L’utilisation du Yondelis* dans le traitement des sarcomes des parties molles est-elle justifiée ?

L’histoire du Yondelis* (trabectédine) pour les sarcomes des parties molles montre qu’en France, un médicament inutile et toxique pour les malades peut malgré tout être remboursé à un prix très élevé et que, qui plus est, des sociétés savantes et associations de malades se mobilisent, non pas pour en dénoncer le prix, mais pour en prolonger le remboursement.

Le Yondelis* est une chimiothérapie cytotoxique extraite d’un petit animal marin et susceptible d’entraîner la régression tumorale de certains cancers et en particulier des sarcomes des parties molles.

YONDELIS ET AMM EUROPEENNE SUR UNE PHASE 2

L’AMM du Yondelis* pour les sarcomes des parties molles a été accordée par l’agence européenne du médicament (EMA) le 17/9/2007 sur les données de l’étude ET743-STS-201. Cet essai de phase II portait sur 270 patients souffrant de liposarcome ou de léiomyosarcome et avait pour but de déterminer le mode d’administration optimal du produit en comparant son administration hebdomadaire à son administration toutes les 3 semaines.

La médiane de « survie sans progression », nouvelle formulation trompeuse pour « maladie stable » évaluée sur une cible choisie, a été de 3,3 mois dans le groupe traité toutes les 3 semaines contre 2,3 mois dans le groupe traité chaque semaine. La médiane de survie globale n’a pas différé entre les deux posologies : 13,9 mois dans le groupe traité à la posologie toutes les 3 semaines vs 10,8 mois. La demande d’AMM ne comportait ni étude comparative à un placebo (ou à des soins de support), ni comparaison valable avec une cohorte historique permettant de juger de l’intérêt thérapeutique du médicament. Cet essai prouvait seulement que Yondelis* présentait une discrète efficacité sur la maladie, mais ne démontrait pas qu’il pouvait être utile aux malades.

AMM AMERICAINE SUR UNE ETUDE PIVOT

La Food and Drug Administration (FDA) américaine a d’ailleurs refusé jusqu’en octobre 2015 de délivrer une AMM, avant la présentation d’une nouvelle étude pivot[1] comparant le yondelis* à la dacarbazine. Cet essai, portant sur 518 patients proclamait une augmentation de la durée de stabilisation tumorale de 3 mois avec yondelis* par rapport à la dacarbazine (4.2 mois versus 1.5), mais une fois de plus sans augmentation significative de la médiane de survie globale.

EFFETS TOXIQUES DU YONDELIS*

Pour apporter un réel bénéfice aux malades, un médicament doit non seulement être très efficace, mais aussi peu toxique. Or cet essai avait évalué le médicament sur peu de malades (en tout 340 malades traités par Yondelis), suivis peu de temps avec évaluation des résultats à 6 mois), sans évaluation de leur qualité de vie. La publication initiale prétendait que la toxicité était faible, mais la pratique clinique ultérieure a malheureusement démenti ces affirmations optimistes.

Le traitement par Yondelis* expose à l’asthénie, anorexie, étourdissements, alopécie, céphalées, troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhée ou constipation, douleurs abdominales, gastralgies) atteintes hépatiques (bien objectivées par l’augmentation des tests biologiques) infections bactériennes et virales, hypotension, atteintes rénales et cardiaques, la toxicité hématologique et même à des rhabdomyolyse mortelles[2], l’altération des tests hépatiques et l’élévation des CPK nécessitant une surveillance attentive.

EFFICACITE REELLE DU YONDELIS* : aucune amélioration de survie globale

Après près de 10 ans de prescription, aucun article rapportant les résultats de l’utilisation de yondelis* dans le traitement des sarcomes des parties molles métastatiques n’a mis en évidence d’amélioration significative de survie globale, que ce soit en pourcentage, en durée, ou en qualité. Ainsi aucun des 104 malades de l’article de l’EORTC n’a survécu plus de 3 ans[3] et sur les 350 patients décrits dans les 5 études des années 2000 (dont près de 20% n’étaient pas métastatiques) la survie médiane n’est que de 13 mois[4] .

En association avec l’adriamycine[5] [6] ou en préopératoire[7], les résultats ne sont pas plus démonstratifs. La revue Prescrire[8] place le yondelis* en bonne place dans sa liste des médicaments inutiles et dangereux en ces termes « sans efficacité tangible démontrée dans les sarcomes des tissus mous, expose à des effets indésirables graves très fréquents, digestifs, hématologiques et hépatiques ».

Dans ses avis du 2/4/2008 et du 24/7 /2013 confirmés le 13/4/2016, la Haute Autorité de Santé estime que «la spécialité Yondelis n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu dans la prise en charge des patients atteints d’un liposarcome ou d’un léiomyosarcome, en échec à un traitement à base d’anthracyclines ou d’ifosfamide ».

Le yondelis* n’ayant pas permis de guérir un seul malade atteint de sarcome des parties molles métastatique, ni réussi à prolonger significativement la survie globale des patients, ni à améliorer le confort de la survie, est en effet inutile d’autant plus que sa toxicité expose les malades à des complications graves, parfois mortelles.

A la suite de la confirmation finale (3^ème avis) par la HAS de l’absence d’Amélioration du Service Médical Rendu, la ministre a voulu logiquement supprimer le remboursement du yondelis* et rayer son inscription sur la liste en sus[9].

