Médicaments inutiles, toxiques et hors de prix – Exemple 6 : le Votrient* (pazopanib) dans le traitement des sarcomes des parties molles

Le Votrient* (pazopanib) dans le traitement des sarcomes des parties molles est -il utile ?

L’histoire du votrient*, pour le traitement des sarcomes des parties molles, montre qu’en France un médicament inutile et toxique pour les malades peut être remboursé à un prix astronomique. Le votrient* est un « inhibiteurs de protéines kinases) » avec une activité antiangiogénique[1]. Il est supposé entraîner la régression tumorale de certains cancers et en particulier de certains types de sarcomes des parties molles.

 

ETUDE PIVOT COURTE, SUR PEU DE PATIENTS ET AMM EXPRESS

L’AMM[2] du Pazopanib a été approuvée en première intention pour les sarcomes des parties molles par la Food and Drug Administration (FDA) américaine le 26 avril 2012, puis par l’agence européenne du médicament (EMA) le 24 mai 2012 sur la foi de la « pivotal randomized phase III study » (VEG110727)[3].

Cette étude pivot proclamait une augmentation de la stabilisation de la tumeur de 3 mois avec Votrient* par rapport au placebo (4.6 mois versus 1.6) mais avec une accélération de l’évolution post stabilisation, aboutissant au final à l’absence d’augmentation significative de la médiane de survie globale (p=0.26). Cet essai montrait que Votrient* était un peu efficace sur la maladie, mais ne démontrait pas qu’il pouvait être utile aux malades.

 

VOTRIENT* ET TOXICITE

Pour apporter un réel bénéfice aux malades, un médicament doit non seulement être très efficace, mais aussi peu toxique (en tous cas, rapport bénéfices -risques favorable). Or l’essai pivot à l’origine de l’AMM avait évalué le médicament sur peu de malades (en tout 246 malades traités par votrient*), suivis peu de temps (en moyenne 12 mois), ne permettant donc pas d’évaluer réellement les toxicités.

 

La publication initiale prétendait que la toxicité était faible, mais la pratique clinique ultérieure a malheureusement démenti ces affirmations optimistes.

 

EFFETS SECONDAIRES NOMBREUX ET SOUVENT GRAVES

Le traitement par Votrient* expose à des accidents cardiaques parfois mortels[4], des atteintes hépatiques (3.8%) parfois létales également [5], des thromboses veineuses et artérielles (3%), embolies, diarrhées (3%), hémorragies (15%) parfois fatales[6], hypertension (40%), nausées (26%), et vomissements (21%),perforations gastriques et fistules gastro-intestinales (0.5%), pneumothorax[7], pneumopathies interstitielles[8], pancréatites[9], une anorexie parfois symptomatique d’une hypothyroïdie, des syndromes de leuco encéphalopathie postérieure réversible (SLPR) soit une détérioration cérébrale rapide et souvent fatale, un changement de couleurs de cheveux (38%) … Bref une longue liste qui n’incite guère à la prescription, sauf si les chances de guérison étaient nettement améliorées l’emportant sur les conséquences fâcheuses de la drogue …

 

 

 

VOTRIENT* ET EFFICACITE REELLE SUR LA DUREE DE VIE DES PATIENTS

 

Aucun article[10] [11] [12]rapportant les résultats de l’utilisation de Votrient* dans le traitement des sarcomes des parties molles métastatiques n’a mis en évidence d’amélioration significative de survie globale, que ce soit en pourcentage, en durée, ou en qualité. De même, l’utilisation du votrient* en préopératoire n’apporte pas d’amélioration de survie et augmente la toxicité[13].

 

AUCUNE EFFICACITE, EFFETS SECONDAIRES LOURDS : AUCUNE JUSTIFICATION AMM NI REMBOURSEMENT

 

Le Pharmaceutical Benefits Advisory Committee australien[14] a refusé le remboursement en motivant sa décision en ces termes[15] « globalement le PBAC considère que la prétention d’une efficacité supérieure (du Votrient* par rapport au placebo) sur la survie globale n’est pas suffisamment argumentée. Par contre la toxicité plus importante est certaine ».

Dans son avis du 9 /1 /2013, la Haute Autorité de Santé estime l’Amélioration du Service Médical Rendu faible (ASMR IV) et constate « l’analyse finale de la survie globale effectuée à 76% (280/369) des événements n’a montré aucune différence entre pazopanib et placebo ».

 

L’augmentation du pourcentage de guérison, ou au moins la prolongation significative de la survie sont les principales demandes des malades et constituent pour cette raison l’étalon or de l’utilité clinique d’un médicament. Le votrient* n’a pas permis de guérir un seul malade atteint de sarcome des parties molles métastatiques, ni réussi à prolonger la survie, ni à en améliorer le confort[16]. Le Votrient* ne remplissant aucun de ces objectifs, se révèle donc inutile. D’autant plus que sa toxicité importante expose le malade à des complications graves, parfois mortelles. On comprend donc mal que ce médicament ne soit pas retiré du marché et encore moins qu’il soit remboursé dans cette indication et à quel prix …

 

CONFLITS D’INTERET, SOURCE DE TROP DE MAUX ET GABEGIE

 

Les liens d’intérêts de certains auteurs et de rédacteurs de recommandations avec les entreprises du médicament expliquent peut-être que de trop nombreux articles, mais aussi de prestigieuses sociétés – telle la Société Européenne d’Oncologie Médicale[17] (ESMO)- conseillent le Votrient* comme traitement des sarcomes des parties molles métastatiques. Alors qu’il ne guérit aucun malade, qu’il est incapable de prolonger significativement la survie des malades traités et que sa toxicité diminue leur qualité de vie.

 

L’autorisation de mise sur le marché du Votrient* confirme la faillite des agences américaine et européenne du médicament. Dans le cadre de l’UE, la France via son agence du médicament est contrainte de commercialiser les médicaments ayant obtenu une AMM européenne, seul le remboursement et son niveau dépendent du gouvernement national.

 

Créées pour protéger la population des dangers des traitements inutiles ou dangereux, les agences se consacrent maintenant, avant tout au soutien de l’innovation, confondant innovation et progrès. Pour mettre au plus tôt les médicaments sur le marché, elles ne prennent plus le temps de vérifier s’ils seront utiles aux malades, si leur balance avantage/risque est favorable.

Pour l’AMM du votrient*, elles n’ont, comme trop souvent, considéré que la « survie sans progression » nouveau terme orwellien pour parler de la classique « stabilisation tumorale » jugée sur une cible choisie, et négligé l’absence de gain significatif de survie globale, alors que ce dernier critère est celui qui est utile aux malades.

 

Il est temps que les agences du médicament se réorientent prioritairement vers la sécurité sanitaire, afin de ne plus mettre sur le marché des médicaments inutiles et toxiques et de surcroit ruineux (ce qui serait évitable dans tous les cas de figure, le prix dépendant du pays).

Cette triste histoire montre aussi le naufrage de la politique française du médicament menée depuis plus de 15 ans. Ce médicament inutile et dangereux est payé au laboratoire à un prix vingt fois plus cher que les chimiothérapies conventionnelles (via la fameuse liste en sus) ! Sur quels arguments, quelles justifications ?[18]

 

A cause de son prix, le système de sécurité sociale australien l’a exclu du remboursement. Mais pas la France ! En cette période où le déficit des systèmes solidaires de santé menace leur existence même, on ne peut plus tolérer de payer des sommes astronomiques pour des résultats aussi décevants. Le soutien à l’innovation, prétexté par le ministère de la santé pour justifier cette gabegie, ne vise en réalité qu’à satisfaire le lobby pharmaceutique et ses affidés. Si un tel soutien était économiquement justifié, il devrait dépendre du ministère de la recherche ou de l’industrie et ne pas grever le budget de la sécurité sociale dont l’objectif primordial est le soin et non la recherche. Par ailleurs, le ministère de la santé dispose du dispositif de la licence obligatoire pour commercialiser le médicament à un prix bas, il le juge indispensable.[19]

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[1] Visant les récepteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR1, VEGFR2, et VEGFR3), les récepteurs du facteur de croissance plaquettaire (PDGFRα et PDGFRβ) et le récepteur du facteur de cellule souche (c-KIT).

[2] Autorisation de mise sur le marché

[3] Van der Graaf WT, Blay JY, Chawla SP, et al. Pazopanib for metastatic soft tissue sarcoma (PALETTE): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2012; 379:1879–1886. Pivotal phase III study of pazopanib in sarcomas leading to FDA approval.

[4] Van Marcke C Rapid and fatal acute heart failure induced by pazopanib. BMJ Case Rep. 2015 Sep 2;2015

[5] Santé Canada alerte du 6 aout 2011 VOTRIENT® est associé à une hépatotoxicité, y compris une insuffisance hépatique, voire le décès

[6] K Kawasaki Fatal hemorrhage in a patient with advanced soft tissue sarcoma following radiation and pazopanib treatment: A case report ONCOLOGY LETTERS 11: 2408-2410, 2016

[7] Kenji Nakano Risk factors for pneumothorax in advanced and/or metastatic soft tissue sarcoma patients during pazopanib treatment: a single-institute analysis BMC Cancer (2016) 16:750

[8]Shotaro Ide Interstitial Lung Disease Induced by Pazopanib Treatment Intern Med 56: 79-83, 2017

[9] Kazumichi Kawakuboa Pazopanib-Induced Severe Acute Pancreatitis Case Rep Oncol 2015;8:356–358

[10] Kitamura S Pazopanib does not bring remarkable improvement in patients with angiosarcoma. J Dermatol. 2016 Aug 29.

