Médicaments anticancéreux peu efficaces souvent toxiques et hors de prix : réponses aux questions des lecteurs
Le débat tourne d’abord autour des prix aberrants toujours plus élevés (on arrive à un milliard de dollars annuel pour un seul malade aux USA (Keytruda*). Ces prix absurdes sont de plus en plus dénoncés y compris par les oncologues qui utilisent larga manu des drogues car ils deviennent littéralement insupportables pour les assurances publiques et privées.
Le pire, en contraste est leur efficacité faible et pratiquement toujours nulle sur la durée de vie des patients . L’étude britannique estime que 57 % des médicaments mis sur le marché européen entre 2009 et 2013 n’apportent aucune amélioration aux patients. Le Panorama de la Santé 2015 de l’OCDE observe que les niveaux de prix élevés « ne sont pas toujours synonymes de bénéfices importants ». Sur 12 nouveaux anticancéreux approuvés par la FDA en 2012, un seul offre un gain de survie supérieur à 2 mois !
Comment ces médicaments peu efficaces arrivent -ils sur le marché ?
Depuis plus de quinze ans, les agences de régulation américaine (FDA) comme européenne (EMA) autorisent la mise sur le marché de médicaments qui n’ont pas prouvé qu’ils pouvaient être utiles aux malades, et favorisent l’innovation (en réalité la commercialisation express) au détriment de la sécurité des malades[1]. Jadis elles exigeaient une balance avantages/risques bénéfique, démontrée par plusieurs études (2 études phase III au moins), sur de nombreux malades (plusieurs centaines ou milliers), suivis longtemps (plusieurs années). Elles se contentent maintenant d’un seule étude dite étude pivot, sur deux à trois cent malades (parfois moins) seulement suivis en moyenne un an (ce qui ne permet pas une analyse suffisante de leurs toxicité) ni de leur réelle efficacité sur la survie des malades.
La modification majeure : les changements des critères exigés.
Le critère principal a changé : au lieu de la survie globale, critère objectif facile à obtenir et à vérifier (et qui constitue l’étalon or en cancérologie), elles se basent le plus souvent sur la durée de stabilisation tumorale ou le taux de réponse de la tumeur et comparent le nouveau médicament à rien (un placebo) au lieu de le comparer au meilleur traitement connu comme le prescrit pourtant la déclaration d’Helsinki. Ce changement de paradigme aboutit ainsi que le soulignent les associations de consommateurs européens[2] et de nombreux scientifiques [3] [4] [5] [6] [7] [8]à mettre sur le marché des médicament insuffisamment efficaces ou trop toxiques, à la balance avantages/risques défavorable[9] dont nous donnons quelques exemples dans notre livre à propos de cancers fréquents.
De plus les résultats des études pivots ne sont même pas fiables [10]. Dans près des deux tiers des cas leurs résultats prometteurs sont infirmés par les études ultérieures[11]. Les études pivots minorent la toxicité dans près de 50% des cas et surestiment l’efficacité près d’une fois sur cinq, annonçant des résultats toujours plus favorables au nouveau médicament que ceux obtenus lors des tentatives de confirmation, Elles ne représentent donc pas l’usage en population réelle et leurs trop beaux résultats initiaux suggèrent même que certains d’entre eux ont pu bénéficier d’un «embellissement» avant présentation aux agences de régulation.
A la FDA et à l’EMA, tout se passe comme si la croyance en « l’innovation est toujours bénéfique », avait remplacé l’analyse scientifique critique objective.
Cette « foi » en l’innovation a été consacrée en mai 2017 par la FDA qui a accordé une mise sur le marché sans essai spécifique. Elle a en effet délivré une AMM au keytruda* pour toutes les tumeurs solides résistantes à la chimiothérapie, sur la simple constatation d’un marqueur biologique (MSI-H ou dMMR)[12], car « ça devrait marcher ». Deux essais de ce même médicament sur des cancers hématologiques venaient pourtant d’être interrompus car le keytruda* diminuait les chances de survie des malades traités !
Il est urgent que nos gouvernants recentrent l’action des agences sur la fonction qui justifie leur existence, la protection sanitaire des populations[13]. Rappelons que tout accord de l’agence européenne de commercialisation s’impose à tous les pays de l’UE, qui n’ont leur mot à dire que sur l’accord de remboursement et son taux.
Ces AMM « TGV » ou pony express, pour rappeler la conquête de l’Ouest sont généralement assorties d’une demande d’études complémentaires de tolérance et d’efficacité sur une population plus large supposée plus proche de l’usage en vie réelle. Mais plusieurs articles récents montrent que ces études ne sont pas toujours réalisées ou inconstamment publiées et que les agences se révèlent le plus souvent incapables d’interrompre la commercialisation[14] [15]dans des délais raisonnables, lorsque l’entreprise ne remplit pas ses obligations et même parfois lorsque le médicament s’avère inutile ou toxique.