Las! Une association de patients et plusieurs sociétés scientifiques liées directement (par leur financement) ou indirectement (par leurs membres influents) au laboratoire ont lancé une campagne grand public en grande partie mensongère, proclamant par exemple :

« Condamnés à mort ! Voilà ce que nous sommes ! Voilà le sort que réservent les autorités de santé françaises aux patients atteints de sarcomes[10]…trabectedine (Yondelis® – Pharmamar) critiquée, sans argument scientifique[11]… Elle représente une perte de chance considérable pour les patients concernés[12] … l’impact dramatique[13] que pourrait générer le déremboursement de la Trabectedine chez les patients porteurs de sarcome… alors que des patients inclus dans les études cliniques initiales de la Trabectedine, au début des années 2000 sont toujours en vie en 2013 grâce à ce médicament[14]…. Le déremboursement de la Trabectedine ..porte un grave préjudice à la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous en rechute ». 

Et la ministre sous pression a désavoué la HAS et la revue Prescrire et prolongé le remboursement au lieu de diffuser les informations scientifiques vraies aux malades et rappeler les liens d’intérêts des signataires de l’appel avec le laboratoire. Cela confirme l’opinion de Xavier Bertrand[15] « Marisol Touraine n’arrive pas à résister à la pression de l’industrie pharmaceutique ».

La délivrance très discutable de l’autorisation de mise sur le marché du Yondelis* sur la foi d’un essai qui ne prouve pas que le médicament est réellement utile, montre la faillite de l’agence européenne du médicament. Créée pour protéger la population des dangers des traitements inutiles ou dangereux, elle se consacre maintenant avant tout au soutien de l’innovation en confondant innovation et progrès.

Pour mettre au plus tôt les médicaments sur le marché, elle ne prend plus le temps de vérifier s’ils seront utiles aux malades, si leur balance avantages/risques est favorable. Il est temps que l’EMA coupe les multiples liens d’intérêts qui la lie trop étroitement aux entreprises du médicament[16] et se réoriente vers la sécurité sanitaire et ne plus mettre sur le marché des médicaments inutiles et toxiques.

Cette triste histoire montre aussi le naufrage de la politique française du médicament menée depuis plus de 15 ans et le manque de courage de la ministre. Car ce médicament inutile et dangereux est payé à un prix beaucoup plus élevé que les chimiothérapies conventionnelles [17]! (De l’ordre de 2500 € toutes les 3 semaines versus moins de 300 € pour la plupart des chimiothérapies classiques).

En cette période où le déficit des systèmes solidaires de santé menace leur existence même, on ne peut plus tolérer de payer des sommes très élevées pour des résultats aussi décevants. Le soutien à l’innovation, prétexté par le ministère de la santé pour justifier cette gabegie, ne vise en réalité qu’à satisfaire le lobby pharmaceutique, leurs affidés. Si un tel soutien était économiquement ou politiquement justifié, il devrait dépendre du ministère de la recherche ou de l’industrie et ne pas grever le budget de la sécurité sociale ou la ministre devrait utiliser la licence obligatoire si elle souhaite vraiment le laisser à disposition des patients.

—

[1] Demetri GD et al. Efficacy and safety of trabectédine or dacarbazine for metastatic liposarcoma or leiomyosarcoma after failure of conventional chemotherapy : Results of a phase III randomized multicenter clinical trial. J Clin Oncol. 2016;34(8):786–93

[2] Grosso A comprehensive safety analysis confirms rhabdomyolysis as an uncommon adverse reaction in patients treated with trabectedin Cancer Chemother Pharmacol (2012) 69:1557–1565

[3] A. Le Cesne,Phase II Study of ET-743 in Advanced Soft Tissue Sarcomas: AnEORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group Trial J Clin Oncol 23:576-584. © 2005

[4] A L Cesne Trabectedin is a feasible treatment for soft tissue sarcoma patients regardless of patient age: a retrospective pooled analysis of fivephase II trials British Journal of Cancer (2013) 109, 1717–1724

[5] Jean-Yves Blay A Phase I Combination Study of Trabectedin and Doxorubicin in

Patients With Soft Tissue Sarcoma Clin Cancer Res. 2008 October 15; 14(20): 6656–6662

[6] M. von Mehren A phase I study of the safety and pharmacokinetics of trabectedin in combination with pegylated liposomal doxorubicin in patients with advanced malignancie Annals of Oncol 19: 1802–1809, 2008

[7] A. Gronchi Phase II clinical trial of neoadjuvant trabectedin in patients with advanced localized myxoid liposarcom Annals of Oncology 23: 771–776, 2012 a

[8] Revue prescrire n° 326 p. 892)

[9] Créée en 2003 par le premier plan cancer, liste spéciale des médicaments hors groupe homogènes payés hors T2A directement au laboratoire.

[10] Rappelons que Yondélis n’a pas permis de guérir un seul malade métastatique et qu’aucune preuve n’existe qu’il soit capable d’en prolonger la survie

[11] Alors qu’il n’existe aucune preuve scientifique de l’utilité du produit, lire la Revue prescrire du 27 janvier 2017 , yondelis* médicament à éviter

[12] Comment prétendre qu’il y a une perte de chance alors que Yondelis* ne guérit pas un seul malade ?

[13] Diminuer les complications de ce médicament plus toxique qu’utile ?

[14] Curieusement aucune actualisation de cette étude n’a été publiée dans aucun journal international à comité de lecture ! et les courbes de survie des malades métastatiques traités par Yondelis* tendent constamment vers zéro à 3 ans

[15] D’après G Fleitour publié LE 19/04/2013 dans Usine Nouvelle.