[11] Akira Kawa A randomized, double-blind, placebo-controlled, Phase III study of pazopanib in patients with soft tissue sarcoma: results from the Japanese subgroup Japanese Journal of Clinical Oncology, 2016, 46(3) 248–253

[12] Plummer R et al. A phase I study of pazopanib in combination with gemcitabine in patients with advanced solid tumors. Cancer Chemother Pharmacol. 2013;71(1):93–101

[13] RODRIGO R. MUNHOZ A Phase Ib/II Study of Gemcitabine and Docetaxel in Combination With Pazopanib for the Neoadjuvant Treatment of Soft Tissue Sarcomas TheOncologist 2015;20:1245–1246

[14] PBAC

[15] Public Summary Document November 2012 PBAC Meeting

[16] Corneel Coens Health-Related Quality-of-Life Results From PALETTE: A Randomized, Double-Blind, Phase 3 Trial of Pazopanib Versus Placebo in Patients With Soft Tissue Sarcoma Whose Disease Has Progressed During or After Prior Chemotherapy—A EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group Cancer September 1, 2015

[17] Soft tissue and visceral sarcomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up†

The ESMO/European Sarcoma Network Working Group*Annals of Oncology 25 (Supplement 3): 102–112, 2014

[18] Prix : 749.29 € trente comprimés à 200 mg, dose recommandée 800 mg / jour soit près de 100 €/ jour et 3000 €/ mois

[19] Cf in « soigner ou obéir » éditions Michalon 2017 N et G Delépine

Les résultats des études pivot de thérapies ciblées en cancérologie des tumeurs solides sont-ils fiables ?

Colloque  « Surmédicalisation et sous médicalisation » du 29 avril 2017

Par G. Delépine N. Delépine, S Alkhallaf

Depuis une quinzaine d’années, l’autorisation de mise sur le marché des thérapies innovantes est accordée après une ou parfois deux études courtes contre placebo et sur peu de malades.

Pour voir si ces études pivots sont fiables nous avons comparé leurs résultats initiaux aux résultats publiés avant le premier avril 2017.

Télécharger l’article en cliquant ici.

La durée de la dite « survie sans progression » est-elle prédictive de la survie globale ?

 Analyse des études de thérapies ciblées en cancérologie.

Peut-on avoir confiance en un médicament mis sur le marché parce qu’il apporte un gain de survie sans progression ? 

Colloque  « Surmédicalisation et sous médicalisation, surdiagnostics et surtraitements » – Bobigny – 29 avril 2017

Par : G. Delépine N. Delépine, S Alkhallaf 

Conclusions

•Lors d’essais de thérapies ciblées en cancérologie des tumeurs solides les plus fréquentes, le gain éventuel de durée de survie sans progression ne préjuge ni d’un gain de durée de survie globale ni d’une balance avantages/risques favorable

•La durée de survie sans progression (stabilisation tumorale) ne constitue pas un substitut fiable de la durée globale de survie ni un critère pertinent d’utilité pour les malades traités par thérapies ciblées =>

–> Privilégier la durée de stabilisation tumorale pour décerner l’AMM.

Télécharger l’intégralité de l’article en cliquant ici.

 

Médicaments inutiles, toxiques et hors de prix – Exemple 5 : Jevtana* et cancer de la prostate

Jevtana* et cancer de la prostate[1] : exemple d’intervention ouverte des lobbies et d’associations de patients.

Par N. et G. Delépine mars 2017

L’histoire du Jevtana* dans le cancer de la prostate montre comment agissent les big pharma lorsque leurs exigences tarifaires ne sont pas satisfaites.

Le Jevtana*(cabazitaxel) est un agent de chimiothérapie cytotoxique de la famille des taxanes, légèrement efficace sur les cancers de la prostate devenus résistants à l’hormonothérapie et à la chimiothérapie de référence.

Ce traitement ne permet de pas de guérir ce cancer et vise seulement à ralentir la progression de la maladie et à améliorer le confort de vie.

Il a bénéficié d’une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) en 2010 par la Food and Drug Administration américaine (FDA) puis de l’agence européenne du médicament (EMA) sur la foi de l’étude pivot TROPIC[2].

Celle-ci affirmait (sur 755 patients) que son administration augmenterait de 42 jours la durée médiane de stabilisation tumorale et de 75 jours la survie par rapport à la mitoxantrone seule.

EFFICACITE NON DEMONTREE, EFFETS SECONDAIRES SEVERES

Mais, d’après l’institut NICE[3]du Québec « Les études soumises pour cette évaluation de l’efficacité et de l’innocuité de Jevtana* sont de faible niveau de preuve … L’absence de données pertinentes sur la qualité de vie est déplorée.»[4]. La revue Prescrire[5] est encore plus précise : « effets indésirables graves fréquents et parfois mortels. Un surcroît de décès lié au traitement a été observé chez les patients sous cabazitaxel qui expose, de plus, à un risque élevé d’interactions avec de nombreux médicaments. L’ensemble de ces données ne justifie pas de recourir au cabazitaxel, qui ne devrait être utilisé que dans le cadre d’essais cliniques rigoureux. Mieux vaut se concentrer sur des soins palliatifs de qualité, en cas d’échec thérapeutique ».

De plus, depuis cette étude pivot aux résultats incertains et malgré les huit ans écoulés, aucun essai randomisé n‘a retrouvé le bénéfice de survie annoncé…

 

AMM ET PERTE D’INDEPENDANCE DE LA FRANCE

Ce n’est plus la France qui décide d’autoriser un médicament à la vente sur son propre territoire, mais l’EMA, agence du médicament de l’Union Européenne. Tout médicament autorisé par l’EMA l’est obligatoirement sur le territoire de la nation, le rôle de l’agence française ayant été réduit à celui d’une chambre d’enregistrement.

La défaillance de l’EMA qui a délivré l’autorisation de mise sur le marché à un médicament inutile et toxique sur la foi d’un unique essai de phase III -et n’a pas voulu la remettre en cause malgré l’absence d’études complémentaires précisant les points litigieux- est attristante.

Elle confirme que son objectif prioritaire est devenu le soutien à l’industrie sous prétexte de favoriser l’innovation.

L’innovation n’est pas pourtant pas toujours synonyme de progrès ainsi qu’en témoigne l’invention de la bombe atomique. La mise sur le marché précipitée de drogues innovantes n’apporte trop souvent aucun bénéfice pour les malades et les expose à des toxicités parfois importantes.

Il faut que les agences du médicament reviennent à la mission pour laquelle elles ont été créées : la protection des populations. Un médicament ne doit être mis sur le marché que s’il est utile (d’après ses effets réels sur la durée de vie et la qualité de vie) et non dangereux, surtout lorsque ce médicament n’est pas l’unique possibilité thérapeutique (ce qui est le cas ici). Après traitement par docetaxel devenu moins efficace chez un patient donné, on peut en effet recourir à des soins palliatifs de qualité qui donnent souvent une meilleure qualité de vie que les anticancéreux, et voire à l’ abiratérone (Zitiga)[6], à l’Enzalutamide (Xtandi)[7] ou au retraitement avec le docetaxel, option possible en troisième intention pour les patients y ayant déjà bien répondu[8] [9]. Notons que l’intérêt de Zitiga* et Xtandi* est également très discutable et détaillé ailleurs.[10]

 

ESPACE DE LIBERTE DES AUTORITES FRANCAISES : LE TAUX DE REMBOURSEMENT AUTORISE ET LE PRIX ACCORDE

Pour protéger la population qui ne l’est plus suffisamment par l’agence du médicament de l’UE, notre gouvernement peut utiliser le refus du remboursement.

Dans un premier temps, suivant l’exemple des NICE britannique et québéquois2 , la ministre n’a pas autorisé le remboursement du Jevtana* dont le rapport coût-efficacité est trop élevé (dix fois plus cher que le docetaxel, son cousin, pourtant plus efficace et qui constitue toujours la chimiothérapie de référence!). Elle suivait ainsi l’avis de la Haute Autorité de Santé qui précise[11]    « JEVTANA apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV)».

Le laboratoire Sanofi a alors recouru à une campagne de pression grand public. Le journal « le Parisien » publia un article[12] déplorant le retard de décision de remboursement, sans mentionner les graves incertitudes sur l’utilité réelle du médicament, ni les liens d’intérêts du médecin interrogé[13], qui présentait le jevtana comme « médicament sans équivalent».

Un groupe de cancérologues s’appuyant sur l’AMM ont ensuite écrit au ministre[14] pour demander le remboursement, oubliant eux aussi de mentionner leurs liens d’intérêts[15] avec Sanofi-Aventis. Puis, une association de malades très fortement dépendante de Sanofi[16] a interpellé l’opinion par un communiqué de presse relayé par l’agence France-Presse et France-Info. Il faut d’ailleurs souligner que les experts de son comité scientifique sont presque tous très largement rémunérés par Sanofi12.

 

LE MINISTERE A PLIE DEVANT LE LOBBY : REMBOURSEMENT ET PRIX DELIRANT

La responsabilité de nos décideurs politiques est considérable. Au lieu de rappeler l’état actuel de la science : l’utilité non prouvée pour les malades et la toxicité de ce produit, la ministre accepta finalement le remboursement à 5000 euros le mois. Et ce, sans rappeler les liens d’intérêts des intervenants qui auraient éclairé leurs motivations[17].

