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15 5 2019 gardasil chicago (002) 5     diaporama 

Paradoxical oncologic results of Gardasil in the real world. A cancer registers study.

Dr G Delépine, surgeon oncologist, Paris, France[1] N Delépine paediatric oncologist, Paris, France[2]

Oral presentation by Dr G Delépine 24 th of may 2019 Chicago Illinois USA

Summary

Aim: the authors evaluate the results of HPV vaccination on the incidence of invasive cervical cancer in different countries, comparing published data in national cancer registries and those of HPV vaccine coverage.

Method. After collecting crude figures and standardized incidences from oncologic registers of Australia (Australian Institute of Health and Welfare), Great Britain (Cancer research UK), Sweden and Norway (Nordcan), they analyse the evolution and their tendencies before and after the era of vaccination in the different countries and different age groups, with a particular attention to 20-29 age groups(high vaccine coverage).

Results In all studied countries, these evolutions are similar. During the 1989-2007 ( pre-anti HPV vaccination period), the incidence of invasive cervical cancer declined in all countries, results linked with smear screening.

Vaccination campaigns were initiated in 2007 (Australia) or 2008 (Great Britain), and we have now 7 to 9 years of follow up. Since 2007, a trend reversal has been observed in all countries with high immunization coverage studied (Australia, Great Britain, Norway, Sweden). Their official cancer registries reveal an increase in the incidence of invasive cervical cancer that appears 3 to 5 years after the beginning of the vaccination campaign and affects almost exclusively the age groups the most vaccinated.

In 20-24 group the increase reaches 100% in Sweden (1.86/100000 in 2007 vs 3.72 in 2015), 70% in Great Britain, (2,7 in 2007 vs 4,6 in 2014), 113% in Australia (0.7 vs 1.5), 10% in Norway (2.18 in 2007 vs 2.4 in 2015). In the 25-29 age groups, the increase reaches 100% in Great Britain (11 in 2007 vs 22 in 2016), 36% in Australia (5.9 in 2007 vs 8 in 2014), 9% in Norway (5.9 in 2007 vs 8 in 2015),10% in Sweden.

The crude figures are small, and, for this reason, the differences are individually not all statistically significant, but their convergence constitute a strong alarm signal, while unvaccinated (older women) have their risk of cervical cancer stabilized or continuing to decrease.

Comments. The contrast of the increasing rate of invasive cancer despite nearly eradication of HPV viruses after vaccination is paradoxical.

For vaccinated women, the evolution is dramatic. In France, a country with low vaccination coverage (<20%), the world standardized incidence rate of cervical cancer continues to decline in all age groups and is now lower (2017ASR 6/100000) than of more vaccinated countries

Conclusion. This unexpected paradoxical result, absolutely distressing for vaccinated women, requires additional studies to determine as quickly as possible the causes of such a health disaster and justifies an immediate review of vaccine recommendations.

[1] No link of financial interest with any drug company or anti-vaccine association

 

[2] Idem 1

 

Venez participer au colloque annuel de Bobigny :   Colloques de Bobigny

et en particulier à nos présentations

 

nous y présenterons un résumé de nos travaux sur Gardasil et cancer 

samedi 25 Mai atelier n° 3 Les vaccins.  10 H30 -12H30

 

 » Les « Colloques de Bobigny », constituent la première manifestation scientifique et de réflexion sur la thématique « Sous-médicalisation, Surmédicalisation, Surdiagnostics, Surtraitements », déjà organisée à sept reprises en France par le groupe d’initiative Princeps, avec le concours de :

– Le Département de Médecine Général de la Faculté de Médecine de Bobigny,

– La Société de Formation Thérapeutique du Généraliste

– L’Association « Civic Santé »

Ce colloque se tiendra, sous le patronage du Doyen de la Faculté de Médecine de Bobigny (UFR SMBH), les vendredi 24 et samedi 25 mai 2019, Faculté de médecine de Bobigny (entrée avenue de la Convention)

Le montant de l’inscription est de 40 euros (20 euros pour les étudiants et Internes en Médecine).

