissent contredire de nombreux articles plus anciens mais cette contradiction n’est qu’apparente parce notre étude, porte sur des thérapies ciblées qui n’existaient pas lorsque ceux-ci ont été écrits

Ainsi pour le traitement des cancers du côlon, dans les macroanalyses de Buyse[viii] et celle de Louvet[ix] aucun essai ne porte sur une thérapie ciblée et dans celle de Tang[x], sur 39 essais, un seul en comporte une. Pour les cancers bronchopulmonaires l’étude de Jonhson[xi] analyse uniquement des essais de chimiothérapies cytotoxiques. Pour les cancers métastatiques du sein aucun critère de substitution n’a été unanimement reconnu à l’ère des chimiothérapies cytotoxiques

Nos conclusions rejoignent celles des macroanalyses plus récentes qui incluent des thérapies ciblées.

Dans le cancer métastatique du poumon les macro analyses de Petrelli[xii], de Yan[xiii], de Hu Ma[xiv] de Li[xv]. de Soria[xvi] et les recommandations de l’ European Lung Cancer Working Party[xvii] concluent que la corrélation gain de ssp /survie globale /utilité clinique est faible et que la survie globale reste la référence incontestée de l’utilité clinique.

Pour le cancer du sein métastatique traité par thérapie ciblée Quin[xviii] constate que l’augmentation de la SSP après traitement par avastin augure rarement d’un gain de survie globale, l’institut Cochrane[xix] fait la même constatation pour l’herceptine et Adunlin[xx]pour la plupart des autres thérapies ciblées mises sur le marché dans cette indication.

Dans le cancer métastatique du rein Heng [xxi] trouve une corrélation entre SSP et OS mais son étude porte sur relativement peu de malades et de trop nombreux biais invalident ses conclusions  Dans le cancer du colon aucune validation récente de la SSP comme substitut de la survie globale dans les essais de thérapies ciblées n’a été retrouvée.

La validation de la spp comme critère substitutif de la survie globale réalisée à l’ère des chimiothérapie cytotoxiques n’est donc pas transposable aux thérapies ciblées.

Dans les 5 cancers étudiés l’utilisation de la SSP pour la délivrance de l’AMM n’a pas apporté de bénéfices cliniques indiscutables pour les malades, ni permis d’avancée thérapeutique réelles. La mise à disposition trop précoce de ces drogues s’est souvent soldée par une toxicité accrue (parfois léthale) sans augmentation de survie globale. Parfois même cette mise à disposition précipitée s’est révélée franchement délétère du fait d’indications inadaptées qui aurait pu être évitées si une plus longue période d’essai avait permis de préciser les indications optimales. Citons quelques exemples : panitumumab (Vectibix) dont l’addition à l’association bevacizumab oxaliplatine diminue la survie globale de 5 mois, gefitinib (iressa) dont l’addition à la chimiothérapie diminue la survie des malades EGFR non mutés de 19 mois dans l’essai NCT01017874, erlotinib (tarceva) dont l’utilisation comme traitement de maintenance diminue la survie médiane de 3 mois… Ces échecs rappellent les mises en garde prémonitoires de F Duffaud et P Therasse en 2000[xxii] « Peu de traitements démontrant une activité anti tumorale en phase Il se traduisent par un bénéfice clinique en phase III… Le taux de réponses tumorales ne doit pas être l’unique objectif des études de phase III prospectives, randomisées et comparatives. Ces dernières doivent être suffisamment larges et avoir comme objectif(s) principal(aux) la survie globale ». La sécurité sanitaire n’est pas davantage assurée par les étude post AMM ;

Roberta Joppi et ses collègues[xxiii] ont étudié le devenir de 6 drogues pour maladies orphelines dont les AMM ont été décernées en 2004 par l’EMA pour voir si l’insuffisance des études pivots étaient compensées par le suivi post hoc. Ils ont montré que dans la plupart des cas ces drogues n’apportaient aucune amélioration de service rendu par rapport aux thérapeutiques préexistantes (et dans certains cas faisaient moins bien) mais qu’aucune étude complémentaire n‘a été obtenue des firmes pharmaceutiques et que les décisions d’AMM n’ont pourtant pas été amendées. Ils ont également précisé que ces insuffisances de l’agence européenne ne se limitaient pas aux drogues pour maladies rares. La sécurité sanitaire des malades, compromises par l’utilisation de critères de substitution non pertinents n’est donc pas davantage protégée par la surveillance post AMM

Conclusions. Lors d’essais de thérapies ciblées en cancérologie un gain de survie sans progression ne préjuge ni d’un gain de survie globale ni d’une balance avantages/risques favorable. Privilégier ce critère pour décerner l’AMM aboutit à exposer les malades à des risques importants et le plus souvent sans bénéfice réel. Il ne devrait donc plus être acceptée couramment comme critère principal de délivrance d’AMM [xxiv].[xxv].

[i] O’Shaughnessy and Wittes et al., 1991, Commentary Concerning Demonstration of Safety and Efficacy of Investigational Anticancer Agents in Clinical Trials, J Clin Oncol, 9:2225-2232

[ii] FDA accelerated approval of biological products regulations, Code of Federal Regulation 21 601.40-46

[iii] Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. J Natl Cancer Inst. 2000;92:205-216

[iv] Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaert J, et al. New Response Evaluation Criteria in Solid Tumors: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009;45:228-247

[v] U.S. Department of Health and Human Services, Food andDrug Administration (fda), Center for Drug Evaluation and Research and Center for Biologics Evaluation and Research. Guidance for Industry: Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics. Rockville, MD: fda; 2005.

[vi] Schulz KF, Chalmers I, Hayes RJ, Altman DG. Empirical evidence of bias. Dimensions of methodological quality associated with estimates of treatment effects in controlled trials. JAMA. 1995. 273: 408-12

[vii] M Buyse, DJ Sargent, A Grothey, etal: Biomarkers and surrogate end points: The challenge of statistical validation Nat Rev Clin Oncol 7: 309– 317,2010

[viii] Buyse M, Burzykowski T, Carroll K, et al. Progression-free survival is a surrogate for survival in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol. 2007; 25:5218–5224

[ix] Christophe Louvet, M.D. Aimery de Gramont, M.D. Christophe Tournigand, M.D. Pascal Artru, M.D. Frederique Maindrault-Goebel, M.D. Marcel Krulik, M.D. Correlation between Progression Free Survival and Response Rate in Patients with Metastatic Colorectal Carcinoma CANCER 2001 91 11 2033-38

[x] PA Tang, SM Bentzen, EX Chen, et al: Surrogate end points for median overall survival in metastatic colorectal cancer: Literature-based analysis from 39 randomized controlled trials of first-line chemotherapy J Clin Oncol 25: 4562– 4568,2007 Link

[xi] K R Johnson, C Ringland,, B J Stokes Response rate or time to progression as predictors of survival in trials of metastatic colorectal cancer or non-small-cell lung cancer: a meta-analysis Lancet oncol. 20067, 9,741–746.

[xii] Petrelli F, Borgonovo K, Cabiddu M, Barni Efficacy of EGFR tyrosine kinase inhibitors in patients with EGFR-mutated non-small-cell lung cancer: a meta-analysis of 13 randomized trials. Clin Lung Cancer.2012 13(2):107-14

[xiii] Han Yan, Huihui Li, Qin Li, Pengfei Zhao, Wei Wang, Bangwei Cao. The Efficacy of Synchronous Combination of Chemotherapy and EGFR TKIs for the First-Line Treatment of NSCLC: A Systematic Analysis. PLoS ONE 10(8): e0135829.