En France le ministère par son Comité économique des produits de santé fixe les prix. Le coût d’un traitement par Jevtana* atteint près de 5000 euros par mois et par patient (contre 500 pour le docetaxel).

 

ARME ABSOLUE CONTRE PRIX DELIRANTS : LA LICENCE OBLIGATOIRE

Dans les négociations, le ministre dispose d’une arme absolue : la licence obligatoire prévue dans les accords de l’OMC. En cas de médicament considéré comme vital, tout gouvernement peut suspendre l’application du brevet pour permettre à sa population de bénéficier des traitements à un prix équitable.

Le prix actuel des médicaments menace directement notre système de protection sociale, notre compétitivité industrielle (du fait des charges sociales qu’il contribue à augmenter), et la vitalité de notre économie par les prélèvements obligatoires supplémentaires des mutuelles santé et du RDS qui assèchent le pouvoir d’achat de la population.

Depuis plus de dix ans nous gouvernants ruinent la sécurité sociale par une politique aberrante (ou complice ?14) de prix. Le Jevtana* va couter près de 100 millions d’euros à la collectivité en 2016 pour un bénéfice nul pour les malades. Incompétence ? Manque de courage politique ? Corruption ? Quelles qu’en soient les raisons, cette politique du « tout pour big pharma », si on la poursuit entrainera à terme la faillite de la sécurité sociale.

POLITIQUE NON INÉLUCATBLE

Les pays anglo-saxons (Angleterre, Australie, Québec..) se sont dotés d’Instituts Nationaux d’Excellence en Santé (NICE), qui n’acceptent le remboursement que si le rapport efficacité/prix est raisonnable. Quand choisira-t-on en France une politique favorable aux patients plutôt qu’aux financiers ?

 

[1] Cf les bonnes   Cancer questions à poser à mon médecin N et G Delépine éditions Michalon 2017 Page 152

[2] de Bono JS Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet. 2010 Oct 2;376(9747):1147-54

[3] NICE Institut national d’excellence en santé

[4] Institut national d’excellence en santé du Québec, février 2015, avis de refus.

[5] « Cabazitaxel (Jevtana°). Trop toxique, pour une efficacité trop incertaine » Rev Prescrire 2011 ; 31 (336) :

[6] Fizazi, K. et abiratérone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of theCOU-AA-301 randomised, double-blind, placebo controlled

phase 3 study. Lancet Oncol 2012 13: 983–992

[7] A S. Merseburger An update on enzalutamide in the treatment of prostate cancer Ther Adv Urol

2015, Vol. 7(1) 9–21

[8]R Petrioli, Is there still a place for docetaxel rechallenge in prostate cancer? World J Clin Oncol 2015 October 10; 6(5): 99-103

[9] M NAKANO effectiveness, low-dose docetaxel, estramustine and prednisolone combination

chemotherapy for castration-resistant prostate cancer. Molecular Clinical Oncology 4: 942-946, 2016

[10]   ibid réf 1 chapitre cancer de la prostate

[11] Avis 19 10 2011

[12] Le Parisien actualité du 28 4 2013 «  Jevtana, un médicament efficace mais… indisponible »

[13] dr Philippe Beuzeboc médecin à l’institut Curie lié financièrement avec les laboratoires Aventis et Jansen

[14] Lettre ouverte du 22 mai 2013

[15] La plupart d’entre eux sont rémunérés par Sanofi, comme Conseillers du laboratoire à un niveau financier que la loi ne permet pas de connaitre, car les contrats commerciaux ne sont pas déclarés sur le site « transparence-santé.gouv ».

[16] A ce jour les sponsors pharmaceutiques déclarés de l’association Anamacap sont Sanofi (47500 euros) et Amgem (5000 euros).

[17] Les arrêtés d’application signés par MS Touraine ont exclu les contrats commerciaux de la déclaration obligatoire prévue par la loi anti corruption de 2011 prolongeant ainsi l’opacité des conflits d’intérêts.

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Médicaments inutiles, toxiques et hors de prix – Exemple 4 : Sutent* (sunitinib) dans le cancer du rein

Sutent* (sunitinib) dans le cancer du rein

Dr G Delépine, chirurgien, oncologue et statisticien

L’histoire du sutent* et du cancer du rein illustre l’inefficacité des agences de régulation du médicament et les conséquences de la politique menée par le ministère de la santé depuis plus de 15 ans privilégiant l’industrie au détriment des malades et de notre système de santé solidaire.

Le sutent (sunitinib) est un « antityrosine kinase » qui inhibe les récepteurs épithéliaux de facteur de croissance vasculaire (VEGFRs) et est susceptible de ralentir ainsi la croissance des cancers.

Il a bénéficié une AMM européenne en 2007 puis d’une AMM par la FDA en janvier 2008 sur la foi d’un essai pivot[1] réalisé par des auteurs liés financièrement au laboratoire. Cet essai proclamait une amélioration substantielle de la médiane de survie sans progression (11 mois contre 5) mais sans bénéfice significatif sur la survie globale. En aout 2009 un article des mêmes auteurs, affirmait une amélioration de la durée médiane de survie (26.4 mois contre 21.8) sur 750 patients inclus dans 101 centres sur 5 continents[2] [3]. Mais les conclusions de cette dernière étude étaient incertaines du fait de nombreux biais détaillés par M. Stadler [4].

Ces incertitudes sur les résultats du sutent ont été renforcées en 2015, par l’analyse finale de l’étude « global expanded access » portant sur 4543[5] patients traités par SUTENT. Le taux de réponse objective n’est que de 16% et la survie médiane ne dépasse pas 18.7 mois ,c’est-à-dire égale ou inférieure à la durée médiane de survie des malades traités par interféron seul dans les études de Atzpodien(2002)[6] et Escudier (2010)[7]. Les dernières publications sur le sutent évaluent à 23-24 mois la durée médiane de survie [8], mais les malades métastatiques traités récemment bénéficient plus fréquemment qu’auparavant de néphrectomie qui augmente la durée de survie et l’espérance de guérison, rendant les comparaisons historiques trompeuses.

Ces résultats incertains ont relégué le sutent en deuxième ligne thérapeutique , après échec d’autres thérapeutiques ciblées telles que le sorafénib[9] sans que son impact réel sur la survie des patients ne puisse être clairement prouvé mais il reste curieusement recommandé en première ligne thérapeutique par l’NCCN en 2016[10]

Cette efficacité très incertaine du Sutent sur la survie globale des malades souffrant de cancers métastatiques est confirmée par l’inefficacité certaine en situation adjuvante telle qu’elle a été démontrée par l’étude Assure[11].

Il faut aussi tenir compte des complications du Sutent : épuisement (18% des malades traités), hypertension, (16%), syndrome pied main (33%), diarrhées (10%), hypothyroïdie sévère5 (4%), baisse des plaquettes sanguines (10%), et des globules blancs (7%), phlébites et embolies (1.3%)[12], accidents cardiaques et toxicité hépatique pouvant entraîner la mort. Des complications sévères nécessitant une prise en charge médicale ont émaillé les traitements de 57% des patients obligeant les médecins à réduire les doses initialement prescrites de 50 mg à 37.5 mg.

En aout 2015, J.Larkin Paine A, Foley G, Mitchell S, Chen[13] (tous employés ou fortement liés au laboratoire commercialisant le Sutent) n’hésitaient pourtant pas à prétendre : « les résultats de notre méta analyse suggèrent qu’il n’existe pas de traitement meilleur que le Sunitinib en première ligne du traitement du cancer du rein avancé » !!. Faut-il voir ici une tentative de sauver les ventes en faisant oublier les résultats récemment publiés?

Pour les patients, seul compte le bénéfice clinique réel. Un traitement utile n’est pas celui qui obtient seulement une « réponse transitoire » définie sur l’imagerie médicale, mais celui qui guérit le malade ou au moins augmente considérablement la durée de sa survie globale en maintenant des conditions de vie confortables. Or, à ce jour, l’examen critique de la littérature montre que ce n’est pas les cas du Sutent. N’apportant aucun espoir de guérison, très peu ou pas efficace sur l’amélioration de l’espérance de survie ni sur sa durée médiane, toxique et très cher, le Sutent* ne paraît plus justifier les AMM, ni les recommandations actuelles.

Les insuffisances des agences de régulation qui ont autorisé la mise sur le marché d’un médicament globalement inutile et toxique sur un critère subjectif (durée de stabilisation tumorale) sont criantes. Il est grand temps qu’elles se consacrent de nouveau à la mission pour laquelle elles ont été créées : la protection sanitaire des populations et qu’elles arrêtent de soutenir prioritairement l’industrie (« l’innovation » ne constitue pas toujours un progrès !). Un médicament ne doit être mis sur le marché que s’il est utile (cliniquement efficace) et peu dangereux.

La responsabilité de nos décideurs politiques est écrasante. Depuis plus de dix ans, ils ruinent la sécurité sociale par une politique aberrante (ou complice ?) de prix. Le prix de ce médicament de 5675 euros par cycle de 6 semaines, aboutit à un coût annuel moyen par malade d’environ 50.000 euros… Incompétence ? Manque de courage politique ? Corruption ? Quelle qu’en soit la raison, cette politique du « tout pour big pharma », si on la poursuit entrainera à terme la disparition de la sécurité sociale.