Ces frais d’inscription très limités, qui comprennent les accueils et pauses café, le repas de midi du vendredi, et l’intendance du colloque, ne sont possibles que grâce aux locaux mis à disposition par la Faculté de médecine de Bobigny, et l’engagement de la SFTG. Cette modeste somme est le prix de notre indépendance.

Les inscriptions doivent être adressées à la SFTG, 233 bis rue de Tolbiac 75013 Paris, avec la mention « Colloque de Bobigny ». L’inscription en ligne est possible : ici.

Vous pouvez également télécharger ici le bulletin d’inscription, le remplir et l’adresser à la SFTG

N’hésitez-pas à diffuser à vos réseaux ou connaissances cette invitation Le groupe Princeps »

 

Devant la découverte de l’effet paradoxal du vaccin Gardasil qui augmente le risque du cancer du col de l’utérus chez les femmes vaccinées de façon systématique dans tous les pays dont le taux élevé de sujets vaccinés, permet une analyse statistique significative, nous avons décidé d’approfondir le problème, et de tenter de livrer ce travail à la population générale  le fruit de cette découverte.

La présentation du DR G Delépine, chirurgien et statisticien, à Perpignan le 23 Novembre 2018  détaille les courbes comparatives de taux de cancer du col de l’utérus, avant et après vaccination large des populations.

Gardasil G Delépine 22 11 2018 présentation Perpignan

n’hésitez pas à ouvrir le diaporama, ou à nous joindre si vous avez des questions, suggestions, commentaires

 

Parlement de Wallonie Bruxelles 24/9/2018 présentation du DR Gérard Delépine à la commission d’enquête des députés sur une proposition de loi tendant à généraliser le Gardasil

 

Gardasil  cliquez sur le diaporama
présentation des résultats avérés sur le cancer du col Rapport aux Députés de Wallonie v2

vaccins 2018 nice 2  cliquer ici pour voir le diaporama du dr Gerard Delépine 

Plan de l’exposé

1°) Rappel des pandémies de l’histoire .

2°) DT polio

3°) les autres maladies concernées par l’obligation vaccinale

4°) les candidats à une future obligation : Grippe, Gardasil

5°) Obligations dans les autres grands pays européens

6° Alors pourquoi une obligation?

 

 

Sortons des croyances
revenons aux faits

Rien que des faits

Des faits vérifiables

Nice 9 06 Innovation et K

DIAPORAMA  de la conférence de Nice association CEPPI

 

L’accélération de la mise sur le marché (AMM) des médicaments est-elle utile aux malades souffrant de cancer ?

  • Sa logique, depuis 20 ans repose sur un certain nombre
  • de mythes, d’illusions voire de « fake news
  • largement diffusés par médias destinés à la population, revues médicales et experts qui vivent de l’industrie pharmaceutique
  • sujet d’autant plus important que le coût du cancer en France correspond à 10% du budget de la sécu, soit 15 milliards d’€/an
  • Savoir comment et à quoi utiliser cet argent nous concerne tous, citoyens malades et bien portants

Tests sanguins de dépistage du cancer. Nouveaux leurres de la médecine personnalisée, sources de profits et de surmédicalisation.

 

Gerard Delépine,  Salwa Alkhallaf, Nicole Delépine

 

Depuis quelques mois, on assiste dans les médias grand public à la promotion de nouveaux tests peu invasifs censés révolutionner, une nouvelle fois le diagnostic et le traitement du cancer. Des affirmations utilisant des superlatifs tels que : « une avancée majeure sur le terrain du dépistage, « le test sanguin qui révolutionne le dépistage et le traitement », « un pas de géant dans la lutte contre le cancer », « la découverte très en amont de la maladie permettra de la traiter bien plus facilement, et souvent de la guérir, grâce à un traitement médical court ou un acte chirurgical limité. » Un « nouveau test sanguin révolutionnaire » suscitent l’espoir. D’autant plus que ces espoirs sont présentés comme des vérités établies. Certains parleraient de « fake news » [1] !