[16] Lire le communiqué de presse conjoint, Health Action International (HAI) Europe, l’International Society of Drug Bulletins (ISDB) et le Collectif Europe et Médicament du 15 mai 2012 et « Agence européenne du médicament : confite d’intérêts » Rev Prescrire 2012 ; 32 (345) : 535.

[17]

Colloque  « Surmédicalisation et sous médicalisation » du 29 avril 2017

Par G. Delépine N. Delépine, S Alkhallaf

Depuis une quinzaine d’années, l’autorisation de mise sur le marché des thérapies innovantes est accordée après une ou parfois deux études courtes contre placebo et sur peu de malades.

Pour voir si ces études pivots sont fiables nous avons comparé leurs résultats initiaux aux résultats publiés avant le premier avril 2017.

Télécharger l’article en cliquant ici.

Jevtana* et cancer de la prostate[1] : exemple d’intervention ouverte des lobbies et d’associations de patients.

Par N. et G. Delépine mars 2017

L’histoire du Jevtana* dans le cancer de la prostate montre comment agissent les big pharma lorsque leurs exigences tarifaires ne sont pas satisfaites.

Le Jevtana*(cabazitaxel) est un agent de chimiothérapie cytotoxique de la famille des taxanes, légèrement efficace sur les cancers de la prostate devenus résistants à l’hormonothérapie et à la chimiothérapie de référence.

Ce traitement ne permet de pas de guérir ce cancer et vise seulement à ralentir la progression de la maladie et à améliorer le confort de vie.

Il a bénéficié d’une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) en 2010 par la Food and Drug Administration américaine (FDA) puis de l’agence européenne du médicament (EMA) sur la foi de l’étude pivot TROPIC[2].

Celle-ci affirmait (sur 755 patients) que son administration augmenterait de 42 jours la durée médiane de stabilisation tumorale et de 75 jours la survie par rapport à la mitoxantrone seule.

EFFICACITE NON DEMONTREE, EFFETS SECONDAIRES SEVERES

Mais, d’après l’institut NICE[3]du Québec « Les études soumises pour cette évaluation de l’efficacité et de l’innocuité de Jevtana* sont de faible niveau de preuve … L’absence de données pertinentes sur la qualité de vie est déplorée.»[4]. La revue Prescrire[5] est encore plus précise : « effets indésirables graves fréquents et parfois mortels. Un surcroît de décès lié au traitement a été observé chez les patients sous cabazitaxel qui expose, de plus, à un risque élevé d’interactions avec de nombreux médicaments. L’ensemble de ces données ne justifie pas de recourir au cabazitaxel, qui ne devrait être utilisé que dans le cadre d’essais cliniques rigoureux. Mieux vaut se concentrer sur des soins palliatifs de qualité, en cas d’échec thérapeutique ».

De plus, depuis cette étude pivot aux résultats incertains et malgré les huit ans écoulés, aucun essai randomisé n‘a retrouvé le bénéfice de survie annoncé…

AMM ET PERTE D’INDEPENDANCE DE LA FRANCE

Ce n’est plus la France qui décide d’autoriser un médicament à la vente sur son propre territoire, mais l’EMA, agence du médicament de l’Union Européenne. Tout médicament autorisé par l’EMA l’est obligatoirement sur le territoire de la nation, le rôle de l’agence française ayant été réduit à celui d’une chambre d’enregistrement.

La défaillance de l’EMA qui a délivré l’autorisation de mise sur le marché à un médicament inutile et toxique sur la foi d’un unique essai de phase III -et n’a pas voulu la remettre en cause malgré l’absence d’études complémentaires précisant les points litigieux- est attristante.

Elle confirme que son objectif prioritaire est devenu le soutien à l’industrie sous prétexte de favoriser l’innovation.

L’innovation n’est pas pourtant pas toujours synonyme de progrès ainsi qu’en témoigne l’invention de la bombe atomique. La mise sur le marché précipitée de drogues innovantes n’apporte trop souvent aucun bénéfice pour les malades et les expose à des toxicités parfois importantes.

Il faut que les agences du médicament reviennent à la mission pour laquelle elles ont été créées : la protection des populations. Un médicament ne doit être mis sur le marché que s’il est utile (d’après ses effets réels sur la durée de vie et la qualité de vie) et non dangereux, surtout lorsque ce médicament n’est pas l’unique possibilité thérapeutique (ce qui est le cas ici). Après traitement par docetaxel devenu moins efficace chez un patient donné, on peut en effet recourir à des soins palliatifs de qualité qui donnent souvent une meilleure qualité de vie que les anticancéreux, et voire à l’ abiratérone (Zitiga)[6], à l’Enzalutamide (Xtandi)[7] ou au retraitement avec le docetaxel, option possible en troisième intention pour les patients y ayant déjà bien répondu[8] [9]. Notons que l’intérêt de Zitiga* et Xtandi* est également très discutable et détaillé ailleurs.[10]

ESPACE DE LIBERTE DES AUTORITES FRANCAISES : LE TAUX DE REMBOURSEMENT AUTORISE ET LE PRIX ACCORDE

Pour protéger la population qui ne l’est plus suffisamment par l’agence du médicament de l’UE, notre gouvernement peut utiliser le refus du remboursement.