 

 

[1] Motzer et coll. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007 Jan 11;356(2):115-24

[2] Motzer. et al. (2009) Phase I trial of sunitinib malate plus interferon-alpha for patients with metastatic renal cell carcinoma. Clin GenitourinCancer 7: 28–33

[3] R Motzer et coll Overall Survival and Updated Results for Sunitinib Compared With Interferon Alfa in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma J Clin Oncol. 2009 Aug 1; 27(22): 3584–3590

[4] M. Stadler Effective Therapy for Metastatic Renal Cancer, Whither to Now J Clin Oncol. 2009 27 no. 22 3573-3574

[5] M E Gore Final results from the large sunitinib global expanded-access trial in metastatic renal cell carcinoma British Journal of Cancer (2015) 113, 12–19

[6] J. Atzpodien et coll Thirteen-year, long-term efficacy of interferon 2α and interleukin 2-based home therapy in patients with advanced renal cell carcinoma CancerVolume 95, Issue 5, pages 1045–1050, 1 September 2002

[7] Escudier Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma (AVOREN): final analysis of overall survival J Clin Oncol. 2010 May 1;28(13):2144-50

[8] Daniel Keizman, Is There a « Trial Effect » on Outcome of Patients with Metastatic Renal

Cell Carcinoma Treated with Sunitinib? Cancer Res Treat. 2016;48(1):281-287

[9] Eichelberg, et al. (2008) Sequential use of the tyrosine kinase inhibitors sorafenib and sunitinib in metastatic renal cell carcinoma: a retrospective outcome analysis. Eur Urol 54: 1373–1378.

Eichelberg, C et al. (2015) SWITCH: a randomized, sequential, open-label study to evaluate the efficacy and safety of sorafenib-sunitinib versus sunitinib-sorafenib in the treatment of metastatic renal cell cancer. Eur Urol 68: 837–847.

[10] NCCN Panel Members (2016a) NCCN Guidelines Kidney Cancer. Version 2.2016.

N.B.Haas initial results from ASSURE (E2805): Adjuvant sorafenib or sunitinib for unfavorable renal carcinoma, J Clin Oncol 33, 2015 suppl 7[11]

[12] Toni K. Choueiri Risk of Arterial Thromboembolic Events With Sunitinib and Sorafenib: A Systematic Review and Meta-Analysis of Clinical Trials J Clin Oncol 28:2280-2285. © 2010

[13] Larkin J1, et coll. Expert Opin Pharmacother. 2015 Aug;16(12):1755-67. First-line treatment in the management of advanced renal cell carcinoma: systematic review and network meta-analysis

Médicaments inutiles, toxiques et hors de prix – Exemple 3 : le tarceva* (erlotinib) dans le cancer du poumon

Le tarceva* (erlotinib) dans le cancer du poumon

L’histoire du tarceva et du cancer du poumon montre les insuffisances des agences de régulation du médicament et les conséquences de la politique menée par le ministère de la santé depuis plus de 15 ans qui favorise l’industrie aux dépens des malades.

Le tarceva* est un « anti-tyrosine kinase » qui inhibe les récepteurs épithéliaux du facteur de croissance HER1/EGFR et susceptible de ralentir ainsi la croissance des cancers en particulier broncho-pulmonaires.

Il a bénéficié d’une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) par la FDA en Novembre 2004[1] sur la foi de l’étude pivot BR21 affirmant sur 731 patients que son administration prolongeait la survie des malades de 2 mois[2] (6.7 mois contre 4.7 sans traitement).

En 2009 il recevait une extension d’AMM après publication de l’essai Saturn[3] proclamant qu’il prolongeait de 10 jours la durée de non progression de la maladie et de 1 mois la survie globale. Mais ces deux essais, s’ils affirmaient que tarceva était un peu efficace sur la maladie, ne prouvaient pas qu’il pouvait être utile aux malades.

Pour les patients, seul compte le bénéfice clinique réel. Un traitement utile n’obtient pas seulement une « réponse transitoire » définie sur l’imagerie médicale, mais guérit le malade ou au moins augmente considérablement la durée de sa survie globale en maintenant des conditions de vie confortables.

Or, à ce jour, l’examen critique de la littérature montre que le tarceva* ne parvient ni à guérir les malades ni à prolonger utilement leur survie.

De nombreux essais randomisés ont étudié l’effet Tarceva*, seul ou en association à une chimiothérapie en première ligne thérapeutique ou après échec de traitements ou en maintenance chez des malades sans sélection génétique. Aucun n’a pu mettre en évidence une utilité réelle du tarceva* pour ces malades

L’essai TALENT[4] comportait un traitement d’attaque de 6 cycles de la triple association gemcitabine-cisplatin- tarceva*, suivi d’un tirage au sort des 1172 malades entre une simple surveillance ou la poursuite du tarceva*. La durée médiane de survie des malades recevant le placebo est supérieure (44 semaines) à celle des malades traités par tarceva* (43 semaines).

Dans l’essai TRIBUTE[5] l’association d’erlotinib à la chimiothérapie n’augmente ni la durée de stabilisation tumorale (10.6 mois v 10.5), ni la survie globale (5.1 mois vs 4.9).

Une macro analyse des essais associant les thérapies ciblées à la chimiothérapie en première ligne[6] confirme que l’adjonction de tarceva ne prolonge pas la survie globale et aggrave la toxicité du traitement.

Dans l’essai RADIANT[7] portant sur 973 patients souffrant de tumeurs opérables le traitement par tarceva adjuvant (après traitement local) n’améliore ni la durée de rémission (50.5 mois vs 48.2) ni la survie globale.

L’essai TAILOR[8] a comparé l’erlotinib au docetaxel comme seconde ligne de traitement et démontré que le docetaxel est plus efficace que l’erlotinib (survie médiane 8.2 mois versus 5.4 mois).

L’essai japonais DELTA[9] confirme que tarceva donne des résultats inférieurs au docetaxel tant sur la médiane de stabilisation (1.3 mois contre 2.9 mois pour le docetaxel ) que pour la survie globale (9.0 mois contre 10.1)

Dans l’essai ATLAS[10] portant sur 1145 malades l’ajout de tarceva* à la maintenance par l’avastin* augmente la durée de stabilisation tumorale de 1 mois (3.7 mois vs 4.8) mais n’augmente pas significativement la survie globale (13.3 vs 14.4 mois)

J Rigas a présenté les résultats de l’essai « maintenance Tarceva*.Tous les malades ont été traités par chimiothérapie avec radiothérapie suivie de randomisation entre Tarceva* et placebo. L’essai fermé après inclusion de 253 patients a démontré que la médiane de survie des malades sans traitement est supérieure (26.9 mois) à celle des malades recevant du Tarceva* (23.6 mois)!

L’essai IUNO[11] sur 643 patients a montré qu’il n’y a aucun bénéfice à entreprendre une maintenance par tarceva après stabilisation par chimiothérapie. Les agences européenne et canadienne du médicament ont précisé qu’une telle maintenance était nocive[12] et ont restreint en conséquence son autorisation.

L’essai TOPICAL[13] a comparé l’effet du tarceva* à l’absence de traitement chez 670 malades qui ne pouvaient pas supporter une chimiothérapie. Le tarceva* n’améliore pas la durée moyenne de survie (3.7 mois vs 3.6) ni l’espérance de vie à un an (15% vs 14%).

Au total, à l’exception des études pivots dont les résultats étonnamment favorables n’ont été confirmés par aucun autre essai randomisé, le traitement par tarceva n’apporte aucun bénéfice de survie globale chez les patients dont l’expression du récepteur au facteur de croissance épidermique était négative ou indéterminée. Chez ces malades la balance bénéfice-risque est donc défavorable et contre -indique l’usage de ce médicament.

Patients dont les tumeurs présentent des mutations activant le gène EGFR

Dans l’étude pivot BR21, le sous-groupe de 49 patients présentant des mutations activant le du gène EGFR était particulièrement sensible au tarceva: ceux qui prenaient Tarceva (22 patients) ont vécu en moyenne 44,6 semaines sans aggravation de leur maladie, contre 13 semaines chez ceux qui prenaient le placebo (27 patients). Cette sensibilité particulière a justifié les nombreuses recommandations d’utiliser les TKI chez ces malades. Pourtant, avec le recul dont on dispose en 2017 , l’utilité réelle du tarceva mesurée par son action sur la survie globale reste très incertaine dans la quasi-totalité des essais publiés.

Dans l’essai Radiant précédemment cité7 , 161 patients souffraient de tumeurs porteuses de mutation EGFR ou Kras. L’analyse de ces sous-groupes de malades ne fait apparaître aucun bénéfice significatif de survie lié au tarceva.

Dans l’essai EURTAC[14] (sur 174 patients aux tumeurs porteuses de mutation EGFR), l’association d’erlotinib à la chimiothérapie prolonge la durée de non progression tumorale (9.7 mois vs 5.2), mais n’augmente pas la survie globale (43 semaines chez les patients qui reçoivent l’association erlotinib +chimiothérapie contre 44.1 chez ceux traités par chimiothérapie seule).