L’expérience passée des dépistages systématiques devrait pourtant inciter à la prudence.  Qu’il s’agisse du dépistage des neuroblastomes par le dosage urinaire des catécholamines, du dépistage du cancer thyroïdien par échographie, du cancer de la prostate par les PSA ou des dépistages organisés du cancer du sein et du cancer colique,[2] on se rend compte après de longues années d’espoir que l’échec est patent, du fait d’une balance avantages/risques défavorable pour les dépistés.

Les tests sanguins de détection des cancers sont nombreux

Les tests génétiques recherchant la prédisposition à certains cancers sévissent déjà depuis plusieurs années sans que leur utilité pour les dépistés n’ait été démontrée. Ainsi la recherche des gênes BCRA [3], enferme les femmes dans un angoissant dilemme : ne rien faire ou faire et dans les deux cas vivre dans l’angoisse, subir « une chirurgie prophylactique » mutilante et ses conséquences, ou prendre un traitement médical à vie ! Beaucoup d’inconvénients et aucune diminution de mortalité toutes causes confondues !

Dans cette course à qui dépistera le plus de cancers participent déjà de nombreux tests sanguins : 4 cancers par le test TEC-Seq), 5 par le gène ZNF154, 8 par le test Cancer SEEK, 13 par le futur test japonais micro ARN, voire universel avec le Lymphocyte Genomic Sensitivity test (LGS test) en préparation. Les annonces de miracle et de révolution dont on nous abreuve mélangent croyance et publicité marchande pour un marché à développer.

Recueil facile, analyse complexe, interprétation impossible

Si le recueil d’échantillon sanguin est facile, son analyse est particulièrement complexe. Dans le sang de tout individu, on retrouve des fragments d’ADN circulants, et tout bien portant présente des mutations. De plus il n’existe pas une mutation spécifique d’un cancer mais une diversité considérable des mutations possibles pour chaque cancer. On a ainsi mis en évidence près de 200 oncogènes pour le cancer du sein, qui, à l’exception des deux plus fréquents (TP53 et PIK3CA retrouvés dans à peu près un tiers des cas), ne se rencontrent que dans moins de 5% des tumeurs[4]. De plus chaque mutation découverte n’indique pas l’existence d’un cancer, mais seulement un accroissement du risque théorique d’en souffrir un jour.

De plus la fiabilité de ces tests est faible et dépend, en partie, de ceux qui les pratiquent. Ainsi les auteurs d’une des études SEEK ont envoyé le sang de 40 patients à deux laboratoires distincts et ont obtenu des résultats différents dans la moitié des cas. Que peut-on faire d’un résultat positif d’un test peu fiable qui prétend détecter de nombreux cancers ? Le médecin prescripteur devra-t-il annoncer à son malade « le test laisse penser que vous souffrez d’un cancer, mais j’ignore lequel » Ou faudrait-il chercher ? A ce jour ces tests aboutissent à beaucoup d’anxiété, d’examens inutiles, et exposent lourdement aux surdiagnostics et aux surtraitements dommageables sans aucun bénéfice prouvé[5]. Avant de prétendre que ces tests peuvent être utiles aux biens portants, des essais prospectifs randomisés qui le démontreraient sont indispensables. En leur absence, la prudence s’impose et les superlatifs dithyrambiques utilisés par certains chercheurs et journalistes pour les présenter confinent à la publicité mensongère et coupable.

Recherche de bénéfices à court terme et passivité complice des agences.

Une fois le test mis au point, il suffit de lui assurer une couverture médiatique dithyrambique, éventuellement trompeuse pour le vendre tous azimuts, profitant de la naïveté et le gout de l’immortalité du citoyen moyen ! Le test ISET (qui n’a pas fait la preuve qu’il pouvait être utile aux malades) est facturé 486 euros et les promoteurs font le forcing pour obtenir le remboursement par l’assurance maladie.