Dans un premier temps, suivant l’exemple des NICE britannique et québéquois² , la ministre n’a pas autorisé le remboursement du Jevtana* dont le rapport coût-efficacité est trop élevé (dix fois plus cher que le docetaxel, son cousin, pourtant plus efficace et qui constitue toujours la chimiothérapie de référence!). Elle suivait ainsi l’avis de la Haute Autorité de Santé qui précise[11]    « JEVTANA apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV)».

Le laboratoire Sanofi a alors recouru à une campagne de pression grand public. Le journal « le Parisien » publia un article[12] déplorant le retard de décision de remboursement, sans mentionner les graves incertitudes sur l’utilité réelle du médicament, ni les liens d’intérêts du médecin interrogé[13], qui présentait le jevtana comme « médicament sans équivalent».

Un groupe de cancérologues s’appuyant sur l’AMM ont ensuite écrit au ministre[14] pour demander le remboursement, oubliant eux aussi de mentionner leurs liens d’intérêts[15] avec Sanofi-Aventis. Puis, une association de malades très fortement dépendante de Sanofi[16] a interpellé l’opinion par un communiqué de presse relayé par l’agence France-Presse et France-Info. Il faut d’ailleurs souligner que les experts de son comité scientifique sont presque tous très largement rémunérés par Sanofi¹².

LE MINISTERE A PLIE DEVANT LE LOBBY : REMBOURSEMENT ET PRIX DELIRANT

La responsabilité de nos décideurs politiques est considérable. Au lieu de rappeler l’état actuel de la science : l’utilité non prouvée pour les malades et la toxicité de ce produit, la ministre accepta finalement le remboursement à 5000 euros le mois. Et ce, sans rappeler les liens d’intérêts des intervenants qui auraient éclairé leurs motivations[17].

En France le ministère par son Comité économique des produits de santé fixe les prix. Le coût d’un traitement par Jevtana* atteint près de 5000 euros par mois et par patient (contre 500 pour le docetaxel).

ARME ABSOLUE CONTRE PRIX DELIRANTS : LA LICENCE OBLIGATOIRE

Dans les négociations, le ministre dispose d’une arme absolue : la licence obligatoire prévue dans les accords de l’OMC. En cas de médicament considéré comme vital, tout gouvernement peut suspendre l’application du brevet pour permettre à sa population de bénéficier des traitements à un prix équitable.

Le prix actuel des médicaments menace directement notre système de protection sociale, notre compétitivité industrielle (du fait des charges sociales qu’il contribue à augmenter), et la vitalité de notre économie par les prélèvements obligatoires supplémentaires des mutuelles santé et du RDS qui assèchent le pouvoir d’achat de la population.

Depuis plus de dix ans nous gouvernants ruinent la sécurité sociale par une politique aberrante (ou complice ?¹⁴) de prix. Le Jevtana* va couter près de 100 millions d’euros à la collectivité en 2016 pour un bénéfice nul pour les malades. Incompétence ? Manque de courage politique ? Corruption ? Quelles qu’en soient les raisons, cette politique du « tout pour big pharma », si on la poursuit entrainera à terme la faillite de la sécurité sociale.

POLITIQUE NON INÉLUCATBLE

Les pays anglo-saxons (Angleterre, Australie, Québec..) se sont dotés d’Instituts Nationaux d’Excellence en Santé (NICE), qui n’acceptent le remboursement que si le rapport efficacité/prix est raisonnable. Quand choisira-t-on en France une politique favorable aux patients plutôt qu’aux financiers ?

[1] Cf les bonnes   Cancer questions à poser à mon médecin N et G Delépine éditions Michalon 2017 Page 152

[2] de Bono JS Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet. 2010 Oct 2;376(9747):1147-54

[3] NICE Institut national d’excellence en santé

[4] Institut national d’excellence en santé du Québec, février 2015, avis de refus.

[5] « Cabazitaxel (Jevtana°). Trop toxique, pour une efficacité trop incertaine » Rev Prescrire 2011 ; 31 (336) :

[6] Fizazi, K. et abiratérone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of theCOU-AA-301 randomised, double-blind, placebo controlled

phase 3 study. Lancet Oncol 2012 13: 983–992

[7] A S. Merseburger An update on enzalutamide in the treatment of prostate cancer Ther Adv Urol

2015, Vol. 7(1) 9–21

[8]R Petrioli, Is there still a place for docetaxel rechallenge in prostate cancer? World J Clin Oncol 2015 October 10; 6(5): 99-103

[9] M NAKANO effectiveness, low-dose docetaxel, estramustine and prednisolone combination

chemotherapy for castration-resistant prostate cancer. Molecular Clinical Oncology 4: 942-946, 2016

[10]   ibid réf 1 chapitre cancer de la prostate

[11] Avis 19 10 2011

[12] Le Parisien actualité du 28 4 2013 «  Jevtana, un médicament efficace mais… indisponible »

[13] dr Philippe Beuzeboc médecin à l’institut Curie lié financièrement avec les laboratoires Aventis et Jansen

[14] Lettre ouverte du 22 mai 2013

[15] La plupart d’entre eux sont rémunérés par Sanofi, comme Conseillers du laboratoire à un niveau financier que la loi ne permet pas de connaitre, car les contrats commerciaux ne sont pas déclarés sur le site « transparence-santé.gouv ».

[16] A ce jour les sponsors pharmaceutiques déclarés de l’association Anamacap sont Sanofi (47500 euros) et Amgem (5000 euros).