Dans l’essai OPTIMAL (CTONG0802)[15], comparant, en première ligne, le tarceva à la chimiothérapie par carboplatin plus gemcitabine chez 165 patients chinois porteurs de mutation EGFR , la SSP médiane est plus longue chez les patients traités par tarceva ( 13.1 mois vs 4.6) mais leur survie globale est moindre (22.6 mois vs 28.8 pour les malades traités par chimiothérapie)

Dans l’essai ENSURE[16], 217 patients porteurs de mutation EGFR ont été tirés au sort pour être traités par tarceva (110 ) ou par chimiothérapie (107). Là encore, la SSP médiane est plus longue chez les patients traités par tarceva ( 11 mois vs 5.5) mais la survie globale n’est pas significativement améliorée.

L’étude ML20650 a comparé TARCEVA à une chimiothérapie à base de sels de platine chez des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique non préalablement-traités et dont la tumeur présente une mutation EGFR (délétion de l’exon 19 ou mutation de l’exon 21) sur 154 patients caucasiens. La médiane de survie sans progression atteint 9,4 mois dans le groupe TARCEVA contre 5,2 mois dans le groupe chimiothérapie mais là encore sans amélioration significative de la survie globale

Dans la littérature, , un seul article (FASTACT-2[17]) rapporte un bénéfice significatif de survie globale (31.4 mois vs 20.6) chez les patients dont l’expression du récepteur au facteur de croissance épidermique est positive . Même chez ces malades la balance bénéfice-risque est donc peu favorable contrairement à ce que de nombreux articles prétendent en brandissant comme « preuve » le gain éventuel de survie sans progression. Pour les cancers du poumon, comme pour les autres tumeurs solides une cible et une thérapie ciblée telle que le tarceva n’aboutissent pas souvent à un traitement utile d’autant que la « bonne tolérance » prétendue des thérapies ciblées est un mythe.

Les insuffisances des agences de régulation qui ont autorisé la mise sur le marché d’un médicament globalement inutile et toxique sur un critère subjectif (durée de stabilisation tumorale) sont criantes. Il est grand temps qu’elles se consacrent de nouveau à la mission pour laquelle elles ont été créées : la protection sanitaire des populations et qu’elles arrêtent de soutenir l’industrie (« l’innovation »). Un médicament ne doit être mis sur le marché que s’il est utile (cliniquement efficace) et peu dangereux.

La responsabilité de nos décideurs politiques est écrasante. Depuis plus de dix ans ils ruinent la sécurité sociale par une politique aberrante (ou complice ?) de prix. D’après la Cnam le coût d’un traitement par le Tarceva atteint 27 000 euros par an et par patient alors que son prix équitable est de 240 dollars[18] , comme l’Inde le démontre. Incompétence ? Manque de courage politique ? Corruption ? Quelle qu’en soit la raison cette politique du « tout pour big pharma », si on la poursuit entrainera à terme la disparition de la sécurité sociale.

 

 

[1] pour le traitement de seconde ligne des cancers avancés après échec de chimiothérapie

[2] F A. Shepherd Erlotinib in Previously Treated Non–Small-Cell Lung Cancer N Engl J Med 2005;353:123-32.

[3] Garassino MC et al. Erlotinib versus docetaxel as second-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer and wild-type EGFR tumours (TAILOR): a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2013;14(10):981–988

[4] U Gatzemeier et al Phase III Study of Erlotinib in Combination With Cisplatin and Gemcitabine in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: The Tarceva Lung Cancer Investigation Trial Clin Oncol 25:1545-1552. © 2007

[5]R S. Herbst TRIBUTE: A Phase III Trial of Erlotinib Hydrochloride (OSI-774) Combined With Carboplatin and Paclitaxel Chemotherapy in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer J Clin Oncol 23:5892-5899. © 2005,

[6]OuYang P et al. Combination of EGFR-TKIs and chemotherapy as first-line therapy for advanced NSCLC: a meta-analysis. LoS One. 2013 Nov 13;8(11)

[7] K Kelly Adjuvant Erlotinib Versus Placebo in Patients With Stage IB-IIIA Non–Small-Cell Lung Cancer (RADIANT): A Randomized, Double-Blind, Phase III Trial J Clin Oncol 33:4007-4014. © 2015

[8].Garassino MC Erlotinib versus docetaxel as second-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer and wild-type EGFR tumours: a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):981-8.

[9] Tomoya Kawaguchi Randomized Phase III Trial of Erlotinib Versus Docetaxel As Second- or Third-Line Therapy in Patients With Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: Docetaxel and Erlotinib Lung Cancer Trial (DELTA) J Clin Oncol 32:1902-1908. © 2014

[10] B. E. Johnson, ATLAS: Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase IIIB Trial Comparing Bevacizumab Therapy With or Without Erlotinib, After Completion of Chemotherapy, With Bevacizumab for First-Line Treatment of AdvancedNon–Small-Cell Lung Cancer J Clin Oncol 31:3926-3934. © 2013

[11] Saulius Cicènas   Maintenance erlotinib versus erlotinib at disease progression in patients with advanced non-small-cell lung cancer who have not progressed following platinum-based chemotherapy (IUNO study) Lung Cancer 102 (2016) 30–37

[12] 17 December 2015 EMA/CHMP/816728/2015 Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) Assessment report

[13] S M Lee First-line erlotinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer unsuitable for chemotherapy (TOPICAL): a double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial Lancet Oncol. 2012 Nov; 13(11): 1161–1170.

[14] R Rosell Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase.. The Lancet Oncology 2012 13 3 239-246

[15] Zhou C, Overall survival results from OPTIMAL, a phase III trial of erlotinib versus carboplatin plus gemcitabine as first-line treatment for Chinese patients with EGFR mutation-positiveadvanced non-small cell lung cancer J Clin Oncol 2012; 30: Suppl., 48

[16]Wu YL et al. First-line erlotinib versus cisplatin/gemcitabine in patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer: interim analyses from ENSURE study. J Thoracic Oncol 2013; 8: Suppl. 2, S603.

[17] Y L Wu Intercalated combination of chemotherapy and erlotinib for patients with advanced stage non-small-cell lung cancer (FASTACT-2): a randomised, double-blind trial.Lancet oncology 2013 13 8 777-786

[18] Hill A, Gotham D, Fortunak J, et al. Target prices for mass production of tyrosine kinase inhibitors for global cancer treatment. BMJ Open 2016;6:e009586. doi:10.1136/bmjopen-2015-009586

Médicaments inutiles, dangereux et hors de prix – Exemple 2 : le votrient* dans le cancer métastatique du rein

Le votrient* dans le cancer métastatique du rein

L’histoire du votrient* (pazopanib) et du cancer du rein mérite d’être contée tant elle est démonstrative des dérives des agences de régulation, de certaines sociétés savantes et de la politique du médicament menée par de nos dirigeants.

Le votrient (pazopanib) est un « Inhibiteurs de protéines kinases) » avec une activité antiangiogénique visant les récepteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR1, VEGFR2, et VEGFR3), les récepteurs du facteur de croissance plaquettaire (PDGFRα et PDGFRβ) et le récepteur du facteur de cellule souche (c-KIT). Il est supposé entraîner ainsi la régression tumorale.

L’AMM du Pazopanib a été approuvée en première intention pour le cancer métastatique du rein par la Food and Drug Administration (FDA) américaine le 19 octobre 2009 puis par l’agence européenne du médicament (EMA) le 14 juin 2010 sur la foi de la « pivotal randomized phase III study » (VEG105192). Cette étude pivot proclamait une stabilisation de la tumeur avec Votrient* par rapport au placebo[1] (9,2 mois versus 4,2 mois) mais sans augmentation significative de la médiane de survie globale.

Cet essai montrait que Votrient* était un peu efficace sur la maladie mais ne démontrait pas qu’il pouvait être utile aux malades. Pour apporter un réel bénéfice aux malades, un médicament doit non seulement être efficace, mais aussi peu toxique. Or cet essai avait évalué le médicament sur peu de malades (en tout 290 malades traités par votrient*), suivis peu de temps (durée médiane de suivi de 18 mois), ne permettant donc pas d’évaluer réellement, ni l’effet sur la survie globale, ni les toxicités. La publication initiale prétendait que la toxicité était faible, mais la pratique clinique ultérieure a malheureusement démenti ces affirmations optimistes. Le traitement par Votrient*[2] expose à des accidents cardiaques (dont des infarctus du myocarde parfois mortels)[3] [4], des atteintes hépatiques (3.8%)[5]qui peuvent entraîner la mort, des thromboses veineuses et artérielles (3%), des embolies[6], des diarrhées (3%), des hémorragies (15%), des hypertension (4o%), des nausées (26%), et vomissements (21%) [7], des perforations gastriques et fistules gastro-intestinales (0.5%)[8], des pancréatites[9], une anorexie parfois symptomatique d’une hypothyroïdie, des syndromes de leuco encéphalopathie postérieure réversible (SLPR) qui peut avoir une issue fatale, un changement de couleurs de cheveux (38%) …

En octobre 2010, le Nice anglais estimait que le rapport bénéfice risque était trop faible pour justifier la prise en charge, avis partagé l’année suivante en France par la Haute autorité de santé[10] et confirmé lors d’un second examen du dossier[11] deux ans plus tard. Le Pharmaceutical Benefits Advisory Committee australien[12] a également refusé le remboursement en motivant sa décision en ces termes « globalement le PBAC considère que la prétention d’une efficacité supérieure (du Votrient* par rapport au placebo) sur la survie globale n’est pas suffisamment argumentée. Par contre la toxicité plus importante est certaine ».