Les raisons des propagandistes de ces tests et de leur mise sur le marché précipitée sont évidemment marchandes. Il suffit de suivre le cours de la Bourse des firmes qui les proposent ! Google et Illumina ont créé en 2016 une société qui a levé 900 millions de dollars pour développer le diagnostic précoce des tumeurs malignes. Goldman Sachs estime le marché potentiel annuel de ces tests à 14 milliards de dollars et ajoute : « nous n’en sommes qu’au début ». Cette estimation est crédible dans la mesure où les promoteurs du SEEK test, commercialisé à près de 500 dollars estiment qu’il faudrait le pratiquer chaque année[6] !

 

Pour l’instant, l’intérêt des citoyens bien portants est de ne pas utiliser ces tests qui risquent de leur causer des angoisses insupportables, de les précipiter vers des examens inutiles et coûteux, vers des biopsies et procédures médicales plus invasives qui ne pourront   leur apporter que des soucis ou des complications sans bénéfice réel.

Un dépistage n’est utile, éthique et acceptable, que s’il offre des solutions satisfaisantes aux personnes dépistées avec démonstration d’une balance avantage/risques favorable par des essais prospectifs et randomisés de qualité. Que le ministère qui prétend lutter contre les actes inutiles se garde de les rembourser de même que les mutuelles.

[1] docteur.nicoledelepine.fr/reflexions-sur-un-article-de-matthew-v-abola-et-v-prasad-utilisation-des-superlatifs-dans-la-recherche-sur-le-cancer

[2] https://www.prevention-sante.eu/actus/depistages-cancers-utiles-lon-presente

[3] https://www.prevention-sante.eu/actus/surmedicalisation-lobbying-depistage-genetique-cancer-sein-ovaire

[4] Cancer Genome Atlas Network..Comprehensive molecular portraits of Human breast tumours. Nature 2012 490,61–70

[5] H. Gilbert Welch New cancer test is n’t ready for prime time Updated February 14, 2018

[6] Dr Tomasetti sur la  BBC: “We envision a blood test we could use once a year.”18 1 2018

 

Tests sanguins de dépistage du cancer COLLOQUE BOBIGNY 2018  cliquez sur ce lien pour voir le diaporama

Les recommandations des sociétés savantes reflètent elles l’état 7 COLLO… pour visualiser le diaporama de la présentation au colloque de Bobigny, cliquez sur le lien ci-dessus

 

Les recommandations des sociétés savantes reflètent-elles l’état de la science ou sont-elles sources de surmédicalisation ?

 

Analyse des recommandations des thérapies ciblées dans le cancer du rein.

 

  1. Alkhallaf, N Delépine[1], G Delépine[2].

 

 

Durant les 15 dernières années, les agences américaine et européenne ont autorisé la mise sur le marché de 7 thérapies ciblées pour le cancer du rein : 4 inhibiteurs des tyrosines kinases, 1 anticorps monoclonal et 2 inhibiteurs mTOR. Tous ces traitements ont été approuvés selon des procédures accélérées après essais jugés sur le taux de réponse objective ou la durée de survie sans progression.

Des leaders d’opinion les ont présentés ensuite comme des traitements révolutionnaires[3], osant même parfois prétendre qu’ils pouvaient guérir des cancers métastatiques. Ils ont participé au sein de sociétés savantes à l’élaboration de recommandations les concernant. Cette étude vérifie la pertinence des recommandations de l’association Française d’urologie (AFU) et de l’European Association of Urology (EAU)[4] au regard des données acquises de la science, en matière de cancer du rein.

 

L’AFU et l’EAU recommandent l’Avastin*, le Sutent* et le Votrient* en première ligne.