[xiv] Hu Ma, Xu Tian, Xian-Tao Zeng, Yu Zhang, Yi Wang, Fei Wang, and Jian-Guo Zhou, The Efficacy of Erlotinib Versus Conventional Chemotherapy for Advanced Nonsmall-Cell Lung Cancer A PRISMA-Compliant Systematic Review With Meta-Regression and Meta-Analysis Medicine 2016 95, 2

[xv] Li X, Wang H, Lin W, Xu Q. Efficacy of combining targeted therapy with pemetrexed or docetaxel as second-line treatment in patients with advanced non-small-cell lung cancer: a meta-analysis of 14 randomized controlled trials. Curr Med Res Opin 2014;30:2295-304

[xvi] C Soria, C Massard, CT Le: Should progression-free survival be the primary measure of efficacy for advanced NSCLC therapy? Ann Oncol 21: 2324– 2332,2010

[xvii] T. Berghmans, F. Pasleau, M. Paesmans, et al Surrogate markers predicting overall survival for lung cancer: ELCWP recommendations Eur Respir J 2012; 39: 9–28

[xviii] Qin Li, Han Yan, Pengfei Zhao, Yifan Yang & Bangwei Cao Efficacy and Safety of Bevacizumab Combined with Chemotherapy for Managing Metastatic Breast Cancer: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials  2015 www.nature.com/scientificreports/

[xix] S. Michiels, L. Pugliano, S. Marguet, D. Grun, J. Barinoff, D. Cameron, M. Cobleigh, A. Di Leo, S. Johnston, G. Gasparini, B. Kaufman, M. Marty, V. Nekljudova, S. Paluch-Shimon, F. Penault-Llorca, D. Slamon, C. Vogel, G. von Minckwitz, M. Buyse, M. Piccart Progression-free survival as surrogate end point for overall survival in clinical trials of HER2-targeted agentsin HER2-positive metastatic breast cancer†

[xx] G Adunlin, J W. W. Cyrus, and  Dranitsaris Correlation between progression-free survival and overall survival in metastatic breast cancer patients receiving anthracyclines, taxanes, or targeted therapies: a trial-level meta-analysis

[xxi] Daniel Y. C. Heng; Wanling Xie; G A. Bjarnason; U Vaishampayan; Min-Han Tan; J Knox; F Donskov; L Wood; C Kollmannsberger; Brian I. Rini and T K. Choueiri, Progression-Free Survival as a Predictor of Overall Survival in Metastatic Renal Cell Carcinoma Treated With Contemporary Targeted Therapy

[xxii] F Duffaud, P,Therasse : »nouvelles recommandations pour l’évaluation de la réponse tumorale dans les tumeurs solides » Bull du cancer 2000;87 (12): 881-

[xxiii] Roberta Joppi, , Chiara Gerardi, Vittorio Bertele,  Silvio Garattini, Letting post-marketing bridge the evidence gap: the case of orphan drugs BMJ 2016;353:i2978)

[xxiv] F Godlee Why drug approval needs better evidence BMJ 2016;353:i3483

[xxv] Carl Heneghan* , Ben Goldacre and Kamal R. Mahtani Why clinical trial outcomes fail to translate into benefits for patients. Trials (2017) 18:122

ATTENTION : la pub de la prévention est revenue ! Luttons contre le lobby des « soins inutiles » et la marchandisation de la santé

Prévention … des conflits d’intérêt

Alors oui, une politique courageuse de prévention efficace en santé est indispensable ! Elle doit commencer par la prévention radicale des conflits d’intérêts cachés qui faussent l’expertise sanitaire, ruinent la réputation des académies et sont responsables de la méfiance de la population envers la parole des institutions et de l’état. Elle ne peut être efficace que si les membres de ces institutions adoptent enfin une charte de transparence (comme la loi le prévoit pour les professions médicales et comme l’IGAS vient de le faire spontanément) les obligeant à publier tous leurs liens d’intérêts avec les industriels (y compris ceux qui dépendent de contrats commerciaux) et à adopter une position de neutralité sur tous les sujets concernés par leurs liens d’intérêts.

Peut-être alors pourra-t-on envisager enfin toutes les possibilités de la prévention sanitaire en supprimant les causes des maladies évitables liées à la surconsommation (y compris médicale), à l’agriculture intensive et aux polluants industriels.

ATTENTION : LA PUB DE LA PREVENTION EST REVENUE ! LUTTONS CONTRE LE LOBBY DES « SOINS INUTILES » ET LA MARCHANDISATION DE LA SANTE

 

Prévention versus dépistage systématique : luttons contre la surmédicalisation et les surtraitements proposés par les très actifs « lobbies des soins inutiles » par G et N Delépine

Eléments de réponse à C. Dreux, pharmacien de formation, qui plaide de fait pour une surmédicalisation dans le figaro du 29 janvier 2018.

Ne confondons pas prévention et dépistage précoce, en santé

Lire l’intégralité de l’article sur le site d’AGORAVOX.

 

Vaccin contre la grippe. Panorama actuel des faits avérés en 2018.

Par Nicole et Gérard Delépine

Une analyse de l’institut de veille sanitaire français estime que durant la saison 2016-2017 « l’efficacité du vaccin n’a été que de 26% et une étude réalisée en milieu hospitalier « n’a pas mis en évidence d’efficacité du vaccin ».

Même constat au Canada : « Actuellement, on dépense des centaines de millions de dollars au Canada pour la vaccination contre l’influenza avec des performances qui sont, je dirais, bien modéréesOn est loin d’avoir un vaccin qui rejoint nos attentes… L’efficacité du vaccin contre la grippe n’est simplement pas à la hauteur.  » résume l’épidémiologiste Gaston De Serres.

VACCIN CONTRE LA GRIPPE. L’OBLIGATION ENVISAGEE POUR LE PERSONNEL DE SANTE EST-ELLE JUSTIFIEE ? PANORAMA ACTUEL DES FAITS AVERES [1].

Le conflit entre partisans des obligations vaccinales et défenseurs des libertés individuelles ressemble trop souvent à une guerre de religion où chacun récite son crédo sans fournir les preuves de ce qu’il avance. Pour sortir de cette confrontation stérile, lutter contre les « fake news » et la désinformation maitrisée de certains responsables, et permettre de faire le tri entre foi et savoir, il faut rappeler les faits scientifiques reconnus, en citant ses sources pour que chacun puisse en vérifier l’exactitude[2]. C’est ce que nous essayons de faire dans toutes nos publications, livres et articles et que nous souhaitons retrouver chez les apôtres de la vaccination « qui ne se discuterait pas » comme un dogme !

Cet article récapitule la base scientifique des principales données concernant la grippe et les vaccins antigrippaux, afin de déterminer si l’obligation vaccinale du personnel de santé contre la grippe proposée par la ministre est motivée par l’état actuel de la science. La qualité, l’exhaustivité et l’objectivité des analyses réalisées sur le sujet en 2010[3] et 2014 [4]par l’institut Cochrane[5], en 2016 par l’Institut national de santé du Québec [6], méritent d’être soulignées. Nous leur avons faits de larges emprunts.

Quelques rappels sur la grippe

Plus de 200 virus provoquent syndrome (ensemble de signes cliniques) et symptômes grippaux. Leur transmission se fait par voie aérienne[7] [8], par les gouttes de salive et d’éternuements que diffusent autour d’elles les personnes infectées. Le virus grippal se modifie chaque année, et comme l’efficacité du vaccin nécessite la concordance entre les souches vaccinales et celles qui circulent dans la population, la composition du vaccin est modifiée presque à chaque fois, selon les recommandations du comité de sélection des souches de la grippe de l’Organisation Mondiale de la Santé. Il inclut presque toujours une souche contre l’A/H1N1, une contre le A/H3N2, et une ou deux souches contre l’influenza B. Chaque année, il s’agit donc essentiellement d’un nouveau vaccin, dont ni l’efficacité ni la tolérance ne peuvent être déduites des expériences des années précédentes. Les campagnes de vaccination antigrippale de la population constituent donc plus des essais de phase III d’un vaccin qui « a de bonnes chances d’être efficace » que l’utilisation d’un médicament dont on connait l’efficacité, les effets secondaires et les contre-indications éventuelles.