Sur les nombreux articles rapportant les résultats de l’utilisation de Votrient[13] dans le traitement du cancer du rein métastatique, aucun n’a confirmé l’ampleur du gain de stabilisation tumorale de l’étude pivot, ni mis en évidence d’amélioration significative de survie globale, que ce soit en pourcentage ou en durée[14]. Cela n’est guère étonnant dans la mesure où le laboratoire clame que le Votrient* est « aussi efficace » que le Sorafenib dont l’incapacité à améliorer la survie globale a été démontrée.

L’augmentation du pourcentage de guérison, ou au moins la prolongation significative de la survie sont les principales demandes des malades et constituent pour cette raison l’étalon or de l’utilité clinique d’un médicament. Le Votrient*, ne remplissant aucun de ces objectifs, se révèle donc inutile et justifie pleinement l‘avis de la HAS lors du refus de son remboursement : « avis défavorable au remboursement Votrient* en raison d’un intérêt clinique non démontré dans le traitement du cancer du rein au stade avancé ». D’autant plus que sa toxicité importante expose le malade à des complications graves, parfois mortelles. On comprend donc mal que ce médicament ne soit pas retiré du marché et encore moins qu’il soit remboursé[15]…

Les liens d’intérêts de certains de leurs experts avec les entreprises du médicament expliquent peut-être que de trop nombreux articles mais aussi de prestigieuses sociétés telles que l’Association Française d’Urologie[16], la société européenne d’oncologie médicale (ESMO)[17] et la société européenne d’urologie (EAU)[18] conseillent le Votrient* en première ligne de traitement des cancers du rein métastatiques. Alors qu’il ne guérit aucun malade, qu’il est incapable de prolonger significativement la survie des malades traités et que sa toxicité diminue leur qualité de vie.

L’autorisation de mise sur le marché du Votrient* illustre la dérive des agences américaine et européenne du médicament. Créées pour protéger la population des dangers des traitements inutiles ou dangereux, elles se consacrent depuis trop longtemps au soutien de l’innovation aux dépens de leur mission première en confondant innovation et progrès. Ces agences sanitaires devraient à nouveau se réorienter prioritairement vers la sécurité sanitaire et ne plus mettre sur le marché des médicaments inutiles. Dans ce panorama attristant, il faut féliciter la Haute Autorité de Santé dont les avis « VOTRIENT* n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu dans le cancer du rein avancé ou métastatique » se sont donc révélés plus pertinents que ceux de la FDA ou de l’Agence européenne.[19]

Cette triste histoire montre aussi l’inefficacité de la politique du médicament menée depuis plus de 15 ans. Car ce médicament inutile et dangereux est payé à un prix vingt fois plus cher que les chimiothérapies conventionnelles[20]! A cause de son prix, le système de sécurité sociale anglais l’a exclu du remboursement. En cette période où le déficit des systèmes solidaires de santé menace leur existence même, on ne peut plus tolérer ces prix. Le soutien à l’innovation, prétexté par le ministère de la santé pour justifier cette gabegie, ne vise en réalité qu’à satisfaire le lobby pharmaceutique[21]. Si un tel soutien était économiquement justifié[22], il ne devrait dépendre que des ministères de la recherche ou de l’industrie et ne pas grever le budget de la sécurité sociale.

Le Votrient* n’est malheureusement pas le seul médicament inutile, dangereux et hors de prix autorisé à la mise sur le marché depuis 15 ans. C’est près de 80% des thérapies innovantes qui sont dans ce cas ! Nous citerons d’autres exemples bientôt.

 

A SUIVRE…

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[1] Cora N. Sternberg, Pazopanib in Locally Advanced or Metastatic Renal Cell Carcinoma: Results of a Randomized Phase III Trial J Clin Oncol 28:1061-1068. © 2010

[3] W-X Qi Congestive heart failure risk in cancer patients treated with vascular endothelial growth factor tyrosine kinase inhibitors: a systematic review and meta-analysis of 36 clinical trialsBr J Clin Pharmacol 2014 78:4 / 749

[4] F A B Schutz Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials for the Incidence and Risk of Treatment-Related Mortality in Patients With Cancer Treated With Vascular Endothelial Growth Factor Tyrosine Kinase Inhibitors J Clin Oncol 30:871-877. © 2012

[5] Santé Canada Sommaire des motifs de décision (SMD) 7 12 2010.

[6] Toni K. Choueiri Risk of Arterial Thromboembolic Events With Sunitinib and Sorafenib: A Systematic Review and Meta-Analysis of Clinical Trials

[7] Glaxo Smith Kline MONOGRAPHIE DE PRODUIT février 2015

[8] From FDA report

[9] Russano et al. BMC Research Notes (2015) 8:196

[10] Avis du 2 février 2011

[11] Avis du 26 juin 2013.

[12] . November 2012 PBAC Meeting

[13] R J. Motzer Pazopanib versus Sunitinib in Metastatic Renal-Cell Carcinoma n engl j med 2013 369;8

[14]Cora N. Sternberg A randomised, double-blind phase III study of pazopanib in patients with advanced and/or metastatic renal cell carcinoma: Final overall survival results and safety updateE J C April 2013 49, 6, 1287–1296

[15], A ce jour l’indication « cancer du rein métastatique » figure encore dans le dictionnaire Vidal

[16]J.Patarda Recommandations en onco- urologie 2013 Progrès en Urologie (2013), Suppl. 2 S177-S204

[17]B. Escudier Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines Annals of Oncology 27 (Supplement 5): v58–v68, 2016

[18] EAU Renal Cell Cancer Guidelines Panel 2016

[19] C Sacha I. Rothschild cancer du rein à un stade avancé – options thérapeutiques actuelles Forum Med Suisse 2013;13(8):154–158

[20] En France, son utilisation revient à environ 3 000 euros par mois.

[21] S RaderRivasi Berthole geoffroy le racket du lobby pharmaceutique

[22] En 2015 l’industrie pharmaceutique a réalisé 70 milliards de dollars de bénéfice presqu’intégralement reversé aux actionnaires les dépenses en recherche ne représentant même pas ma moitié de cette somme !

Médicaments inutiles, dangereux et hors de prix – Exemple 1 : AVASTIN et cancer du sein

L’avastin dans le cancer du sein

L’histoire de l’avastin et du cancer du sein mérite d’être connue tant elle est révélatrice des dérives des agences de régulation et de la politique du médicament menée par nos dirigeants.

L’avastin est un « anti angiogenèse » qui diminue la vascularisation des tumeurs malignes et est supposé entraîner ainsi leur destruction. Il constitue un blockbuster mondial avec des ventes cumulées de plus de 50 milliards de dollars (dont 5 milliards en 2015).

Il a bénéficié d’une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) par la FDA selon une procédure accélérée sur la foi de l’étude pivot E2100[1] affirmant que son association avec une chimiothérapie par Placitaxel prolongeait la stabilisation de la maladie pendant plusieurs mois (11 mois contre 5 pour la chimiothérapie seule).

Deux ans plus tard, il recevait une extension d’AMM après publication d’un nouvel essai proclamant que son association au doceplaxel[2] prolongeait la durée de non progression de la maladie (11 mois contre 8 pour la chimiothérapie seule).

Mais ces deux essais, s’ils affirmaient que l’Avastin était un peu efficace sur la maladie, ne prouvaient pas qu’il pouvait être utile aux malades. Pour apporter un réel bénéfice aux malades, un médicament doit être non seulement efficace et mais aussi peu toxique. Or les procédures accélérées évaluent les médicaments sur peu de malades suivis peu de temps, ne permettant donc pas d’évaluer réellement ni les toxicités ni l’effet sur la survie globale. Lors des publications initiales, la durée médiane de suivi atteignait seulement 2 ans et leurs conclusions prétendaient que la part[3] de l’avastin était faible.

Malheureusement la toxicité importante de l’avastin a été largement mise en évidence par les études ultérieures[4]: Neutropénie fébrile ,hémorragies[5], hypertension, thromboses et embolies, fasciite nécrosante[6], perforation intestinale, cardiopathie (infarctus, insuffisance cardiaque) , toutes complications pouvant être mortelles[7] [8] chez 1 à 3,5 % des malades surtout lorsque leur chimiothérapie associée comporte des taxanes ou du platinium.

De plus, sur plus de la dizaine d’articles 1, 2, [9] [10] [11][12] [13] [14] [15] [16] rapportant les résultats de l’utilisation de l’avastin dans le traitement du cancer du sein, aucun n’a confirmé l’ampleur du gain de stabilisation tumorale des deux études initiales, ni mis en évidence d’amélioration significative de survie globale, que ce soit en pourcentage ou en durée.

L’augmentation du pourcentage de guérison ou au moins la prolongation significative de la survie sont les principales motivations des malades et constituent pour cette raison l’étalon or de l’utilité d’un médicament. L’avastin ne remplissant aucun de ces objectifs se révèle donc inutile. De plus sa toxicité importante contre-indique sa prescription et justifie pleinement le communiqué de la FDA lors du retrait de son AMM aux USA. « Aucune preuve d’efficacité de cet anti-cancéreux pour retarder la croissance de la tumeur des patients ou pour prolonger leur vie ne justifie que ce risque soit pris »[17]. Ce constat a été depuis partagé par l’ EMA et la HAS. On comprend donc mal que ce médicament puisse être encore utilisé dans cette indication[18] ou remboursé…

Cette autorisation hasardeuse de mise sur le marché d’un médicament inutile et dangereux illustre la dérive des agences du médicament. Créées pour protéger la population des dangers des traitements inutiles ou dangereux, elles se consacrent depuis plus de dix ans prioritairement au soutien de l’innovation aux dépens de leur mission première. Il ne faut pas confondre innovation et progrès. Les agences sanitaires devraient se réorienter vers la sécurité sanitaire et ne plus autoriser des médicaments inutiles.