[17] Les arrêtés d’application signés par MS Touraine ont exclu les contrats commerciaux de la déclaration obligatoire prévue par la loi anti corruption de 2011 prolongeant ainsi l’opacité des conflits d’intérêts.

Le tarceva* (erlotinib) dans le cancer du poumon

L’histoire du tarceva et du cancer du poumon montre les insuffisances des agences de régulation du médicament et les conséquences de la politique menée par le ministère de la santé depuis plus de 15 ans qui favorise l’industrie aux dépens des malades.

Le tarceva* est un « anti-tyrosine kinase » qui inhibe les récepteurs épithéliaux du facteur de croissance HER1/EGFR et susceptible de ralentir ainsi la croissance des cancers en particulier broncho-pulmonaires.

Il a bénéficié d’une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) par la FDA en Novembre 2004[1] sur la foi de l’étude pivot BR21 affirmant sur 731 patients que son administration prolongeait la survie des malades de 2 mois[2] (6.7 mois contre 4.7 sans traitement).

En 2009 il recevait une extension d’AMM après publication de l’essai Saturn[3] proclamant qu’il prolongeait de 10 jours la durée de non progression de la maladie et de 1 mois la survie globale. Mais ces deux essais, s’ils affirmaient que tarceva était un peu efficace sur la maladie, ne prouvaient pas qu’il pouvait être utile aux malades.

Pour les patients, seul compte le bénéfice clinique réel. Un traitement utile n’obtient pas seulement une « réponse transitoire » définie sur l’imagerie médicale, mais guérit le malade ou au moins augmente considérablement la durée de sa survie globale en maintenant des conditions de vie confortables.

Or, à ce jour, l’examen critique de la littérature montre que le tarceva* ne parvient ni à guérir les malades ni à prolonger utilement leur survie.

De nombreux essais randomisés ont étudié l’effet Tarceva*, seul ou en association à une chimiothérapie en première ligne thérapeutique ou après échec de traitements ou en maintenance chez des malades sans sélection génétique. Aucun n’a pu mettre en évidence une utilité réelle du tarceva* pour ces malades

L’essai TALENT[4] comportait un traitement d’attaque de 6 cycles de la triple association gemcitabine-cisplatin- tarceva*, suivi d’un tirage au sort des 1172 malades entre une simple surveillance ou la poursuite du tarceva*. La durée médiane de survie des malades recevant le placebo est supérieure (44 semaines) à celle des malades traités par tarceva* (43 semaines).

Dans l’essai TRIBUTE[5] l’association d’erlotinib à la chimiothérapie n’augmente ni la durée de stabilisation tumorale (10.6 mois v 10.5), ni la survie globale (5.1 mois vs 4.9).

Une macro analyse des essais associant les thérapies ciblées à la chimiothérapie en première ligne[6] confirme que l’adjonction de tarceva ne prolonge pas la survie globale et aggrave la toxicité du traitement.

Dans l’essai RADIANT[7] portant sur 973 patients souffrant de tumeurs opérables le traitement par tarceva adjuvant (après traitement local) n’améliore ni la durée de rémission (50.5 mois vs 48.2) ni la survie globale.

L’essai TAILOR[8] a comparé l’erlotinib au docetaxel comme seconde ligne de traitement et démontré que le docetaxel est plus efficace que l’erlotinib (survie médiane 8.2 mois versus 5.4 mois).

L’essai japonais DELTA[9] confirme que tarceva donne des résultats inférieurs au docetaxel tant sur la médiane de stabilisation (1.3 mois contre 2.9 mois pour le docetaxel ) que pour la survie globale (9.0 mois contre 10.1)

Dans l’essai ATLAS[10] portant sur 1145 malades l’ajout de tarceva* à la maintenance par l’avastin* augmente la durée de stabilisation tumorale de 1 mois (3.7 mois vs 4.8) mais n’augmente pas significativement la survie globale (13.3 vs 14.4 mois)

J Rigas a présenté les résultats de l’essai « maintenance Tarceva*.Tous les malades ont été traités par chimiothérapie avec radiothérapie suivie de randomisation entre Tarceva* et placebo. L’essai fermé après inclusion de 253 patients a démontré que la médiane de survie des malades sans traitement est supérieure (26.9 mois) à celle des malades recevant du Tarceva* (23.6 mois)!

L’essai IUNO[11] sur 643 patients a montré qu’il n’y a aucun bénéfice à entreprendre une maintenance par tarceva après stabilisation par chimiothérapie. Les agences européenne et canadienne du médicament ont précisé qu’une telle maintenance était nocive[12] et ont restreint en conséquence son autorisation.

L’essai TOPICAL[13] a comparé l’effet du tarceva* à l’absence de traitement chez 670 malades qui ne pouvaient pas supporter une chimiothérapie. Le tarceva* n’améliore pas la durée moyenne de survie (3.7 mois vs 3.6) ni l’espérance de vie à un an (15% vs 14%).

Au total, à l’exception des études pivots dont les résultats étonnamment favorables n’ont été confirmés par aucun autre essai randomisé, le traitement par tarceva n’apporte aucun bénéfice de survie globale chez les patients dont l’expression du récepteur au facteur de croissance épidermique était négative ou indéterminée. Chez ces malades la balance bénéfice-risque est donc défavorable et contre -indique l’usage de ce médicament.