Pour l’Avastin l’AFU précise même[5] « Recommandation grade A ». Or tant l’essai de phase II[6] que l’essai phase III Avoren [7] ont été incapables de mettre en évidence le moindre gain significatif de survie globale par Avastin et sa toxicité, importante est parfois létale. L’état actuel de la science n’est donc pas compatible avec cette recommandation ainsi que le rappelle l’avis du 23 mai 2016 de la HAS : « AVASTIN (bevacizumab), associé à l’interféron, n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans la prise en charge de 1ere ligne du cancer du rein avancé et/ou métastatique ».

Le Sutent* (Sunitinib) n’a jamais démontré qu’il pouvait améliorer significativement la durée de survie globale des malades métastatiques ni dans l’étude pivot[8]ni dans les essais ultérieurs[9]  [10]  [11] ni en situation adjuvante[12] [13] et sa toxicité est importante et peut être létale. Ces doutes sur les résultats du sutent* ont été renforcés en 2015, par l’analyse finale de l’étude « global expanded access » portant sur 4543 patients où la survie médiane atteint 18.7 mois, par l’étude brésilienne de Coelho (survie médiane 14 mois) et par l’étude israélienne de Segev où elle atteint 21 mois, durées égales ou sensiblement inférieures à celle des malades traités par interféron seul dans les études anciennes publiées par Atzpodien[14]  (21mois) et Escudier[15](21.3 mois).

 

De plus, l’efficacité très incertaine du Sutent* sur la survie globale des malades souffrant de cancers métastatiques est confirmée par l’inefficacité certaine en situation adjuvante, telle qu’elle a été démontrée par l’étude Assure[16] , Protect[17]  et S TRAC[18]. Quel cancérologue peut croire qu’un traitement incapable d’améliorer le pronostic de malades porteurs de micro métastases soit susceptible d’être plus efficace sur de plus grosses métastases ?

 

Il en est de même du Votrient* (Pazopanib). Parmi les articles rapportant les résultats de l’utilisation de Votrient* dans le traitement du cancer du rein métastatique, aucun n’a mis en évidence d’amélioration significative de survie globale, que ce soit en pourcentage, en durée ou en qualité. En octobre 2010, le NICE anglais estimait que le rapport bénéfice risque était trop faible pour justifier la prise en charge, avis confirmé  en France par la Haute autorité de santé en 2011 [19] et réaffirmé en 2013 lors d’un second examen du dossier[20]  Le Pharmaceutical Benefits Advisory Committee australien  a également refusé le remboursement en motivant sa décision en ces termes [21] : « globalement  le PBAC considère que la prétention d’une efficacité supérieure (du Votrient* par rapport au placebo) sur la survie globale n’est pas suffisamment argumentée. En revanche la toxicité plus importante est certaine ». L’état actuel de la science n’est donc pas compatible avec ces recommandations de l’AFU et de l’EAU.

 

L’AFU et l’EAU affirment aussi : « chez les patients de mauvais pronostic, le temsirolimus est le traitement de référence. ». Or dix ans plus tard le gain de survie de 3 mois annoncé dans l’étude pivot (ARCC Trial) [22] n’a été confirmé par aucun autre essai. Dans l’essai intoract [23] le temsirolimus ne fait pas mieux que l’interféron. Dans l’essai Introsect [24], en seconde ligne le temsirolimus donne une survie globale inférieure de 4 mois à celle obtenue par la sorafenib pourtant incapable d’augmenter la durée de survie globale.

 

Pour les traitements de seconde ligne, l’AFU affirme encore : « deux médicaments avaient antérieurement démontré leur efficacité en cas d’échec d’un premier traitement anti-VEGF (l’everolimus et l’axitinib]).

 

Pour l’axitinib (Inlyta*), l’étude pivot AXIS[25] affirme qu’elle augmente de 2 mois la durée de stabilisation tumorale par rapport à Nexavar*(sorafenib), mais sans aucun gain de survie globale[26]. L’essai NTC00920816[27] réalisé sur 204 patients asiatiques a confirmé cette absence de prolongation de la survie globale. Et un essai récent[28], comparant Inlyta à nexavar en première ligne, contredit les essais précédents en affirmant que le nexavar obtient une plus longue survie globale que l’Inlyta. Enfin des publications par des auteurs indépendants du laboratoire, portant sur des groupes de malades moins sélectionnés, affichent des durées de survie globale courtes, (13,3 mois pour l’Inlyta dans l’étude SAX C[29] versus 21 mois (Atzpodien) et 21.3 mois (Escudier) par l’interféron seul).