Efficacité clinique des vaccins contre la grippe : très inégale, jamais très élevée

L’efficacité d’un vaccin contre la grippe à venir n’est jamais certaine. Pour délivrer l’autorisation de mise sur le marché (AMM), les agences sanitaires se basent sur « l’efficacité sérologique » estimée d’après le taux des anticorps titrés au cours d’essais cliniques limités [9]. Il n’existe pas d’études randomisées de qualité portant sur des échantillons représentatifs de population et jugées sur des critères cliniques. On ne peut donc évaluer l’utilité réelle du vaccin qu’a posteriori, après la fin de l’épidémie annuelle par rapport aux année précédentes et sans comparaison possible avec un groupe témoin non vacciné. Ainsi, les estimations de l’efficacité du vaccin résultent le plus souvent de calculs mathématiques de simulation dont les résultats varient considérablement en fonction des hypothèses choisies et, pour cette raison sont loin d’être fiables malgré leur méthodologie scientifique. L’efficacité du vaccin pour prévenir la grippe menant à des consultations ambulatoires, et dont le diagnostic a été confirmée par des tests diagnostiques d’amplification d’acides nucléiques se situe généralement entre 40 et 60% [10] et parfois bien au-dessous comme durant l’hiver 2014-2015[11] [12] où elle n’atteignait pas 10%. Cette protection dépend du terrain (âge et antécédents médicaux), de l’adéquation entre le virus de l’année et les souches du vaccin (efficacité moyenne 61 % contre l’influenza A/H1N1, 54 % contre l’influenza B, mais seulement 33 % contre l’influenza A/H3N2[13]). Cette très faible protection contre l’influenza A/H3N2 est d’autant plus dommageable pour les patients que cette souche est responsable de plus des trois quarts des hospitalisations[14] et des décès [15] dus à la grippe.

La méta-analyse Cochrane de 2014 a inclus toutes les études d’efficacité vaccinale publiées jusqu’en 2013. Cette mise à jour prend en compte 90 rapports de 116 études (dont un peu moins de 10% avaient une bonne qualité méthodologique) comparant l’effet du vaccin antigrippal avec un placebo, ou aucune intervention. Soixante-neuf rapports étaient des essais cliniques (70 000 personnes), 27 des études de cohorte (environ 8 millions de personnes) et 20 des comparaisons cas-témoins (près de 25 000 sujets).

Cette macroanalyse montre que l’effet préventif du vaccin antigrippal parentéral inactivé chez les adultes sains est très faible : Il faudrait au moins vacciner 71 personnes pour prévenir un cas de grippe. De plus, et contrairement à ce qui est fréquemment avancé, la vaccination ne montre aucun effet appréciable sur les symptômes de la maladie[16] et un effet très modeste dans la réduction de l’absentéisme au travail ou les durées d’hospitalisation.

L’efficacité des vaccins aérosols vivants chez les adultes en bonne santé est semblable à celle des vaccins inactivés : 46 personnes devront être vaccinées pour éviter un seul cas de syndrome grippal.

La protection conférée par l’administration du vaccin antigrippal inactivé aux femmes enceintes est également incertaine ou très limitée ; de même chez l’enfant le vaccin ne prévient guère l’otite, et ne permet pas de se passer d’antibiotiques [17]. L’effet sur les nouveau-nés n’est pas statistiquement significatif. Chez les enfants traités pour cancer, une élévation des anticorps est possible après vaccination, mais la macroanalyse Cochrane ne retrouve aucune preuve d’efficacité clinique [18]. Chez les enfants traités pour leucémies, il en est de même[19] [20]. Chez les diabétiques, on ne dispose pas non plus d’études de qualité montrant que la vaccination leur apporte un bénéfice certain[21].

Globalement aucune étude de qualité ne prouve avec certitude que le vaccin contre la grippe soit réellement utile comme moyen de prévenir la grippe, et les travaux dont on dispose actuellement laissent penser que l’efficacité clinique du vaccin est faible.

 

« L’efficacité du vaccin contre la grippe n’est simplement pas à la hauteur. »

Cette efficacité insuffisante du vaccin est même reconnue par les chantres de la vaccination obligatoire qui constatent[22] « L’efficacité du vaccin est variable selon les années, selon les souches et selon les âges, mais reste globalement modérée », constat confirmé sur une large étude européenne [23] qui précise « Les résultats montrent une efficacité vaccinale modérée contre le virus A(H3N2) en population générale, et faible pour les populations à risque, estimée à 23% chez les personnes de 65 ans et plus  ». Une analyse de l’institut de veille sanitaire français estime que durant la saison 2016-2017 « l’efficacité du vaccin n’a été que de 26% [24] [25] et une étude réalisée en milieu hospitalier « n’a pas mis en évidence d’efficacité du vaccin ».

Même constat au Canada : « Actuellement, on dépense des centaines de millions de dollars au Canada pour la vaccination contre l’influenza avec des performances qui sont, je dirais, bien modéréesOn est loin d’avoir un vaccin qui rejoint nos attentes… L’efficacité du vaccin contre la grippe n’est simplement pas à la hauteur.  » résume l’épidémiologiste Gaston De Serres[26].

De plus la répétition annuelle des vaccinations antigrippales parait susceptible d’en diminuer l’efficacité. Une étude menée sur huit saisons grippales a montré que plus les personnes avaient reçu de doses de vaccin, plus l’efficacité du vaccin diminuait[27]. Au Canada, en 2015-2016, les personnes vaccinées en 2014-15 et lors des deux saisons précédentes avaient un risque significativement plus important de faire une grippe par rapport à celles qui n’avaient pas été vaccinées[28]. Une étude menée en 2014-15 en Italie a confirmé une efficacité vaccinale négative contre la grippe A(H3N2). Aux USA, une étude de2013 a également mis en évidence une efficacité vaccinale diminuée chez les individus vaccinés de façon répétée[29].

Pas de différence de mortalité entre personnes âgées vaccinées et non vaccinées

Le vaccin prévient-il les décès dus à la grippe comme le prétendent de nombreux experts trop proches de l’industrie ou la ministre ? Une étude sur la mortalité des personnes de plus de 65 ans aux États-Unis a montré que la mortalité toutes causes confondues augmentait au maximum de 10 % durant la saison de la grippe (entre décembre et mars) par rapport au reste de l’année[30]. En France, cette surmortalité pendant la saison hivernale 2012-2013 a été estimée à 8 %, proche de celle observée en 2008-2009 et 2011-2012[31].. Comme une partie non négligeable de cet excès de mortalité est due à d’autres virus respiratoires que celui de la grippe[32], on peut affirmer que la grippe est responsable de moins de 8 % des décès de la mortalité globale des personnes âgées durant sa saison[33]. Il est donc impossible que la vaccination des personnes âgées réduise de 50 %, ni même de 30 % la mortalité toutes causes confondues durant la période hivernale comme l’ont prétendu certains[34] ! D’ailleurs aux Etats-Unis, depuis 1980, la mortalité liée à la grippe n’a pas notablement diminué, alors que la couverture vaccinale des personnes âgées a augmenté considérablement passant de 15% à 65 %[35].

 

 Différence notable entre efficacité prétendue sur les ondes et réalité statistique

La discordance considérable entre la propagande faite par les experts et les représentants des organismes officiels sur l’efficacité prétendue de la vaccination antigrippale pour prévenir la surmortalité des personnes âgées et les faits observés est constante. Par exemple, le PR Bricaire [36] interrogé sur l’épidémie meurtrière de grippe survenue en 2017 dans un EHPAD[37] de Lyon affirmait[38] «  le vaccin fonctionne très bien » ; de même le Pr Lima[39] affirmait [40] à Libération que l’efficacité vaccinale atteignait « autour de 65%, mais cette efficacité varie avec l’âge. Elle est de l’ordre de 80% chez les jeunes, mais de moins de 45% pour les personnes de plus de 70 ans  », alors que les estimations de l’agence Santé France situait l’efficacité à seulement 26% [41], qu’aux USA l’efficacité était évaluée à moins de 20% [42] et qu’en Grande Bretagne[43] le service de santé concluait « aucune efficacité chez les sujets âgés de 65 ans ou plus  » !