Patients dont les tumeurs présentent des mutations activant le gène EGFR

Dans l’étude pivot BR21, le sous-groupe de 49 patients présentant des mutations activant le du gène EGFR était particulièrement sensible au tarceva: ceux qui prenaient Tarceva (22 patients) ont vécu en moyenne 44,6 semaines sans aggravation de leur maladie, contre 13 semaines chez ceux qui prenaient le placebo (27 patients). Cette sensibilité particulière a justifié les nombreuses recommandations d’utiliser les TKI chez ces malades. Pourtant, avec le recul dont on dispose en 2017 , l’utilité réelle du tarceva mesurée par son action sur la survie globale reste très incertaine dans la quasi-totalité des essais publiés.

Dans l’essai Radiant précédemment cité^{7 ,} 161 patients souffraient de tumeurs porteuses de mutation EGFR ou Kras. L’analyse de ces sous-groupes de malades ne fait apparaître aucun bénéfice significatif de survie lié au tarceva.

Dans l’essai EURTAC[14] (sur 174 patients aux tumeurs porteuses de mutation EGFR), l’association d’erlotinib à la chimiothérapie prolonge la durée de non progression tumorale (9.7 mois vs 5.2), mais n’augmente pas la survie globale (43 semaines chez les patients qui reçoivent l’association erlotinib +chimiothérapie contre 44.1 chez ceux traités par chimiothérapie seule).

Dans l’essai OPTIMAL (CTONG0802)[15], comparant, en première ligne, le tarceva à la chimiothérapie par carboplatin plus gemcitabine chez 165 patients chinois porteurs de mutation EGFR , la SSP médiane est plus longue chez les patients traités par tarceva ( 13.1 mois vs 4.6) mais leur survie globale est moindre (22.6 mois vs 28.8 pour les malades traités par chimiothérapie)

Dans l’essai ENSURE[16], 217 patients porteurs de mutation EGFR ont été tirés au sort pour être traités par tarceva (110 ) ou par chimiothérapie (107). Là encore, la SSP médiane est plus longue chez les patients traités par tarceva ( 11 mois vs 5.5) mais la survie globale n’est pas significativement améliorée.

L’étude ML20650 a comparé TARCEVA à une chimiothérapie à base de sels de platine chez des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique non préalablement-traités et dont la tumeur présente une mutation EGFR (délétion de l’exon 19 ou mutation de l’exon 21) sur 154 patients caucasiens. La médiane de survie sans progression atteint 9,4 mois dans le groupe TARCEVA contre 5,2 mois dans le groupe chimiothérapie mais là encore sans amélioration significative de la survie globale

Dans la littérature, , un seul article (FASTACT-2[17]) rapporte un bénéfice significatif de survie globale (31.4 mois vs 20.6) chez les patients dont l’expression du récepteur au facteur de croissance épidermique est positive . Même chez ces malades la balance bénéfice-risque est donc peu favorable contrairement à ce que de nombreux articles prétendent en brandissant comme « preuve » le gain éventuel de survie sans progression. Pour les cancers du poumon, comme pour les autres tumeurs solides une cible et une thérapie ciblée telle que le tarceva n’aboutissent pas souvent à un traitement utile d’autant que la « bonne tolérance » prétendue des thérapies ciblées est un mythe.

Les insuffisances des agences de régulation qui ont autorisé la mise sur le marché d’un médicament globalement inutile et toxique sur un critère subjectif (durée de stabilisation tumorale) sont criantes. Il est grand temps qu’elles se consacrent de nouveau à la mission pour laquelle elles ont été créées : la protection sanitaire des populations et qu’elles arrêtent de soutenir l’industrie (« l’innovation »). Un médicament ne doit être mis sur le marché que s’il est utile (cliniquement efficace) et peu dangereux.

La responsabilité de nos décideurs politiques est écrasante. Depuis plus de dix ans ils ruinent la sécurité sociale par une politique aberrante (ou complice ?) de prix. D’après la Cnam le coût d’un traitement par le Tarceva atteint 27 000 euros par an et par patient alors que son prix équitable est de 240 dollars[18] , comme l’Inde le démontre. Incompétence ? Manque de courage politique ? Corruption ? Quelle qu’en soit la raison cette politique du « tout pour big pharma », si on la poursuit entrainera à terme la disparition de la sécurité sociale.

[1] pour le traitement de seconde ligne des cancers avancés après échec de chimiothérapie

[2] F A. Shepherd Erlotinib in Previously Treated Non–Small-Cell Lung Cancer N Engl J Med 2005;353:123-32.

[3] Garassino MC et al. Erlotinib versus docetaxel as second-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer and wild-type EGFR tumours (TAILOR): a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2013;14(10):981–988

[4] U Gatzemeier et al Phase III Study of Erlotinib in Combination With Cisplatin and Gemcitabine in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: The Tarceva Lung Cancer Investigation Trial Clin Oncol 25:1545-1552. © 2007

[5]R S. Herbst TRIBUTE: A Phase III Trial of Erlotinib Hydrochloride (OSI-774) Combined With Carboplatin and Paclitaxel Chemotherapy in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer J Clin Oncol 23:5892-5899. © 2005,

[6]OuYang P et al. Combination of EGFR-TKIs and chemotherapy as first-line therapy for advanced NSCLC: a meta-analysis. LoS One. 2013 Nov 13;8(11)

[7] K Kelly Adjuvant Erlotinib Versus Placebo in Patients With Stage IB-IIIA Non–Small-Cell Lung Cancer (RADIANT): A Randomized, Double-Blind, Phase III Trial J Clin Oncol 33:4007-4014. © 2015

[8].Garassino MC Erlotinib versus docetaxel as second-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer and wild-type EGFR tumours: a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):981-8.