Cette triste histoire montre aussi l’inefficacité de la politique du médicament menée depuis plus de 15 ans. Car ce médicament inutile et dangereux est payé à un prix cent fois plus cher que l’or[19]! A cause de son prix, le système de sécurité sociale anglais l’a exclu du remboursement. En cette période où le déficit des systèmes solidaires de santé menace leur existence même, on ne peut plus tolérer ces prix. Le soutien à l’innovation, prétexté par le ministère de la santé pour justifier cette gabegie ne vise en réalité qu’à satisfaire le lobby pharmaceutique[20]. Si un tel soutien était économiquement justifié[21], il ne devrait dépendre que des ministères de la recherche ou de l’industrie.

L’avastin n’est malheureusement pas le seul médicament inutile et dangereux autorisé depuis 15 ans. C’est près de 80% des thérapies innovantes qui sont dans ce cas ! Nous citerons d’autres exemples bientôt.

A SUIVRE…..

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[1] Miller K. et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 357, 2666–2676 2007

[2] Miles, D. W. et al. Phase III study of bevacizumab plus docetaxel compared with placebo plus docetaxel for the first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 28, 3239–3247 (2010)

[3]

[4] Qin Li Efficacy and Safety of Bevacizumab Combined with Chemotherapy for Managing Metastatic Breast Cancer: A Meta- Analysis of Randomized Controlled Trials www.nature.com/scientificreports 2015 27 10

[5]XF Hang Risk of high-grade bleeding in patients with cancer treated with bevacizumab: a meta-analysis of randomized controlled trials

[6] Communication au public Santé Canada 2 mai 2013

[7] Hongxin Huang An Updated Meta-Analysis of Fatal Adverse Events Caused by Bevacizumab Therapy in Cancer Patients PLOS ONE March 2014 | Volume 9 | Issue 3 | e89960

[8] Vishal Ranpura, Treatment-RelatedMortality WithBevacizumab in Cancer Patients A Meta-analysis JAMA. 2011;305(5):487-494

[9] von Minckwitz G Survival after neoadjuvant chemotherapy with or without bevacizumab or everolimus for HER2-negative primary breast cancer (GBG 44-GeparQuinto)†. Ann Oncol. 2014 Dec;25(12):2363-72

[10] Cortes-Funes H, Pritchard KI, Biganzoli L et al. Multinational study (n=2041) of first-line bevacizumab (Bev) plus taxane-based chemotherapy (CT) for locally recurrent or metastatic breast cancer (LR/mBC): updated results of MO19391. Eur Cancer Suppl 2009; 7: 265 (Abstr 5017).

[11] Cameron D. Bevacizumab in the first-line treatment of metastatic breast cancer. Eur J Cancer Suppl 2008; 6 (6): 21–28

[12] Pivot X, Verma S, Thomssen C, Passos-Coelho JL, Latini L, Ciruelos E, et al. Clinical benefit of bevacizumab (BV) + first-line docetaxel (D) in elderly patients (pts) with locally-recurrent or metastatic breast cancer (mBC): AVADO study. J Clin Oncol 2009;27(Suppl.):abstract1094.

[13] Biganzoli L, Cortes-Funes H, Thomssen C, Pritchard KI, Pierga J, Kupp A, et al. Tolerability and efficacy of First-line bevacizumab (B) plus chemotherapy (CT) in elderly patients withadvanced breast cancer (aBC): subpopulation analysis of the MO19391 study. J Clin Oncol 2009;27(Suppl.):abstract 1032.

[14] Pierga J, Pritchard KI, Thomssen C, Cortes-Funes H, Biganzoli L, Padrik P, et al. Safety and efficacy of 1st-line bevacizumab (B) plus chemotherapy (CT) for locally recurrent or metastatic breast cancer (LR/mBC): analysis of MO19391 according to CT. J Clin Oncol 2009;27(Suppl.):abstract 1033.

[15] Valachis, A. et al. Bevacizumab in metastatic breast cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials. Breast Cancer Res Treat. 122, 1–7 (2010).

[16] M Rodgers Bevacizumab in combination with a taxane for the first-line treatment of HER2-negative metastatic breast cancer Health Technology Assessment 2011; Vol. 15: Suppl. 1

[17] Communiqué du 21 11 2011 de Mme Hamburg, présidente de la FDA

[18] A ce jour l’indication « cancer du sein métastatique » figure encore dans le dictonnaire Vidal

[19] Au 15 02 2017 un gramme d’or coute 30 euros et un gramme d’avastin plus de 3000 euros ! En France, son utilisation revient entre 1 633 et 3 270 euros par mois.

[20] S RaderRivasi Berthole geoffroy le racket du lobby pharmaceutique

[21] En 2015 l’industrie pharmaceutique a réalisé 70 milliards de dollars de bénéfice presqu’intégralement reversé aux actionnaires les dépenses en recherche ne représentant même pas ma moitié de cette somme !

Le prix des médicaments innovants

L’envolée du prix des médicaments innovants ne cesse d’agiter les médias[1] et les gouvernants[2] des pays riches, mais l’indignation apparente de ces derniers ne constitue souvent qu’un rôle de composition, car ils disposent des moyens légaux d’y remédier rapidement, et ne s’en servent pas. Nous illustrerons successivement l’augmentation des prix des médicaments anciens et celle des médicaments innovants, avant d’évaluer leur utilité réelle pour les malades, et d’analyser les causes de cette dérive dans les pays riches.

Nous rappelerons ensuite les moyens, dont nos gouvernants disposent pour mettre fin à ces dérives qui menacent directement notre système de soins solidaire.

L’augmentation des prix des médicaments anciens

L’explosion des prix des médicaments ne se limite pas aux médicaments innovants. Elle a commencé aux USA où les laboratoires sont libres de leur prix de vente. Ainsi, le prix du Daraprim, traitement de la toxoplasmose utilisé depuis 1953, a été multiplié par 750, passant de 1 à 750 dollars alors que sa version générique coûte actuellement 10 centimes en Inde. Le prix de la Cycloserine, antibiotique lancée en 1955 par le laboratoire américain Lilly a flambé, passant de 500 à 10800 dollars pour une boîte de 30 comprimés. Il en est de même de l’Isuprel utilisé depuis les années 60 (+ 525 %), du Nitropress connu depuis 1928 (+ 212 %), de la doxycycline (vibramycine) connu depuis 1957 et vendue 1 849 dollars contre 20 dollars il y a deux ans… JC Saint Onge signale qu’Ovation avait fait la culbute de la même façon en 2003, lors de la reprise d’un traitement pour la porphyrie, maladie orpheline faisant passer le prix d’une dose de 230 $ à 1900 $. Au Royaume-Uni, selon une association, la WDSG-UK (Wilson Disease Support Group United Kingdom), en l’espace de trois ans, l’augmentation du prix de la Trientine® est de 600%, pouvant atteindre plus de 70 000 € par an.Le record est détenu par le Canada avec la multiplication par dix du prix du Mustargen (Actinomycine D) chimiothérapie mise sur le marché dans les années 60[3].

En France, c’est l’agence du médicament européenne qui autorise et impose la mise sur le marché. Mais c’est le CEPS (Comité économique des produits de santé ministériel ) qui fixe les prix des médicaments, ce qui peut éviter de telles dérives pour les médicaments anciens. On peut cependant s’étonner de la hausse de 1000% (de 10 à 100 euros) accordée à l’avastin[4] lorsque son usage a été étendu au traitement de la dégénérescence maculaire.

Cette explosion des prix s’observe donc pour des molécules très anciennes très largement amorties, sans aucune justification de frais de recherche ou d’innovation. Actuellement aux USA, les prix des médicaments représentent la première cause de faillite personnelle.

 

L’explosion des prix des médicaments innovants

Encouragées par l’absence de réactions à ces augmentations injustifiables, les firmes ont utilisé leur puissance financière pour obtenir des prix invraisemblables[5] pour leurs médicaments nouveaux. Un lobbying intense leur a permis de faire modifier la mission même des agences sanitaires. Alors que ces agences ont été créées pour protéger la population en vérifiant l’efficacité et la sûreté des médicaments avant leur mise sur le marché, il leur est maintenant demandé de « soutenir l’innovation ».

Cette décision politique explique l’acceptation de prix aberrants. En 2012 aux USA, sur 12 nouveaux médicaments autorisés, 11 coûtaient plus de 100.000 dollars par an[6]. En France, l’étude des trois cancers les plus fréquents (les cancers du poumon et de la prostate chez l’homme et le cancer du sein chez la femme) est tout aussi démonstrative. [7]

Alors que le traitement du cancer métastatique du poumon par chimiothérapie bi drogue (qui constitue le traitement de référence) revient à moins de 150 euros par mois, le traitement par l’Avastin® coûte près de 4000 € par mois, le Tarceva®2500€, le Nexavar® 3500, € l’Iressa®2250€, le Xalkori 5777€…

Alors que le traitement du cancer métastatique du sein par Tamoxifène (traitement médical aujourd’hui encore le plus efficace) coûte 70 € par mois et celui par chimiothérapie bi drogue de référence comportant de l’Adriamycine® moins de 100 €, le traitement par l’Avastin® revient à 4000 € par mois, l’herceptine® environ 3500€, l’Afitinor ®3500€ et le Tyverb® 1300 €.