Mensonge d’Etat prouvé par l’enquête IGAS dont on ne parle guère !

Le rapport de l’IGAS sur cette affaire de l’EHPAD de Lyon est un modèle de sous-entendu, néanmoins explicite : « le vaccin n’a pas toujours assuré une protection contre la grippe  », alors que les chiffres publiés montrent que les résidents vaccinés avaient près de 50% de risques supplémentaires de mourir de la grippe que les résidents non vaccinés ! Dans cet établissement, vivaient 110 personnes âgées dont 38% (41) avaient été vaccinées d’après la ministre[44] et l’IGAS[45] ; 72 résidents ont souffert de grippe et 13 en sont morts ; la mortalité des vaccinés atteignait donc 15% (6 morts sur 41) contre 10% (7 morts sur 68) chez les non vaccinés. Cette flambée de grippe avait pourtant été utilisée pour une intense propagande pour le vaccin antigrippal attribuant d’emblée la mortalité observée au faible taux de couverture vaccinale de l’établissement, et non pas à l’inefficacité vaccinale !

Statistiques officielles en contradiction avec la propagande gouvernementale diffusée largement

Les statistiques officielles de l’agence de santé publique « Santé France » confirment que le vaccin ne protège pas contre les formes graves ou mortelles de grippe. Ainsi, dans le Bulletin hebdomadaire du 17/01/2018, il est spécifié « depuis le 1er novembre 2017, 1 137 cas graves de grippe ont été signalés. 58% des cas pour lesquels le statut vaccinal était renseigné n’étaient pas vaccinés » ce qui était pratiquement le même chiffre que celui de la population générale[46]. Or si le vaccin avait eu la moindre efficacité, les non vaccinés auraient dû être plus nombreux à souffrir de formes graves.

La vaccination, ça se discute pour chaque cas. La politique autoritaire et opaque ne peut restaurer la confiance

Cette discordance habituelle entre les faits avérés et leur présentation par les autorités constitue la raison première de la défiance de la population envers la parole de l’Etat et de ses experts concernant -en particulier – les vaccinations. Pour redonner confiance, il est indispensable que les experts qui s’expriment en public ou qui orientent la politique sanitaire soient totalement transparents sur leurs liens avec l’industrie et que le ministère adopte une présentation des faits plus pondérée, plus objective, plus scientifique, reconnaissant enfin que la vaccination, comme l’autorité ou la religion « ça se discute ».

Ainsi que le rappellent le Haut Conseil de la Santé Publique français, le Comité sur l’immunisation du Québec et l’institut Cochrane, «  des études randomisées contre placebo à financement public sur plusieurs saisons grippales devraient être conduites pour lever ces doutes majeurs sur l’utilité réelle du vaccin  ».

 

Risques d’effets secondaires comme pour tout médicament : la balance bénéfices – risques doit être étudiée avec le patient

Les vaccins inactivés sont fréquemment responsables de dommages locaux mineurs (érythème local, sensibilité et douleur), mais des effets secondaires plus graves ont été observés certaines années. Citons le syndrome oculo-respiratoire en 2000 au Canada [47] , les convulsions fébriles chez les jeunes enfants en Australie en 2010 [48], les cas de narcolepsies-catalepsies[49] survenus après vaccination contre la grippe A H1N1 en Finlande, au Danemark et aussi en France[50], des cas de convulsions fébriles[51] aux USA (en association avec le vaccin antipneumococcique et le DTP ) et le risque de syndrome de Guillain-Barré [52] estimé à 2 à 5 cas supplémentaires par million de vaccinations [53]. De nombreuses études, pour la plupart réalisées à la demande des fabricants ou des partisans de la vaccination, ne retrouvent pas de liens de causalité entre les complications rapportées et le vaccin, mais leur analyse montre qu’elles ne disposaient pas de la puissance statistique nécessaire pour mettre en évidence ces complications rares [54]. Néanmoins, trois adolescents ont été indemnisés, et plusieurs études européennes ont montré une augmentation du risque de narcolepsie chez l’enfant et l’adulte jeune ayant reçu le vaccin antigrippal Pandemrix® (GlaxoSmithKline). En septembre 2013, l’ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) a fait état de 61 cas de narcolepsie (56 chez des personnes vaccinées avec le Pandemrix, trois vaccinées par le Panenza (Sanofi) – réservé aux nourrissons, aux femmes enceintes et aux personnes immunodéprimées – et 2 par des vaccins non identifiés).

Faut-il imposer la vaccination au personnel de santé ?
La grippe représente un risque professionnel pour les soignants, mais les possibilités de contamination extraprofessionnelle sont nombreuses en période d’épidémie (transports en commun, famille, etc..), rendant l’estimation du risque difficile. La seule étude directe, comparant des soignants à des non-soignants pour évaluer leur risque professionnel a montré un sur-risque non significatif de grippe pour les soignants, plus lié à la présence d’enfants dans leur famille qu’à leur exposition professionnelle. La vaccination des soignants diminue le nombre d’infections grippales documentées, de syndromes grippaux et réduit l’absentéisme au travail, mais là encore dans des proportions minimes et souvent non significatives [55] [56] [57] [58].

La proportion de grippes nosocomiales (contractées à l’occasion de soins) a été estimée à 4,3 % chez l’adulte et à 9,3 % chez l’enfant âgé de moins de 15 ans. Dans plusieurs de ces épidémies nosocomiales, des soignants ont été évoqués comme probable source de contamination des patients ou de leurs collègues, mais le plus souvent sur la seule analyse épidémiologique de l’épidémie[59] (niveau de preuve c, bas). La vaccination reste conseillée pour les soignants, mais les doutes sur l’utilité réelle d’une telle mesure fait qu’une minorité du personnel l’accepte. De plus, une obligation vaccinale pour les travailleurs de la santé impliquerait qu’ils reçoivent le vaccin pendant les 30 à 40 années de leur activité professionnelle et aucune étude ne garantit la sécurité de vaccinations répétées durant une aussi longue période, pas plus que leur efficacité qui semble diminuée au fil des réinjections.

Mesures d’hygiène, la meilleure prévention de la contagion

Il ne faut pas négliger l’importance des mesures d’hygiène standard, qui ont fait leur preuve d’utilité dans la prévention de la contamination par les agents transmissibles par voie respiratoire. Le port d’un masque chirurgical réduit la contamination de l’environnement proche d’un facteur 2,8 pour les fines particules et de 25 pour les particules de plus de 5 microns[60] [61] . Ainsi l’Etat de New York rend le port de masque obligatoire pour les soignants non vaccinés, depuis la saison hivernale 2013-2014. De plus, si l’objectif est de protéger les patients, il faudrait logiquement que le masque soit porté non seulement par les travailleurs de la santé non vaccinés, mais aussi par les travailleurs de la santé vaccinés puisqu’environ la moitié d’entre eux restent susceptibles d’être porteurs de la maladie.

Rendre la vaccination obligatoire est proposée par certains, mais encore faudrait-il que ses résultats cliniques le justifient. La dernière méta analyse de l’institut Cochrane qui a tenté de répondre à cette question[62] n’a pu retrouver que 4 essais cliniques randomisées qui traitent du problème et aucun d’entre eux ne vérifiait de façon systématique le diagnostic de grippe par des tests de laboratoire. Cette revue, réalisée en 2016, n‘a pu retrouver de preuve de l’utilité de la vaccination du personnel soignant pour prévenir la transmission de la grippe aux résidents âgés de 60 ou plus. Leurs conclusions sont sans ambages : « Les résultats de notre revue n’ont pas identifié de preuves concluantes d’un bénéfice des programmes de vaccination des personnels sanitaires sur les critères de jugement spécifiques de la grippe confirmée en laboratoire, pour prévenir la grippe et ses complications (l’infection des voies respiratoires inférieures, l’hospitalisation ou le décès dû à une maladie des voies respiratoires inférieures), ou de la mortalité toutes causes confondues chez les personnes de plus de 60 ans qui vivent dans des établissements de soins. ..