[9] Tomoya Kawaguchi Randomized Phase III Trial of Erlotinib Versus Docetaxel As Second- or Third-Line Therapy in Patients With Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: Docetaxel and Erlotinib Lung Cancer Trial (DELTA) J Clin Oncol 32:1902-1908. © 2014

[10] B. E. Johnson, ATLAS: Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase IIIB Trial Comparing Bevacizumab Therapy With or Without Erlotinib, After Completion of Chemotherapy, With Bevacizumab for First-Line Treatment of AdvancedNon–Small-Cell Lung Cancer J Clin Oncol 31:3926-3934. © 2013

[11] Saulius Cicènas   Maintenance erlotinib versus erlotinib at disease progression in patients with advanced non-small-cell lung cancer who have not progressed following platinum-based chemotherapy (IUNO study) Lung Cancer 102 (2016) 30–37

[12] 17 December 2015 EMA/CHMP/816728/2015 Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) Assessment report

[13] S M Lee First-line erlotinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer unsuitable for chemotherapy (TOPICAL): a double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial Lancet Oncol. 2012 Nov; 13(11): 1161–1170.

[14] R Rosell Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase.. The Lancet Oncology 2012 13 3 239-246

[15] Zhou C, Overall survival results from OPTIMAL, a phase III trial of erlotinib versus carboplatin plus gemcitabine as first-line treatment for Chinese patients with EGFR mutation-positiveadvanced non-small cell lung cancer J Clin Oncol 2012; 30: Suppl., 48

[16]Wu YL et al. First-line erlotinib versus cisplatin/gemcitabine in patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer: interim analyses from ENSURE study. J Thoracic Oncol 2013; 8: Suppl. 2, S603.

[17] Y L Wu Intercalated combination of chemotherapy and erlotinib for patients with advanced stage non-small-cell lung cancer (FASTACT-2): a randomised, double-blind trial.Lancet oncology 2013 13 8 777-786

[18] Hill A, Gotham D, Fortunak J, et al. Target prices for mass production of tyrosine kinase inhibitors for global cancer treatment. BMJ Open 2016;6:e009586. doi:10.1136/bmjopen-2015-009586

L’avastin dans le cancer du sein

L’histoire de l’avastin et du cancer du sein mérite d’être connue tant elle est révélatrice des dérives des agences de régulation et de la politique du médicament menée par nos dirigeants.

L’avastin est un « anti angiogenèse » qui diminue la vascularisation des tumeurs malignes et est supposé entraîner ainsi leur destruction. Il constitue un blockbuster mondial avec des ventes cumulées de plus de 50 milliards de dollars (dont 5 milliards en 2015).

Il a bénéficié d’une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) par la FDA selon une procédure accélérée sur la foi de l’étude pivot E2100[1] affirmant que son association avec une chimiothérapie par Placitaxel prolongeait la stabilisation de la maladie pendant plusieurs mois (11 mois contre 5 pour la chimiothérapie seule).

Deux ans plus tard, il recevait une extension d’AMM après publication d’un nouvel essai proclamant que son association au doceplaxel[2] prolongeait la durée de non progression de la maladie (11 mois contre 8 pour la chimiothérapie seule).

Mais ces deux essais, s’ils affirmaient que l’Avastin était un peu efficace sur la maladie, ne prouvaient pas qu’il pouvait être utile aux malades. Pour apporter un réel bénéfice aux malades, un médicament doit être non seulement efficace et mais aussi peu toxique. Or les procédures accélérées évaluent les médicaments sur peu de malades suivis peu de temps, ne permettant donc pas d’évaluer réellement ni les toxicités ni l’effet sur la survie globale. Lors des publications initiales, la durée médiane de suivi atteignait seulement 2 ans et leurs conclusions prétendaient que la part[3] de l’avastin était faible.

Malheureusement la toxicité importante de l’avastin a été largement mise en évidence par les études ultérieures[4]: Neutropénie fébrile ,hémorragies[5], hypertension, thromboses et embolies, fasciite nécrosante[6], perforation intestinale, cardiopathie (infarctus, insuffisance cardiaque) , toutes complications pouvant être mortelles[7] [8] chez 1 à 3,5 % des malades surtout lorsque leur chimiothérapie associée comporte des taxanes ou du platinium.

De plus, sur plus de la dizaine d’articles ^{1, 2,} [9] [10] [11][12] [13] [14] [15] [16] rapportant les résultats de l’utilisation de l’avastin dans le traitement du cancer du sein, aucun n’a confirmé l’ampleur du gain de stabilisation tumorale des deux études initiales, ni mis en évidence d’amélioration significative de survie globale, que ce soit en pourcentage ou en durée.

L’augmentation du pourcentage de guérison ou au moins la prolongation significative de la survie sont les principales motivations des malades et constituent pour cette raison l’étalon or de l’utilité d’un médicament. L’avastin ne remplissant aucun de ces objectifs se révèle donc inutile. De plus sa toxicité importante contre-indique sa prescription et justifie pleinement le communiqué de la FDA lors du retrait de son AMM aux USA. « Aucune preuve d’efficacité de cet anti-cancéreux pour retarder la croissance de la tumeur des patients ou pour prolonger leur vie ne justifie que ce risque soit pris »[17]. Ce constat a été depuis partagé par l’ EMA et la HAS. On comprend donc mal que ce médicament puisse être encore utilisé dans cette indication[18] ou remboursé…

Cette autorisation hasardeuse de mise sur le marché d’un médicament inutile et dangereux illustre la dérive des agences du médicament. Créées pour protéger la population des dangers des traitements inutiles ou dangereux, elles se consacrent depuis plus de dix ans prioritairement au soutien de l’innovation aux dépens de leur mission première. Il ne faut pas confondre innovation et progrès. Les agences sanitaires devraient se réorienter vers la sécurité sanitaire et ne plus autoriser des médicaments inutiles.