 

De plus les recommandations négligent la toxicité de ce traitement : hypertension (40%), d’hypothyroïdie (19%), fatigue (30%), diarrhées (11%), syndrome main-pied (5%), nausées, anorexie et de dysphonie. 30% d’es malades traités par Inlyta sont confrontés à des événements indésirables graves : accidents thromboemboliques, hémorragies, perforations digestives, accès d’hypertension aigue, crise d’ischémie et/ou insuffisance cardiaque, encéphalopathies postérieure réversible, pancréatite… Compte tenu de cette balance avantage /risques défavorable l’avis du 9 janvier 2013 de la Haute Autorité de Santé parait très indulgent « INLYTA* apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) en termes d’efficacité dans le traitement de deuxième ligne du cancer du rein avancé. ».  Comment peut-on le recommander ?

 

Quant à l’Evérolimus (Afinitor), son utilité pour les malades n’est pas mieux démontrée. L’essai pivot Record1 montrait d’emblée que son usage n‘augmente pas la durée globale de survie[30].

L’AFU et l’EAU conseillent la sorafenib (Nexavar*) près échec d’un autre traitement ciblé. Pourtant cette molécule n’augmente pas la durée de survie globale dans l’essai Target[31] [32]  ni en usage courant par rapport aux résultats historiques de l‘interféron[33]et sa toxicité est indiscutable.

Au total aucune des 7 thérapies ciblées recommandées par l’AFU ou l’EAU n’a démontrée qu’elle pouvait prolonger significativement la survie des malades métastatiques et toutes présentent, à des degrés divers des toxicité gênantes parfois même sévères voire mortelles.

Quelles qu’en soient les raisons (esprit critique insuffisant ? foi dans la nouveauté et la propagande ? liens d’intérêts ? corruption ?) ces recommandations qui ne reflètent pas l’état actuel de la science incitent et conduisent à des surtraitements.

[1] Cf site www.nicoledelepine.fr

[2]  Cf détails dans « cancer les bonnes questions à poser à votre médecin N et G Delépine éditions Michalon 2016

 

[3] Daniel Heng MD MPH FRCPC University of Calgary mRCC parle de Treatment Revolution

[4] Ljungberg B, Bensalah K, Canfield S, Dabestani S, Hofmann F, Hora M, et al. EAU guidelines on renal cell carcinoma : 2014 update. Eur Urol 2015 ;67 :913-24

[5] Recommandations en onco-urologie 2016-2018 du CCAFU : Cancer du rein Progrès en Urologie (2016), 27, Suppl. 1 S27-S52

[6] James C. Yang, A Randomized Trial of Bevacizumab, an Anti–Vascular Endothelial Growth Factor Antibody, for Metastatic Renal Cancer N Engl J Med. 2003 Jul 31 ; 349(5) : 427–434

[7] Bernard Escudier Phase III Trial of Bevacizumab Plus Interferon Alfa-2a in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma (AVOREN) : Final Analysis of Overall Survival J Clin Oncol. 2010 May 1 ;28(13) :2144-50

[8] Motzer et coll. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007 Jan 11 ;356(2) :115-24

[9] M E Gore Final results from the large sunitinib global expanded-access trial in metastatic renal cell carcinoma British Journal of Cancer (2015) 113, 12–19

[10] Rafael Corrêa Coelho et al Sunitinib treatment in patients with advanced renal cell cancer : the Brazilian National Cancer Institute (INCA) experience Int Braz J Urol. 2016 ; 42 : 694-703

[11] Dana Livne-Segev et al Experience with Sunitinib Treatment for Metastatic Renal