Cette revue ne fournit pas de preuves raisonnables pour soutenir la vaccination des professionnels de santé pour prévenir la grippe chez les personnes âgées de 60 ans ou plus résidant dans des établissements de soin de longue durée. Des ECR (essais cliniques randomisés) de bonne qualité sont nécessaires pour éviter les risques de biais méthodologiques identifiés dans cette revue et pour tester ces interventions en combinaison. »

De même le Comité sur l’immunisation du Québec (CIQ) considère « qu’il n’y a pas de quantification du fardeau de l’influenza chez les patients, dû aux travailleurs de la santé non vaccinés, et que les preuves manquent quant à l’efficacité de la vaccination des travailleurs de la sante à réduire ce fardeau en fournissant une protection indirecte aux patients. Une présomption que la vaccination des travailleurs de la sante permettrait de réduire un fardeau substantiel chez les patients est insuffisante pour justifier une obligation vaccinale.En l’absence de preuves scientifiques de qualité, le CIQ ne recommande pas la mise en place d’une politique de vaccination obligatoire des travailleurs de la santé.  »

 

Alors que penser des raisons qui poussent la ministre à prétendre qu’en augmentant la couverture vaccinale « jusqu’aux deux tiers, nous pourrions sauver 3.000 vies supplémentaires  » alors que l’expérience américaine démontre le contraire. Qu’attend-elle pour donner les preuves scientifiques étayées par des publications solides ?

 

Et que penser de la volonté du président du conseil de l’ordre d’imposer une vaccination aux personnels de santé alors qu’aucun élément scientifique ne le justifie. Croyance ? Incompétence ? Corruption ? Soumission ?

 


[1] Rédigé par le docteur G Delépine chirurgien orthopédiste et diplômé de statistiques appliquées à la médecine. Cf biographie et publications internationales sur notre site www.nicoledelepine.fr , site de défense de la liberté thérapeutique en cancérologie et plus largement www.ametist.org

[2] Les références citées dans cet article ne comportent pas de liens hypertexte ; pour obtenir l’article cité il suffit généralement d’en copier une partie du titre dans un navigateur internet qui le retrouve en quelques secondes.

[3] Vaccines for preventing influenza in healthy adults (Review) Copyright © 2014 The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd.

[4] Jefferson T, Di Pietrantonj C, Al-Ansary LA, Ferroni E, Thorning S, Thomas RE. Vaccines for preventing influenza in theelderly. Cochrane Database Syst Rev. 2010 ;

[5] Fondation Cochrane (précédemment la Collaboration Cochrane) organisation à but non lucratif indépendante qui regroupe plus de 28 000 volontaires dans plus de 100 pays chercheurs, médecins, patients et citoyens.

[6] Comité sur l’immunisation du Québec 2016 : Évaluation d’une politique obligatoire de vaccination contre l’influenza ou de port d’un masque pour les travailleurs de la santé

[7] Weber, T. P., Stilianakis, N. I. Inactivation of influenza A viruses in the environment and modes of

transmission : a critical review. J Infect. 2008 ;57(5):361-73.

[8] Brankston, G et al, M. Transmission of influenza A in human beings. Lancet Infect Dis. 2007 ;7(4):257-65.

[9] Morer I, Cano F. Actualisation annuelle des vaccins grippaux : production, contrôle, AMM. XIIIème Journée Nationale des GROG – Paris, le 13 novembre 2008.

[10] Osterholm, M. T., Kelley, N. S., Sommer, A., Belongia, E. A. Efficacy and effectiveness of influenza vaccines :

a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2012 ;12(1):36-44.

[11] British Columbia Center for Disease Control. Canadian Sentinel Practitioner Surveillance Network (SPSN) vaccine effectiveness (VE) estimates against laboratory-confirmed medically-attended influenza,

2004-05 to 2015-16 seasons

[12] Skowronski, D. M., Chambers, C., Sabaiduc, S., De Serres, G., Winter, A. L., Dickinson, J. A., et al. A perfect storm : Impact of genomic variation and serial vaccination on low influenza vaccine effectiveness during the 2014-15 season. Clin Infect Dis. 2016 ;63(1):21-32.

[13] Belongia, E. A., , et al. Variable influenza vaccine effectiveness by subtype : a systematic review and meta-analysis of test-negative design studies. Lancet Infect Dis. 2016 ;16(8):942-51.

[14] Thompson, W. et al. Influenza-associated hospitalizations in the United States. JAMA. 2004 ;292(11):1333-40.

[15] Thompson, W.et al. Mortality associated with influenza and respiratory syncytial virus in the United States. JAMA. 2003 ;289(2):179-86

[16] Monnier A et coll. : Does seasonal vaccination affect the clinical presentation of influenza among the elderly ? A cross-sectional analysis in the outpatient setting in France, 2003-2014. Vaccine. 2017 ; 35 : 2076-2083.

[17] Daksha Trivedi Cochrane review summary : influenza vaccines for preventing acute otitismedia in infants and children Primary Health Care Research & Development 2016 ; 17 : 105–10

[18] oossen GM, Kremer LCM, van de Wetering MD. Influenza vaccination in children being treated with chemotherapy for cancer.Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 8. Art. No. : CD006484.DOI : 10.1002/14651858.CD006484.pub3

[19] Elisabeth Adderson Flu vaccine failed to protect young leukemia patients during cancer treatment Journal of Pediatrics October 16, 2017

[20] April Sykes The Effectiveness of Trivalent Inactivated Influenza Vaccine in Children with Acute Leukemia journal of pediatrics December 2017Volume 191, Pages 218–224.

[21] Cornelius Remschmidt*, Ole Wichmann and Thomas Harder Vaccines for the prevention of seasonal influenza in patients with diabetes : systematic review andmeta-analysis BMC Medicine (2015) 13:53

[22] Vaccination contre la grippe saisonnière Questions / Réponses – Professionnels de santé Document élaboré le 25 novembre 2015

[23] Kissing E et al 2015/16 I-MOVE/I-MOVE+ multicentre case control study in Europe : moderate vaccine effectiveness estimates against influenza A(H1N1)pdm09 and low estimates against lineage mismatched influenza B among children. Influenza Other Respir Viruses. 2017 Nov 10

[24] Santé publique France Grippe Bulletin hebdomadaire semaine 9 (08/03/2017)

[25] Source : Assurance maladie. Maladie : Grippe saisonnière 3 oct. 2017 à 20h59 Référence principale : www.ameli.fr

[26] Le journal de Montréal AGENCE QMI Mardi, 24 octobre 2017 20:17

[27] McLean, H. Q., Thompson, M. G., Sundaram, M. E., Meece, J. K., McClure, D. L., Friedrich, T. C., et al.

Impact of repeated vaccination on vaccine effectiveness against influenza A(H3N2) and B during 8 seasons. Clin Infect Dis. 2014 ;59(10):1375-85.

[28] Skowronski, D. M. et al. A perfect storm : Impact of genomic variation and serial vaccination on low influenza vaccine effectiveness during the 2014-15 season. Clin Infect Dis. 2016 ;63(1):21-32.

[29] Ohmit, S. E. et al. Influenza vaccine effectiveness in the community and the household. Clin Infect Dis. 2013 ;56(10):1363-9

[30] Simonsen, L. et al. Mortality benefits of influenza vaccination in elderly people : an ongoing controversy. Lancet Infect Dis. 2007 ;7(10):658-66.]