La perte de sécurité sanitaire liée à l’abaissement des critères de délivrance des AMM n’est donc pas compensée par un accroissement de la pharmacovigilance post AMM[16] [17], toujours confiée aux firmes (alors que la déclaration des accidents constatés est contraire à leurs intérêts financiers).
Le rôle de la HAS et de l’ ANSM notre agence du médicament serait évidemment de faire un tri dans ces médicaments disponibles pour le traitement du cancer. Mais ce tri ne peut porter que sur le taux de remboursement qui devrait être d’autant plus faible que le médicament apporte peu ou pas d’amélioration du service médical rendu.
Notre livre vise en autres à aider les malades ou leurs proches et leurs médecins traitants, à faire ce tri. L’exigence d’une amélioration pertinente du service médical rendu avant d’accorder le remboursement par la sécurité sociale constituerait le minimum d’une gestion efficace des deniers publics. Quel père de famille censé achète un appareil ménager ou une voiture qui n’apporte aucun avantage par rapport à ceux qu’il possède déjà et qui fonctionne toujours ?
L’Union Européenne a dépossédé la France de son droit de refuser l’autorisation de mise sur le marché d’un médicament qu’elle juge inutile ou dangereux. Notre agence du médicament a été transformée en simple chambre d’enregistrement des décisions de l’agence européenne. Les conflits d’intérêts des experts de l’EMA avec les entreprises du médicament[18] [19]et le lobbying considérable que ces entreprises exercent à Bruxelles leur permettent de faire accepter n’importe lequel de leur produit. Il ne reste comme protection des malades français que l’arme du remboursement, mais le gouvernement ne l’utilise presque jamais cédant trop facilement aux demandes des firmes, de certains médecins (qui se comportent comme leurs représentants de commerce) ou d’associations de malades abusés par les publicités ou les affirmations infondées de médecins qui dissimulent leurs liens d’intérêts avec les entreprises.
Le nouveau gouvernement qui prône la transparence, un usage plus efficace de l’argent public et insiste sur la nécessité de réaliser des économies sur les budgets sociaux ne devrait-il pas :
1°) exiger la publication de tous les liens d’intérêts des experts du médicament, des associations de malades et des membres du ministère en charge de la fixation des prix et du remboursement par une obligation assortie de peines dissuasives et proclamer que la sécurité sanitaire prime sur le secret des affaires.
2°) n’accepter de ne rembourser que les médicaments dont l’amélioration de service médical rendu est indiscutable et dont le rapport cout/efficacité (évalué selon un processus totalement transparent, comme le font la Grande Bretagne, le Canada, ou l’Australie) est intéressant.
3°) renégocier des prix des médicaments afin de revenir à des prix équitables. La négociation avec les firmes est souvent efficace en Italie, où le prix moyen des médicaments est environ 40 % moins cher qu’en France.
La question du prix des médicaments se posent évidemment .
Depuis le début de ce siècle l’augmentation des prix des traitements médicaux n’a cessé de s’accélérer, touchant tout particulièrement les thérapies ciblées, dont plus de 90 % sont pourtant incapables d’augmenter, ni le taux de guérison des malades souffrant de tumeurs solides, ni de prolonger de manière significative leur survie. Et ce ne sont ni les frais de recherche, ni de commercialisation, qui expliquent cette flambée des prix. L’exemple du Glivec est démonstratif. Son prix aux États-Unis est passé de 30 000 dollars par an en 2001, à 90 000 dollars en 2016, alors qu’il avait été largement amorti dès 2003. En 2012, sur les douze molécules anticancéreuses autorisées aux États-Unis, onze coûtaient plus de 100 000 dollars par an, soit en moyenne dix fois plus qu’en 2002.
Ces médicaments souvent inutiles et parfois toxiques sont payés à un prix cent fois plus cher que l’or ! En cette période où le déficit des systèmes solidaires de santé menace leur existence même, qui peut encore le tolérer ? Le soutien à l’innovation, prétexté par le ministère de la santé pour justifier cette gabegie ne vise en réalité qu’à satisfaire le lobby pharmaceutique et ses nombreux affidés, qu’ils soient médicaux ou politiques. Si un tel soutien était économiquement justifié, il ne devrait dépendre que des ministères de la Recherche ou de l’industrie et ne pas peser sur le budget de la solidarité nationale de santé. Lorsque des moyens trop importants sont consacrés à des soins insuffisamment efficaces, cela se fait au détriment d’autres patients atteints d’autres maladies, moins rentables pour les firmes De nombreux associations[20] confrères l’ont maintes et maintes fois proclamé[21] [22]en vain jusqu’ici. L’indignation de nos politiques s’apparente le plus souvent à un rôle de composition avec des vœux pieux ou des promesses jamais suivies d’actes.
En cas de refus des entreprises d’accepter un prix équitable les gouvernements peuvent délivrer une « licence obligatoire ». La licence obligatoire, prévue par l’organisation mondiale du commerce permet de suspendre l’application d’un brevet, dès lors qu’il menace la santé d’une population. Le prix mensuel peut alors passer de plusieurs milliers d’euros mensuels à quelques centaines.