Cell Carcinoma in a Large Cohort of Israeli Patients : Outcome and Associated Factors IMAJ 2014 ; 16 : 347–351

[12] N.B. Haas initial results from ASSURE (E2805) : Adjuvant sorafenib or sunitinib for unfavorable renal carcinoma, J Clin Oncol 33, 2015 suppl 7

[13] Ravaud A, Motzer RJ, Pandha HS, et al. Adjuvant sunitinib in high-risk renal-cell carcinoma after nephrectomy. N Engl J Med 2016 Dec 8 ;375(23) :2246-2254

[14] J. Atzpodien et coll Thirteen-year, long-term efficacy of interferon 2α and interleukin 2-based home therapy in patients with advanced renal cell carcinoma CancerVolume 95, Issue 5, pages 1045–1050, 1 September 2002

[15] Escudier Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma (AVOREN) : final analysis of overall survival J Clin Oncol. 2010 May 1 ;28(13) :2144-50

[16] N.B. Haas initial results from ASSURE (E2805) : Adjuvant sorafenib or sunitinib for unfavorable renal carcinoma, J Clin Oncol 33, 2015 suppl 7

[17] Ravaud A, Motzer RJ, Pandha HS, et al. Adjuvant sunitinib in high-risk renal-cell carcinoma after nephrectomy. N Engl J Med 2016 Dec 8 ;375(23) :2246-2254

[18]   R J. Motzer Pazopanib versus Sunitinib in Metastatic Renal-Cell Carcinoma n Engl j med 2013 369 ;8

[19] Avis du 2 février 2011

[20] Avis du 26 juin 2013

[21] November 2012 PBAC Meeting

[22] Hudes, G., Carducci, M., Tomczak, P., Dutcher, J., Figlin, R., Kapoor, A. et al. (2007) Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 356 : 2271–2281.

[23] Brian I. Rini Randomized Phase III Trial of Temsirolimus and Bevacizumab Versus Interferon Alfa and Bevacizumab in Metastatic Renal Cell Carcinoma : INTORACT Trial J Clin Oncol 32 :752-759. © 2013

[24] Thomas E. Hutson et a Randomized Phase III Trial of Temsirolimus Versus Sorafenib As Second-Line Therapy After Sunitinib in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma J Clin Oncol 32 :760-767. © 2013

[25] Rini BI, Escudier B, Tomczak P et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS) : A randomised phase 3 trial. Lancet 2011 ;378 :1931–1939.

[26] Robert J Motzer et al Axitinib versus sorafenib as second-line treatment for advanced renal cell carcinoma : overall survival analysis and updated results from a randomised phase 3 trial Lancet Oncol 2013 ; 14 : 552–62

[27] Shukui Qin et al Axitinib versus sorafenib as à second-line therapy in Asian patients with metastatic renal cell carcinoma : results from a randomized registrational study OncoTargets and Therapy 2015 :8 1363–1373

[28] Hutson TE et al Axitinib Versus Sorafenib in First-Line Metastatic Renal Cell Carcinoma : Overall Survival From a Randomized Phase III Trial. Clin Genitourin Cancer. 2017 Feb ;15(1) :72-76

[29] D’Aniello et al Axitinib after Sunitinib in Metastatic Renal Cancer : Preliminary Results Real-World” SAX Study Frontiers in Pharmacology September 2016 | Volume 7 Article 331

[30] R J. Motze et al Phase 3 Trial of Everolimus for Metastatic Renal Cell Carcinoma Final Results and Analysis of Prognostic Factors Cancer September 15, 2010 4256

[31] Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007 ;356(2) :125-34.

[32] Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Sorafenib for treatment of renal cell carcinoma : Final efficacy and safety results of the phase III treatment approaches in renal cancer global evaluation trial. J Clin Oncol. 2009 ;27(20) :3312-8.

[33] Procopio G, Derosa L, Gernone A, et al. Sorafenib as first- or second-line therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma in a community setting. Future Oncol. 2014 ;10(10) :1741-50.