[31] Institut de veille sanitaire. Équipes de surveillance de la grippe. Surveillance épidémiologique, clinique et virologique de la grippe en France métropolitaine : saison 2012-2013. BEH 2013 ; 32 : 394-401.

[32] Thomas, R. E. Is influenza-like illness a useful concept and an appropriate test of influenza vaccine

effectiveness ? Vaccine. 2014 ;32(19):2143-9.

[33] Grippe saisonnière Vaccination des personnes âgées et vaccination des personnels soignants rapport du haut conseil de la santé publique mars 2014

[34] Simonsen L, Reichert TA, Viboud C, Blackwelder WC, Taylor RJ, Miller MA. Impact ofinfluenza vaccination on seasonal mortality in the US elderly population. Arch Intern Med 2005 ; 165 : 265-72.

[35] Simonsen, L., Taylor, R. J., Viboud, C., Miller, M. A.,bJackson, L. A. Mortality benefits of influenza vaccination in elderly people : an ongoing controvesy. Lancet Infect Dis. 2007 ;7(10):658-66.

[36] Chef du service des maladies infectieuses de l’Hôpital Pitié-Salpêtrière à Paris et académicien très lié à GSK,

Sanofi Pasteur, Pfizer, Bristol Myers Squibb,MSD Téva santé ViiVHealthcare Gilead Novarris Jansen Icomed

Servier il a reçu en 5 ans 7936 euros de cadeaux,6600 euros de rémunérations et signé 75 contrats avec big pharma (montant inconnu mais possiblement supérieur à 300000 euros)

[37] Etablissement d’ hébergement pour Personnes Agées Dépendantes, structure privée ou publique

[38] franceinfoRadio France Mis à jour le 09/01/2017 |

[39] professeur de médecine au CHU de Lyon et « expert auprès du ministère de la Santé membre du comité de lutte contre la grippe, conseiller de Margaret Chan, la directrice de l’OMS « . J’ai des collaborations, avec les laboratoires Roche, Sanofi, GSK et BioMérieux… »

[40] La vaccination contre la grippe des personnes âgées Par Eric Favereau —Libération 9 1 2017

[41] Ibid Santé publique France Grippe Bulletin hebdomadaire semaine 9 (08/03/2017)

[42] . Zimmerman RK, et al. ; US Flu VE Investigators (2016) 2014–2015 Influenza vaccine effectiveness in the United States by vaccine type. Clin Infect Dis 63:1564–1573.

[43] Public health England Influenza vaccine effectiveness (VE) in adults and children in primary care in the United Kingdom (UK) : provisional end-of- season results 2016-17

[44] La grippe tue 13 résidents d’une maison de retraite à Lyon Le Figaro.fr 7 1 2017 avec AFP

[45] L’épidémie de grippe à l’EHPAD Korian Berthelot de Lyon IGAS, RAPPORT DEFINITIF N°2017-011R – Janvier 2017

[46] 54% d’après le bulletin final de la saison grippale de mars 2017

[47] Skowronski, D. M., Strauss, B., De Serres, G., MacDonald, D., Marion, S. A., Naus, M., et al. Oculo-respiratory syndrome : a new influenza vaccine associated adverse event ? Clin Infect Dis. 2003 ;36(6):705-713.

[48] Armstrong, P. K., Dowse, G. K., Effler, P. V., Carcione, D., Blyth, C. C., Richmond, P. C., et al. Epidemiological study of severe febrile reactions in young children in Western Australia caused by a 2010 trivalent inactivated influenza vaccine. BMJ Open.2011 ;1(1):e000016.

[49] la narcolepsie est un trouble du sommeil caractérisé par une somnolence excessive au cours de la journée et des problèmes de concentration. Elle est dans certains cas associée à une cataplexie, un relâchement musculaire qui contraint le patient à s’allonger.

[50] V Richeux Narcolepsie post-vaccin H1N1 : facteurs multiples mais causalité indéniable Medscape 12 mai 2017

[51] Duffy J, Weintraub E, Hambidge SJ, et al. Febrile Seizure Risk After Vaccination in Children 6 to 23 Months.

Pediatrics. 2016 ;138(1):e20160320

[52] Le syndrome de Guillain-Barré, maladie auto-immune rare, mais potentiellement grave et invalidante associe fourmillements, faiblesse musculaire, paralysie qui peut durer plusieurs mois

[53] Francesca Galeotti Risk of Guillain-Barre´ syndrome after 2010–2011 influenza vaccination Eur J Epidemiol (2013) 28:433–444

[54] Selon http://www.europe1.fr/sante/narcolepsie-et-vaccin-h1n1-des-indemnisations-record-956890 : devenus narcoleptiques après avoir été vaccinés contre la contre la grippe A(H1N1) lors de la pandémie grippale de 2009-2010. Pour réparer ce préjudice, trois adolescents vont être indemnisés à hauteur de 600.000 à 650.000 euros par l’Office national d’indemnisation des accidents médicaux (Oniam), le fabricant ayant été écarté de la réparation du préjudice par accord avec le ministère de Mme Bachelot à l’époque, comme aujourd’hui pour les onze vaccins obligatoires, les laboratoires seront, en cas d’incidents et/ou accidents, coupables, mais pas responsables et nos impôts paieront les préjudices !!

[55] Wilde JA, et al. Effectiveness of influenza vaccine in health care professionals : a randomized trial. JAMA 1999 ; 281(10) : 908-13.

[56] Williams CJ, et al. Seasonal influenza risk in hospital healthcare workers is more strongly associated with household than occupational exposures : results from a prospective cohort study in Berlin, Germany, 2006/07. BMC Infect Dis. 2010 Jan ; 10 : 8

[57] Kuster SP, et al. Incidence of influenza in healthy adults and healthcare workers : a systematic review andmeta-analysis. PLoS One. 2011 ; 6

[58] Ohmit, S. E, et al. Influenza vaccine effectiveness in the 2011-2012 season : protection against each circulating virus and the effect of prior vaccination on estimates. Clin InfectDis. 2014 ;58(3):319-27

[59] Salgado CD et al. Influenza in the acute hospital setting. Lancet Infect Dis. 2002 ; 2(3) : 145-55..

[60] Milton, D. K., Fabian, M. P., Cowling, B. J., Grantham, M. L., McDevitt, J. J. Influenza virus aerosols in human exhaled breath : particle size, culturability, and effect of surgical masks. PLoS Pathog. 2013 ;9(3):e1003205

[61] Johnson, D. F., Druce, J. D., Birch, C., Grayson, M. L. A quantitative assessment of the efficacy of surgical and N95 masks to filter influenza virus in patients with acute influenza infection. Clin Infect Dis. 2009 ;49(2):275-7.

[62] Thomas RE, Jefferson T, Lasserson TJ. Influenza vaccination for healthcare workers who care for people aged 60 or older living in long-term care institutions. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Jun 2 ;(6) :

 

Médicaments inutiles, toxiques et hors de prix – Exemple 14 : l’Ibrance* (palbociclib) a-t-il un véritable intérêt dans le traitement du cancer du sein avancé de la femme ménopausée ?

L’Ibrance* (palbociclib) a-t-il un véritable intérêt dans le traitement du cancer du sein avancé de la femme ménopausée  

L’histoire de l’ibrance* et du cancer du sein montre une nouvelle fois l’incapacité ou le refus des agences du médicament à n’autoriser que les médicaments utiles et l’inefficacité ou l’absence de volonté du ministère de la santé dans les décisions de remboursement et de fixation des prix.

L ’Ibrance* est un inhibiteur de protéine kinase visant spécifiquement le CDK4/6 et susceptible de ralentir la croissance des cancers, en particulier du cancer du sein. Il a bénéficié d’une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) aux Etats-Unis selon une procédure accélérée le 3 février 2015, et en Europe le 6 11 2016 sur la foi d’une seule étude pivot de phase II PALOMA 1[1].