Le traitement classique du cancer métastatique de la prostate par hormonothérapie revient à 70 euros mensuel, contre 3250 € pour le Xtandi, 4100 € pour le Jevtana et 3500 € pour le Zitiga.

Aucun nouveau traitement de cancer n’est épargné par cette folle inflation des prix ainsi : le mélanome (le Yervoy ® coûte 14 000 € toutes les 3 semaines !), le cancer du rein (Sutent : 5352 €, Votrient* : 3210 €, l’Inlyta* : 5053 €), le cancer de la thyroide (Caprelsa : 4582 €), les cancers ORL (Erbitux 3 439€), le cancer du colon (Stivarga : 4594€, Vectibix : 3300€), le Glivec 3500 à 7000 € euros par mois…

Cette folle augmentation du prix des traitements récents ne touche pas que les traitements des cancers. Ainsi le traitement d’un malade pour hépatite par le Solvadi coûte 41000 euros à la sécurité sociale, les biothérapies de la maladie rhumatoïde entraînent un surcout de   10000 à 12000 € euros par malade et par an[8] par rapport aux associations efficaces classiques, les traitements proposés pour la maladie de Alzheimer plus de 10000 euros par malade et par an, et le coût de la vaccination par gardasil atteint presque 100 fois celui du vaccin antitétanique..

Mais encore plus scandaleux que ces prix cent fois plus chers que l’or, c’est leur absence d’utilité pour les malades et leur toxicité fréquente. Non seulement ces traitements sont hors de prix mais ils sont le plus souvent inutiles et parfois très dangereux !

 

A SUIVRE …..

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[1] Dominique Maraninchi Jean-Paul Vernant – le 14/03/2016 appel des 110

[2] François Hollande a préconisé une initiative sur le contrôle des prix des médicaments au G7 en mai 2016 et les candidats américains H Clinton et D Trump ont promis qu’ils allaient négocié…

[3] Alex Berenson A Cancer Drug’s Big Price Rise Is Cause for Concern New York Time 12 mars , 2006

[4] Le prix est passé de 10 à 100 euros !

[5] Les prix pratiqués sont fréquemment 150 fois plus chers que l’or

[6] The price of drugs for chronic myeloid leukemia (CML) is a reflection of the unsustainable prices of cancer drugs: from the perspective of a large group of CML experts Blood. 2013 May 30; 121(22): 4439–4442.

[7] In « cancer, les bonnes questions à poser à votre médecin » G et N Delépine éditions Michalon

[8] F Pesty06/09/2013 – Pour 12.000 euros de plus par patient et par an dans la polyarthrite rhumatoïde, les

biothérapies ne font pas mieux finalement que l’association bon marché de 2 vieilles molécules.

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Attention Le Gardasil nouveau arrive cet automne !

Et comme tous les produits nouveaux, il bénéficie par avance d’une propagande sans limites. Ainsi, ce 17 janvier 2017, dans le Nouvel Observateur le docteur Monsonego[1] n’a pas hésité à affirmer que ce nouveau Gardasil assurera une « une protection à 90% contre le cancer du col ».

Rappelons qu’il n’existe à ce jour, aucune preuve que le vaccin anti-papilloma virus protège réellement contre le cancer du col. Le vaccin ne protège – et encore qu’ imparfaitement[2]– que contre certaines infections à papillomavirus, maladie extrêmement fréquente et qui guérit toute seule dans 97% des cas. Il protège également fréquemment contre les verrues génitales et à moindre degré contre certaines métaplasies. Mais jusqu’ici aucun essai n’a pu démontré la moindre diminution de fréquence du cancer du col chez les femmes vaccinées[3] [4]. Et encore moins de diminution de mortalité[5]. Affirmer dans la presse que ce vaccin protège à 90% contre le cancer du col constitue donc, en l’état actuel de la science une publicité mensongère, condamnable.

De plus, de nombreuses raisons font craindre que le vaccin soit inefficace contre ce cancer, parce qu’il ne protège que contre une petite partie des plus de 100 variantes de virus HPV recensées, que son efficacité anti virale, limitée dans le temps, risque d’être insuffisante 20 ans après la vaccination (lorsque le cancer est susceptible d’apparaître), et que la publicité mensongère sur son efficacité risque de détourner les femmes du seul dépistage efficace, celui des frottis réguliers (tous les trois ans).

Il est d’ailleurs troublant de noter que cette annonce spectaculaire d’efficacité du nouveau vaccin ‘contre le cancer’ survient juste avant la semaine européenne de prévention et de dépistage du cancer du col de l’utérus (22 au 28 janvier 2017) qui rappelle la valeur prouvée du dépistage[6] et au moment où le ministère, après l’institut de veille sanitaire et l’INCa promettent enfin un dépistage organisé par frottis. Les vendeurs de vaccin voudraient-t-ils monopoliser l’espace médiatique pour faire oublier ce concurrent trop efficace?

Outre son efficacité anti cancéreuse non prouvée, la toxicité du vaccin a été sous-évaluée et sa responsabilité dans les troubles graves allant de la mort[7] aux complications neurologiques démyélinisantes[8] , au blocage du fonctionnement ovarien[9] [10] [11], à la fasciite à macrophages[12] est maintenant largement établie. Cette balance avantage risque défavorable[13] a justifié l’abandon de sa recommandation au Japon et en Autriche. Seuls les liens d’intérêts étroits et parfois de corruption entre les autorités sanitaires américaines[14] européennes[15] mais aussi françaises, peuvent expliquer que ce vaccin ait reçu son autorisation de mise sur le marché et un soutien institutionnel jusqu’ici sans faille en France.

Crédulité ou corruption ? En publiant cet interview du docteur Monsonego sans préciser ses liens d’intérêts, le Nouvel Observateur s’est rendu complice d’une violation de la loi[16] qui exige de tout médecin qui s’exprime en public, de les mentionner. Espérons qu’une mise au point rapide de ce journal sérieux permettra de montrer que sa journaliste a été trompée et ne constitue qu’une victime de plus de ce vaccin.

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[1] Dr. Monsonego est consultant rémunéré de Merck, Sanofi Pasteur MSD, Gen-Probe and Roche Diagnostics dont le gardasil et les tests diagnostiques pour les HPV représentent une source importante de revenu

[2] dans la vraie vie dans laquelle se trouve l’immense majorité des vaccinées actuelles, le taux d’efficacité du vaccin est de 20 % au maximum dans les études Future 13 et 15 déposées à la FDA

[3] Riva C, Spinosa JP et al. Feedback to Arbyn M, Bryant A, Martin-Hirsch PPL, Xu L, Simoens C, Markowitz L. Prophylactic vaccination against human papillomaviruses to prevent cervical cancer and its precursors. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013; 12(CD009069) 2014 December: 12-14.

[4] Riva C, Spinosa JP. Prescrire en questions: vaccin papillomavirus: quelle efficacité, quel risque? La Revue Prescrire 2013;33(357):552-556. [4]

[5] L’étude la plus avancée, finlandaise n’espère pas conclure avant 2020 tant les données sont négatives in’ Enrolment of 22,000 adolescent women to cancer registry follow-up for long-term human papillomavirus vaccine efficacy: guarding against guessing Matti Lehtinen International Journal of STD & AIDS 2006

[6] Recommandé tous les 3 ans à partir de 25 ans(pas avant) et au-delà de la ménopause il évite réellement 90% des cancers du col

[7] Plus de 200 morts répertoriées dans le monde

[8] Scléroses en plaque, sclérose latérale amyotrophique

[9] Colafrancesco S, Perricone C, Tomljenovic L, Shoenfeld Y. Human papilloma virus vaccine and primary ovarian failure: another facet of the autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants. Am J Reprod Immunol. 2013; 70:309-316

[10] Little DT, and Ward HR. Adolescent premature ovarian insufficiency following human papillomavirus vaccination: a case series seen in general practice. J Inv Med High Imp Case Rep. 2014

[11] New Concerns about the Human Papillomavirus Vaccine American College of Pediatricians – January 2016

[12] RK Gherardi, Macrophagic myofasciitis: an emerging entity Lancet Volume 352, No. 9125, p347–352, 1 August 1998

[13] Tomljenovic L, Spinosa JP, Shaw CA. Human papillomavirus (HPV) vaccines as an option for preventing cervical malignancies: (how) effective and safe? Current Pharmaceutical Design 2013;19(8):1466-87.

[14] Dalbergue B Le Gardasil sera le plus grand scandale médical de tous les temps » Principes de Santé avril 2014

[15] Stéphane Foucart, Vaccin contre les papillomavirus: les autorités européennes dans la tourmente. Le Monde. 9.12.2016

[16] Article L4113-13 du Code de la Santé Publique « Les membres des professions médicales qui ont des liens avec des entreprises et établissements produisant ou exploitant des produits de santé ou des organismes de conseil intervenant sur ces produits sont tenus de les faire connaître au public lorsqu’ils s’expriment lors d’une manifestation publique ou dans la presse écrite ou audiovisuelle sur de tels produits »