Une étude américaine récente[23] montre que l’application de ce mécanisme permettrait d’abaisser le coût annuel des drogues anticancéreuses innovantes dans une fourchette de 128 à 4020 dollars (contre 75 161 à 139 138 dollars), sans mettre en péril le marché du médicament, mais seulement une partie des dividendes versés aux actionnaires.
L’Inde, la Thaïlande, l’Égypte, la Colombie ont déjà utilisé avec succès ce mécanisme de la licence obligatoire, malgré les tentatives opiniâtres des firmes d’en contester l’usage. En Inde, la licence obligatoire a permis de procurer à la population des médicaments génériques le Daraprim*, (payé 10 centimes contre 750 dollars aux États-Unis). Le Nexavar (175 dollars après une baisse de 97 %) et le Glivec (moins de 73 dollars contre 4000 ? Les blocages à l’émission de licences obligatoires sont politiques et non juridiques[24].
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[1] Davis C, Lexchin J, Jefferson T, Gøtzsche P, McKee M. « Adaptive pathways » to drug authorisation: adapting to industry? BMJ 2016;354:i4437
[2] bureau européen des unions de consommateurs fast-track approval for new medicines – patient safety at risk? beuc position on adaptive pathways 01/07/2016
[3] Naci H, Wouters OJ, Gupta R, Ioannidis JPA. Timing and characteristics of cumulative evidence available on novel therapeutic agents receiving Food and Drug Administration accelerated approval. Milbank Q2017;357:261-90. 1
[4] Dyer O. Drugs with FDA accelerated approval often have weak evidence, study finds. BMJ 2017;357:j2905
[5] Johnson JR, Ning YM, Farrell A, Justice R, Keegan P, Pazdur R. Accelerated approval of oncology products: the food and drug administration experience. J Natl Cancer Inst 2011;103:636-644.
[6] Kim C, Prasad V. Cancer drugs approved on the basis of a surrogate end point and subsequent overall survival: an analysis of 5 years of US Food and Drug Administration approvals. JAMA Intern Med 2015;175:1992-1994.
[7] Davis C, Naci H, Gurpinar E, Poplavska E, Pinto A, Aggarwal A. Availability of evidence of benefits on overall survival and quality of life of cancer drugs approved by European Medicines Agency: retrospective cohort study of drug approvals 2009-13. BMJ 2017;359:
[8] Rita Banzi ⁎, Chiara Gerardi, Vittorio Bertele’, Silvio Garattinita Banzi ⁎, Chiara Gerardi, Vittorio Bertele’, Silvio Garattini Ri Approvals of drugs with uncertain benefit–risk profiles in Europe European Journal of Internal Medicine 26 (2015) 572–584
[9] Prescrire Rédaction ““AMM fractionnées” : projet dangereux del’EMA” Rev Prescrire 2016 ; 36 (390) : 293-299
[10] Davidoff F, et al. Sponsorship, authorship, and accountability. Lancet 2001; 325: 854 – 856. Publié simultanément dans 12 autres revues médicales
[11] G. Delépine N. Delépine, S Alkhallaf Les résultats des études pivot en cancérologie sont-ils fiables? 6° Colloque de Bobigny : « Sur- et sous-médicalisation, surdiagnostics et surtraitements » 28 et 29 avril 2017
[12] Poole RM Pembrolizumab: first global approval.
[13] Essais cliniques : un nouveau Règlement européen à améliorer Rev Prescrire 2013 ; 33 (360) : 781-783.
[14] 1 Marciniak TA, Serebruany V. Are drug regulators really too slow? BMJ 2017;357:j2867
[15] Études post-AMM : détournement à grande échelle La revue Prescrire • Septembre 2017 37 N° 407 • 697
[16] Spelsberg A “Contribution of industry funded post-marketing studies : survey of notifications submitted to regulatory agencies” BMJ 2017 ; 356 : j337 :
[17] La revue Prescrire • Septembre 2017 • Tome 37 N° 407 • Page 697
[18] « Le gendarme européen du médicament testé corrupto-positif », Le Canard enchaîné, 7 12 2011, p.3.
[19] ECA (European court of auditors) (2012), Management of conflict of interest in selected EU Agencies ; Special Report no 15 2012
[20] Dont médecins du monde dont la campagne d’information a été censurée par les agences de publicité
[21] B Druker, C Gambacorti-Passerini, J Goldman inventeurs du glivec « The price of drugs for chronic myeloid leukemia (CML) is a reflection of the unsustainable prices of cancer drugs : from the perspective of a large group of CML experts Experts in Chronic Myeloid Leukemia » Blood. 2013 May 30 ; 121 (22) :4439-44
[22] Dominique Maraninchi, Jean-Paul Vernant – appel des 110 (le 14 mars 2016).
[23] Hill A., Gotham D., Fortunak J., et al., Target prices for mass production of tyrosine
kinase inhibitors for global cancer treatment. BMJ Open 2016 ; 6
[24] C. Grillon, « Les blocages sont politiques et non juridiques » (Médecins du Monde, avril 2017).