Ibrance* en association avec le Letrozole en seconde ligne : échec sur la durée de vie.

Cette étude PALOMA 1 compare l’effet du letrozole seul à l’association letrozole+ ibrance* sur 165 femmes ménopausées souffrant de tumeurs ER-positives, HER2-negatives. Après un suivi en médian de 29,6 mois, cet essai affirme que l’ajout d’ibrance* au letrozole augmente la durée de stabilisation tumorale (rebaptisée survie sans progression) 20,2 mois vs 10,2 mois, mais sans aucun gain de survie globale ni du taux de réponse objective.

 

Ajout d’Ibrance* au Letrozole en première ligne de traitement : incapable de prolonger la survie globale

L’essai de phase III Paloma 2 a inclus 666 patientes : 444 dans le groupe letrozole + palbociclib et 222 dans le groupe Letrozole + placebo. Après un recul médian de 24.8 mois l’ajout d’Ibrance* prolonge la stabilisation tumorale (24.8 mois vs 14.5), mais là encore sans gain de survie globale ni de pourcentage de réponse objective.

 

Ajout d’Ibrance au fulvestrant : aucun gain de survie globale

 521 patientes ont été inclues dans l’étude PALOMA-3 : 347 dans le groupe fulvestrant + palbociclib et 174 dans le groupe fulvestrant + placebo. Après un suivi médian de 5,6 mois, la durée de stabilisation tumorale analysée par l’investigateur a été de 9,2 mois chez les malades recevant ibrance* contre 3,8 mois dans le groupe placebo, soit un gain absolu de 5,4 mois en faveur de l’ajout du palbociblib au fulvestrant, mais une fois encore sans gain de survie globale ni augmentation du taux de réponse.

L’ajout d’ibrance au fulvestrant s’est traduit par une tolérance dégradée notamment en termes d’événements indésirables (EI) graves (19,6% versus 12,6%), en particulier de grade ≥3 (79,8% versus 27,0%) ou ayant conduit à l’arrêt du traitement (9,2% versus 5,4%).

Au total, aucun essai randomisé, n’a pu démontrer qu’ibrance* pouvait apporter un gain de survie globale aux malades atteintes de cancer du sein.

 

Balance bénéfices- risques

De plus, pour juger de l’utilité clinique d’ibrance* pour les malades, on ne doit pas considérer seulement son efficacité (en l’occurrence très mineure), mais aussi la mettre en balance avec ses risques et inconvénients qui diminuent la qualité de vie.

Les plus fréquents sont neutropénie (83%, leucopénie (53%), infections (47%), fatigue intense (41%), nausées (34%), anémie (30%), stomatite (28%), céphalées (26%), diarrhée (24%), thrombocytopénie (23%) and constipation (20%).

L’ajout d’ibrance* entraîne une tolérance dégradée avec une augmentation des événements indésirables graves (19,6%), de grade ≥3 (79,8%) ou ayant conduit à l’arrêt du traitement (9,2%).

 

Avis de la Haute Autorité de Santé très réservé : amélioration mineure

Considérant l’absence de gain de survie globale et l’impact défavorable de la toxicité sur la qualité de vie, la haute autorité de santé[2] : estime à juste titre « qu’IBRANCE* apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) par rapport au létrozole ou au fulvestrant dans la prise en charge du cancer du sein RH+/HER2- au stade avancé chez les femmes ménopausées. »

On se demande vraiment comment le prix Galien[3] a pu lui être décerné ; il est vrai que c’est une histoire belge (de crédulité ou corruption ou des deux ?)

La défaillance des agences de régulation FDA et EMA qui ont délivré l’autorisation de mise sur le marché d’un médicament incapable d’augmenter la survie globale des malades, et qui n’ont pas su la remettre en cause est attristante.

La mise sur le marché précipitée de drogues supposées innovantes n’apporte trop souvent, comme ici aucun bénéfice réel pour les malades. Il est indispensable que les agences de régulation reviennent à la mission pour laquelle elles ont été créées : la protection des populations. Un médicament ne doit être mis sur le marché que s’il est utile (cliniquement efficace pour les malades) et non dangereux.

La responsabilité de nos décideurs politiques est considérable. En France, le ministère doit commercialiser la drogue lorsque l’agence européenne l’a autorisé. Mais Il décide du remboursement éventuel et a fixé le prix d’ibrance* à 4090 € la boîte de 21 gélules (pour un mois de traitement).

Rien ne justifie le remboursement à des prix aussi élevés de drogues insuffisamment efficaces et potentiellement dangereuses.

D’ailleurs l’institut national d’excellence en santé du Québec a émis un avis de refus d’inscription aux listes des médicaments remboursés[4].

Le prix des médicaments nouveaux menace notre système de protection sociale, notre compétitivité industrielle (du fait des charges sociales qu’il contribue à augmenter), et la vitalité de notre économie par les prélèvements obligatoires supplémentaires des mutuelles santé et du remboursement de la dette sociale, qui assèchent le pouvoir d’achat de la population. Incompétence ? Manque de courage politique ? Corruption ?

Quelle qu’en soit la raison, cette politique du « tout pour big pharma », si on la poursuit entrainera à terme la disparition de la sécurité sociale et entre temps fait perdre des chances de survie aux malades auxquels on impose trop souvent l’usage de ces drogues « nouvelles » peu efficaces et à haut risque de complications graves, en lieu et place des traitements éprouvés. A nous tous, médecins, soignants, patients et citoyens d’imposer un retour au bon sens.[5]

[1] Finn RS, et al. PALOMA-2: Primary results from a phase III trial of palbociclib (P) with letrozole (L) compared with letrozole alone in postmenopausal women with ER+/HER2– advanced breast cancer (ABC). J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 507

[2] HAS Afitinor avis du 3 mai 2017

[3] qui se prétend « le Nobel du médicament » !

[4] IBRANCEMC – Cancer du sein métastatique MARS 2017

[5] Nombreux exemples de cette dérive dans notre dernier livre : Médicaments peu utiles, souvent toxiques et hors de prix » chez Michalon oct 2017

Quelques informations à propos de l’Obligation vaccinale : loi liberticide, sans fondement de santé publique, contraire à l’éthique médicale et aux conventions internationales

Quelques informations à propos de l’Obligation vaccinale[1]: loi liberticide, sans fondement de santé publique, contraire à l’éthique médicale et aux conventions internationales

Par Nicole Delepine Pédiatre

La Déclaration Universelle sur la bioéthique et les droits de l’homme stipule que toute intervention médicale préventive ne doit être effectuée qu’avec le consentement préalable, libre et éclairé de la personne concernée, et fondé sur des informations suffisantes. Elle note (en son article 2) que « le seul intérêt de la science ou de la société » ne doit pas prévaloir.

La loi votée en décembre 2017 élargit l’obligation pour les enfants de moins de deux ans nés au-delà du 1 Janvier 2018, de trois à onze vaccins[2]. Cette loi est contraire aux données de la science, aux droits des patients, et au principe de précaution. Notons que l’obligation ne doit pas s’appliquer aux enfants nés avant le 1 er janvier 2018.

C’’est avant tout l’hygiène qui a vaincu les épidémies : assainissement de l’eau et des égouts, lavage des mains, légumes, ustensiles de cuisine, lutte contre la pullulation des nuisibles, habitat salubre et sans promiscuité, vie saine et bonne alimentation. Mais aussi l’isolement des malades et des possibles porteurs de germes et les antibiotiques Dans cette victoire contre les infections les vaccins n’ont joué qu’un rôle très marginal.