Cette triste histoire montre aussi l’inefficacité de la politique du médicament menée depuis plus de 15 ans. Car ce médicament inutile et dangereux est payé à un prix cent fois plus cher que l’or[19]! A cause de son prix, le système de sécurité sociale anglais l’a exclu du remboursement. En cette période où le déficit des systèmes solidaires de santé menace leur existence même, on ne peut plus tolérer ces prix. Le soutien à l’innovation, prétexté par le ministère de la santé pour justifier cette gabegie ne vise en réalité qu’à satisfaire le lobby pharmaceutique[20]. Si un tel soutien était économiquement justifié[21], il ne devrait dépendre que des ministères de la recherche ou de l’industrie.

L’avastin n’est malheureusement pas le seul médicament inutile et dangereux autorisé depuis 15 ans. C’est près de 80% des thérapies innovantes qui sont dans ce cas ! Nous citerons d’autres exemples bientôt.

A SUIVRE…..

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[1] Miller K. et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 357, 2666–2676 2007

[2] Miles, D. W. et al. Phase III study of bevacizumab plus docetaxel compared with placebo plus docetaxel for the first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 28, 3239–3247 (2010)

[3]

[4] Qin Li Efficacy and Safety of Bevacizumab Combined with Chemotherapy for Managing Metastatic Breast Cancer: A Meta- Analysis of Randomized Controlled Trials www.nature.com/scientificreports 2015 27 10

[5]XF Hang Risk of high-grade bleeding in patients with cancer treated with bevacizumab: a meta-analysis of randomized controlled trials

[6] Communication au public Santé Canada 2 mai 2013

[7] Hongxin Huang An Updated Meta-Analysis of Fatal Adverse Events Caused by Bevacizumab Therapy in Cancer Patients PLOS ONE March 2014 | Volume 9 | Issue 3 | e89960

[8] Vishal Ranpura, Treatment-RelatedMortality WithBevacizumab in Cancer Patients A Meta-analysis JAMA. 2011;305(5):487-494

[9] von Minckwitz G Survival after neoadjuvant chemotherapy with or without bevacizumab or everolimus for HER2-negative primary breast cancer (GBG 44-GeparQuinto)†. Ann Oncol. 2014 Dec;25(12):2363-72

[10] Cortes-Funes H, Pritchard KI, Biganzoli L et al. Multinational study (n=2041) of first-line bevacizumab (Bev) plus taxane-based chemotherapy (CT) for locally recurrent or metastatic breast cancer (LR/mBC): updated results of MO19391. Eur Cancer Suppl 2009; 7: 265 (Abstr 5017).

[11] Cameron D. Bevacizumab in the first-line treatment of metastatic breast cancer. Eur J Cancer Suppl 2008; 6 (6): 21–28

[12] Pivot X, Verma S, Thomssen C, Passos-Coelho JL, Latini L, Ciruelos E, et al. Clinical benefit of bevacizumab (BV) + first-line docetaxel (D) in elderly patients (pts) with locally-recurrent or metastatic breast cancer (mBC): AVADO study. J Clin Oncol 2009;27(Suppl.):abstract1094.

[13] Biganzoli L, Cortes-Funes H, Thomssen C, Pritchard KI, Pierga J, Kupp A, et al. Tolerability and efficacy of First-line bevacizumab (B) plus chemotherapy (CT) in elderly patients withadvanced breast cancer (aBC): subpopulation analysis of the MO19391 study. J Clin Oncol 2009;27(Suppl.):abstract 1032.

[14] Pierga J, Pritchard KI, Thomssen C, Cortes-Funes H, Biganzoli L, Padrik P, et al. Safety and efficacy of 1st-line bevacizumab (B) plus chemotherapy (CT) for locally recurrent or metastatic breast cancer (LR/mBC): analysis of MO19391 according to CT. J Clin Oncol 2009;27(Suppl.):abstract 1033.

[15] Valachis, A. et al. Bevacizumab in metastatic breast cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials. Breast Cancer Res Treat. 122, 1–7 (2010).

[16] M Rodgers Bevacizumab in combination with a taxane for the first-line treatment of HER2-negative metastatic breast cancer Health Technology Assessment 2011; Vol. 15: Suppl. 1

[17] Communiqué du 21 11 2011 de Mme Hamburg, présidente de la FDA

[18] A ce jour l’indication « cancer du sein métastatique » figure encore dans le dictonnaire Vidal

[19] Au 15 02 2017 un gramme d’or coute 30 euros et un gramme d’avastin plus de 3000 euros ! En France, son utilisation revient entre 1 633 et 3 270 euros par mois.

[20] S RaderRivasi Berthole geoffroy le racket du lobby pharmaceutique

[21] En 2015 l’industrie pharmaceutique a réalisé 70 milliards de dollars de bénéfice presqu’intégralement reversé aux actionnaires les dépenses en recherche ne représentant même pas ma moitié de cette somme !