 

Les enfants non vaccinés mettraient-ils les autres en danger ? Faux

Dans les pays sans obligation (nord de l’Europe[3], Angleterre , Allemagne[4] la situation sanitaire est excellente ! Une large étude canadienne publiée en 2015 montre, que les enfants non vaccinés sont moins souvent malades, font moins de bronchites, moins d’allergies, et ne mettent pas la santé des autres en péril.[5] Il n’existe pas d’urgence sanitaire justifiant en France l’obligation vaccinale

Les vaccins « seraient bien évalués avant la mise sur le marché » Non

Les agences ont montré leurs défaillances à de multiples reprises : L’institut Cochrane est en procès avec l EMA pour falsification de données concernant le gardasil (2016). Comme tous les nouveaux médicaments, les vaccins sont peu évalués et les AMM sont données très rapidement. Aucune étude exhaustive n’est disponible sur les effets secondaires et encore moins sur les conséquences de vaccins groupés sur de si petits organismes. Aucune étude de morbidité/ mortalité comparée sur population vaccinée et non vaccinée n’est prise en compte dans l’évaluation des vaccins

« Les vaccins seraient efficaces, » affirmation constamment répétée, mais guère vérifiée. Les avis HAS ne comparent en général que les taux de conversion des anticorps par rapport à un ancien vaccin et ne prennent pas en compte l’efficacité réelle dans la population.

« Les vaccins sont sûrs », pas si sûr ! L’expérimentation courte sur quelques centaines d’enfants suivis peu de temps ne permet pas d’avoir une idée des effets secondaires à long terme

« Les vaccins seraient bien contrôlés après leur commercialisation ! » la pharmacovigilance est extrêmement défaillante en France. Ce sont les firmes pharmaceutiques doivent transmettre les signaux d’alarme alors que cette transmission est contraire à leurs intérêts !

D’après l’OMS[6]  « Il faudrait atteindre 95% de vaccinés pour protéger la population »: c’est faux. Comment l’OMS peut-elle ignorer l’exemple de la rougeole en chine ou les taux de vaccination en atteignent au moins 99 % (état totalitaire oblige) sans éradiquer le virus qui se transmet à travers des sujets vaccinés apparemment sains.

« Il faudrait l’obligation pour le bien des populations » Absolument pas ! l’Europe n’impose pas les vaccinations ni la grande majorité des pays de l’union comparables au nôtre et les citoyens ne sont pas plus malades. Il n’y a pas d’épidémie actuelle, ni de menace d’épidémie en France

Raisons de la méfiance : baisse reconnue ou ressentie de la qualité des agences du médicament l’absence de pharmacovigilance réelle,le tout dans un climat de suspicion de corruption et de dissimulation des conflits d’intérêts des décideurs et des experts.[7]

La vaccination devrait être une décision adaptée à chaque personne à chaque risque individuel (tétanos pour les cavaliers ou jardiniers, fièvre jaune pour ceux qui voyagent en pays d’endémie)

Panorama des vaccins concernés (Etat de la science en décembre 2017).

Les vaccins antipolio ne peuvent empêcher la transmission inter humaine, du virus qui se réalise uniquement par (contamination de la boisson ou de la nourriture, et peut être facilement prévenue par le respect des règles d’hygiène élémentaire. De plus les souches dérivées du vaccin atténué ont recouvré leur virulence et sont responsables de presque toutes les poliomyélites survenues en Europe de l’est, en Ukraine et en Inde.

Le tétanos n’est pas une maladie contagieuse, le vaccin ne constitue qu’une protection personnelle. En France le tétanos se chiffre actuellement à 12 cas par an, dont 3 mortels : faut-il primo vacciner 800000 enfants et avec les rappels 5 millions par an ?

Le vaccin anti diphtérie n’empêche pas la transmission du germe et l’immunité personnelle qu’il procure est très courte[8] Sous traitement l’évolution est bénigne et les seuls cas dangereux seraient ceux pour lesquels on n’a pas l’antitoxine disponible !

 

le vaccin anticoquelucheux : peu efficace ne prévient pas la transmission de B pertussis. La Suède l’a abandonné dès 1979 parce que des épidémies survenaient parmi les populations parfaitement vaccinées, et à cause des nombreux effets secondaires dus au vaccin, particulièrement les atteintes cérébrales[9]..

Le Vaccin contre Haemophilus influenza (grippal) est peu efficace et aux USA la population serait plus à risque qu’avant les campagnes de vaccination

Le vaccin contre l’ Hépatite B est totalement inutile chez le nourrisson, car se transmet par le sang, le sexe ou l’aiguille. Et si on l’injecte au nourrisson son immunité aura disparu au début des périodes à risque (adolescence). Il expose à de nombreuses complications. Le taux de conversion en Sclérose en plaques[10] est de 52% chez les vaccinés HB contre 32% pour les autres[11]. Le Tribunal Administratif, l’ONIAM et le Conseil d’Etat ont reconnu la responsabilité du vaccin chez les victimes contraintes à se vacciner du fait de leur emploi.

LE vaccin rougeole-oreillons-rubéole (ROR) suscite toutes les polémiques. W. Thompson, un expert de l’agence de santé américaine CDC, a reconnu en 2014 avoir été contraint de falsifier l’étude rejetant le lien entre autisme et ROR (film du Dr A. Wakefield, Vaxxed). Jadis lorsque les enfants faisaient les cinq maladies bénignes (rougeole, roséole, varicelle, oreillons, rubéole) dans l’enfance, les mères étaient tranquilles, quelques jours d’absence à l’école et fini.

La rougeole est exceptionnellement dangereuse en France. Maladie bénigne jamais mortelle sur terrain sain, les quelques décès (1 par an) brandis par la ministre sont survenus essentiellement chez des immunodéprimés. La vaccination n’empêche pas la propagation du virus chez les populations apparemment indemnes.

 

Au total la prescription d’un vaccin devrait rester individuelle, pesée et décidée par chaque médecin pour son patient après un consentement effectivement éclairé, et tenant compte des antécédents personnels et familiaux, des contrindications, de l’examen clinique et éventuellement en cas de doute de quelques examens complémentaires. La vaccination est un geste médical et doit le rester !

Pour plus de détails sur les vaccins voir le diaporama du Dr G. Delépine chirurgien et statisticien « L’obligation vaccinale est elle encore justifiée en France en 2017 ? » en cliquant ici.

[1] « La création d’un « ordre mondial sanitaire » est en préparation depuis plus d’une décennie, sous l’impulsion et la direction des USA, de l’OMS et de l’Alliance GAVI, en partenariat étroit avec l’industrie et la fondation Bill-et-Melinda-Gates. Le projet français d’extension des obligations vaccinales obéit donc aux étapes d’un plan nommé Global Health Security Agenda, que l’on voit s’actualiser au niveau mondial ». in Vaccinations massives : les citoyens du monde réagissent par Senta Dupuydt 2017 octobre.

[2] les onze vaccins qui deviendront obligatoires au 1er janvier 2018 seront ceux contre la diphtérie, le tétanos et la poliomyélite mais aussi la coqueluche, la rougeole, les oreillons, la rubéole, l’hépatite B, le méningocoque C, le pneumocoque et l’haemophilius influenzae B.

[3] En Suède lobligation vaccinale a été déclarée anticostitutionelle

[4] En Allemagne madame Merkel a refusé toute obligation vaccinale

[5] Immunologist Tetyana Obukhanych: Immunologist Tetyana Obukhanych: Unvaccinated Children Pose “No Extra Danger to the Public” Posted on April 17, 2015 by Thinking Moms’ Revolution

[6] Dont le budget de fonctionnement est maintenant en grane partie payé par les labos pharmaceutiques et dont les experts ne publient pas leurs liens d’intérêts

[7] Vaccins obligatoires et éthique médicale ? Qu’est devenue la référence au code de Nuremberg ? par delepine nicole vendredi 24 novembre 2017 agoravox

[8] En France 25% des enfants ne sont plus immunisés un an après le vaccin DTC (Guerinl. 1988)

[9] British Med. Journal – vol 320 – n° 2 – 1967

[10] Risque de faire une sclérose en plaque classique après un incident neurologique solitaire

[11] 1 chance sur 10000 d’obtenir de tels écart par le seul fait du hasard.